Facteurs pronostiques cliniques et biologiques des lymphomes

Journal Identification = HMA Article Identification = 0597 Date: July 1, 2011 Time: 4:1pm
Revue
H´ ematologie 2011 ; 17 (3) : 189-202
Facteurs pronostiques cliniques et
biologiques des lymphomes
folliculaires : quelles applications ?
Follicular lymphoma prognostic factors in the modern era: what is clinically
significant?
Philippe Solal-Céligny1
Xavier Cahu2
Guillaume Cartron3
1Centre Jean-Bernard,
9 rue Beauverger 72000 Le Mans
<[email protected]>
2Service d’hématologie clinique,
CHU Pontchaillou,
Rennes
3Service d’hématologie,
UMR-CNRS 5235,
CHU Lapeyronie,
Montpellier
Résumé. Les lymphomes folliculaires représentent 25 à 30 % des lymphomes non
hodgkiniens. Ils ont une évolution souvent lente mais hétérogène avec, d’une part,
des risques de rechutes répétées et de moins en moins sensibles aux traitements et,
d’autre part, une possible transformation en un lymphome agressif de mauvais pro-
nostic. Évaluer dès le diagnostic ces risques évolutifs permet de proposer au malade
le traitement le plus adapté parmi les très nombreuses approches envisageables.
Dans ce but, il a été proposé depuis quelques années des index pronostiques
cliniques spécifiques, d’abord l’index FLIPI 1 (Follicular Lymphoma International
Prognostic Index) portant sur la survie globale et, plus récemment, l’index FLIPI2
portant sur la survie sans progression. Le pouvoir discriminant de l’index FLIPI1 a
été confirmé dans de multiples études rétrospectives et prospectives. Ces analyses
de confirmation sont en cours pour l’index FLIPI2. Ces index cliniques ne peuvent
rendre compte seuls de l’hétérogénéité évolutive des lymphomes folliculaires. Ils
ont donc été complétés par des analyses pronostiques biologiques. Les études de
signatures géniques ont d’abord montré que le pronostic ne dépendait pas de
la signature des cellules tumorales mais de celle des multiples cellules du micro-
environnement : cellules T, macrophages, cellules folliculaires dendritiques, etc.
Les résultats des études immunohistochimiques de ce micro-environnement se sont
avérés contradictoires rendant actuellement impossible l’élaboration d’un modèle
biologique pronostique fiable utilisable en pratique clinique. Les interactions entre
cellules tumorales et micro-environnement restent donc à préciser, tâche d’autant
plus complexe que les traitements modifient profondément ces interactions.
Mots clés : lymphome folliculaire, FLIPI, pronostic, micro-environnement, macro-
phages, Tregs
Abstract. Follicular lymphomas (FL) account for 25 to 30 % of non-Hodgkin’s
lymphomas. The course is mainly indolent but FL is a heterogeneous entity with both
a risk of multiple relapses and a risk of transformation into a high-grade lymphoma
with an especially poor prognosis. Evaluating these risks from the diagnosis helps to
select the optimal treatment among the many available approaches. Clinical indices
have been proposed for this purpose such as the Follicular Lymphoma International
Prognostic Index 1 (FLIPI 1) for overall survival and the FLIPI 2 for progression-free
survival. The discriminatory capacity of the FLIPI 1 has been confirmed by several
retrospective and prospective studies, while these analyses are ongoing for the
FLIPI 2. However, these clinical indices cannot account for all of the heterogeneity
of the course of FL, and numerous biological studies of prognostic parameters have
been undertaken. Gene profile studies have shown that the prognosis of FL was
doi:10.1684/hma.2011.0597
Tir´ es ` a part :
P. Solal-Céligny 189
H´ ematologie, vol. 17, n o3, mai-juin 2011
Pour citer cet article : Solal-Céligny P, Cahu X, Cartron G. Facteurs pronostiques cliniques et biologiques des lymphomes folliculaires : quelles applications ?
H´ ematologie 2011 ; 17 (3) : 189-202 doi:10.1684/hma.2011.0597
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not related to the signature of FL cells, but to the signature of various cells of the
microenvironment such as macrophages, T cells, and follicular dendritic cells. Most
of the immunohistochemical studies of the microenvironment have yielded discre-
pant results, and have not allowed a simple and accurate biological prognostic
index to be proposed that could be used in routine clinical practice. The interactive
relationships between FL cells and the microenvironment remain to be clarified. The
studies required for this are all the more difficult to perform since treatments have a
great influence on these relationships.
Key words: follicular lymphoma, FLIPI, prognosis, microenvironment, macro-
phages, T regs
Les lymphomes folliculaires (LF) représentent près
de 30 % des lymphomes non hodgkiniens
(LNH). La survie des malades atteints de LF s’est
notablement améliorée au cours de ces 15 der-
nières années, notamment depuis l’utilisation
des anticorps monoclonaux anti-CD20 [1, 2]. Néanmoins,
leur pronostic reste hétérogène avec un double risque :
rechutes répétées et résistantes après une habituelle sen-
sibilité aux premières lignes de traitement, transformation
histologique en un lymphome diffus à grandes cellules
(LDGC), au pronostic beaucoup plus sévère que celui
des LDGC de novo, pouvant survenir à tout moment de
l’évolution. Prédire ces risques permettrait d’envisager le trai-
tement le mieux adapté : abstention ou traitement allégé en
cas de risque faible, traitement plus agressif en vue d’obtenir
une rémission aussi complète que possible en cas de risque
élevé. Dans ce but, plusieurs index ou analyses pronostiques
ont été publiés. Leurs objectifs sont :
Abréviations
ADCC antibody dependent cell cytotoxicity (cytotoxicité cel-
lulaire anticorps-dépendante)
CHOP cyclophosphamide-hydroxydaunomycine-Oncovin®-
prednisone
CMF cytométrie de flux
CVP cyclophosphamide-vincristine-prednisone
FDG fluorodéoxyglucose
FLIPI follicular lymphoma international prognostic index
GELF Groupe d’étude des lymphomes folliculaires
IHC immunohistochimie
IL interleukine
IPI index pronostique international
LDGC lymphomes diffus à grandes cellules
LF lymphomes folliculaires
LSN limite supérieure de la normale
NF nuclear factor
SSP survie sans progression
TAM tumor associated macrophages (macrophages intra-
tumoraux)
TEP tomographie par émission de posit(r)ons
TMA tissue micro-arrays (puces tissulaires)
– pour un malade, choisir le traitement le plus approprié et
lui délivrer l’information la plus vraisemblable possible sur
l’évolution de sa maladie ;
– pouvoir préciser les caractéristiques des malades des
essais cliniques publiés, condition préalable indispensable
à la comparaison des résultats ;
– concevoir un essai clinique dans un groupe de malades
dont l’évolution prévisible est aussi homogène que possible
pour diminuer les biais d’interprétation.
Cette revue est une synthèse critique de ces diverses études
cliniques et biologiques.
Historique
La première classification pronostique des LF reposait sur
des critères cytologiques. Reprenant diverses classifications
antérieures, la formulation de travail à usage clinique sépa-
rait les LF en 3 catégories : à petites cellules, mixte ou à
grandes cellules [3] sur des critères paraissant fiables. Elle
avait notamment le mérite d’isoler les LF à grandes cellules
de moins bon pronostic et justifiant un traitement avec anthra-
cycline. Cependant, cette sous-classification s’est révélée peu
reproductible. En raison de cette absence de concordance
entre anatomo-pathologistes, la classification OMS 2008
actuellement en vigueur ne retient que les LF grade 1-2 et
les LF grade 3a (les LF grade 3b étant assimilés sur le plan
thérapeutique aux LDGC).
Entre 1985 et 1990, le Groupe d’étude des lymphomes folli-
culaires (GELF) et le groupe British National Lymphoma Study
ont proposé des critères pronostiques ou, plus exactement,
des critères séparant les malades devant être traités sans
délai de ceux pouvant être initialement suivis sans traitement
(tableau 1). Le choix de ces critères a été fait arbitrairement
sur l’expérience de groupes d’experts, sans analyse statis-
tique. Ainsi, le GELF séparait des malades dits de «faible
masse tumorale »ou de «forte masse tumorale ». L’analyse
ultérieure de ces deux groupes a montré des survies glo-
bales significativement différentes [4, 5] avec le possible
biais lié à des modalités thérapeutiques adaptées à chacun
des deux groupes. Ces critères de nécessité de traitement
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H´ ematologie, vol. 17, n o3, mai-juin 2011
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Tableau 1
Lymphomes folliculaires : critères d’initiation d’un traitement proposés par le Groupe d’étude des lymphomes folliculaires (GELF 86) et le
British National Lymphoma Investigation Group (BNLI).
Un traitement doit être initié si l’un des critères suivants est présent :
Critères GELF 86 Critères BNLI
Tumeur ganglionnaire ou extraganglionnaire >7 cm Symptôme(s) B ou prurit
Au moins 3 aires ganglionnaires atteintes, chacune de taille ≥3 cm Progression disséminée rapide
Symptôme(s) B Insuffisance médullaire
Splénomégalie volumineuse Atteinte menac¸ante d’un organe
Cytopénie sanguine Infiltration rénale
Localisation(s) os
restent utilisés avec quelques simplifications et actualisations,
par exemple dans l’essai PRIMA très récemment rapporté [6].
Depuis 1993, l’index pronostique international (IPI) constitue
l’index-référence des LNH agressifs car il remplit toutes les
qualités d’un index pronostique fiable [7]. Plusieurs groupes
ont analysé rétrospectivement la valeur pronostique de l’IPI
dans les LNH «indolents »où prédominent les lymphomes
folliculaires [8-10]. Cependant, l’application de l’IPI dans ces
types des LNH pose plusieurs problèmes [11] :
– il ne répond pas aux exigences méthodologiques des index
pronostiques puisque, construit à partir d’une population de
patients atteints de LNH agressif et traités avec anthracycline,
il risque de ne pas inclure un facteur qui ne serait pronostique
que dans les LF ;
– inversement, l’indice de performance au diagnostic inclus
dans l’IPI n’a quasiment aucune influence dans les LF ;
– la répartition des patients atteints de LF selon l’IPI est très
inégalitaire, environ 10 % seulement des malades ayant une
forme à haut risque [12].
En raison de ces limites rédhibitoires de l’IPI dans les LF,
une étude coopérative internationale a entrepris en 2000
de proposer un index spécifique des LF.
Index pronostiques des lymphomes
folliculaires FLIPI1 et FLIPI2
En 2004, l’index FLIPI 1 a été construit à partir de l’analyse
de plus de 4 000 patients atteints de LF traité entre 1985 et
1992 [13]. Après analyse multiparamétrique selon le modèle
de Cox, 5 facteurs ont été retenus : âge >60 ans vs ≤60,
LDH sériques >limite supérieure de la normale (LSN) vs ≤
LSN, nombre d’aires ganglionnaires atteintes >4vs ≤4,
taux d’hémoglobine <12 g/dL vs ≥12 g/dL. À partir de
ces 5 paramètres, 3 groupes pronostiques ont été séparés
(tableau 2 ; figure 1).
Plusieurs analyses rétrospectives et prospectives de patients
traités selon diverses modalités ont confirmé la validité de cet
index aussi bien en termes de distribution des patients que de
survie après traitement par chimiothérapie exclusive avec des
résultats très semblables à ceux de la série initiale [13-15].
Le FLIPI peut être considéré comme l’index pronostique stan-
dard de la survie globale dans les lymphomes folliculaires.
Bien qu’il n’ait pas été conc¸u dans ce but, le FLIPI a été uti-
lisé comme index pronostique de la survie sans progression
(SSP) dans plusieurs études. Par exemple, le FLIPI s’est avéré
discriminant en termes de SSP chez des patients traités par
CVP ±rituximab [16] ou CHOP ±rituximab [17].
Le FLIPI a représenté un progrès majeur dans l’évaluation
des facteurs pronostiques des LF. Cependant, plusieurs limites
connues dès la publication ou apparues secondairement se
sont révélées :
– dans le FLIPI, la survie globale était le critère de juge-
ment principal utilisé pour évaluer le pronostic des LF.
Or, compte tenu des améliorations du pronostic des LF, ce cri-
tère nécessite des suivis prolongés pour recueillir un nombre
suffisant d’événements permettant une analyse statistique.
La survie globale est donc difficilement utilisable comme
Tableau 2
Survie et risque relatif de décès selon le groupe de risque défini par le FLIPI (d’après [13]).
Groupe de risque Nombre de
facteur(s) Distribution des patients (%) Survie globale à 5 ans (ES) Survie globale à 10 ans (SE) Risque relatif (IC 95 %)
Faible 0-1 36 90,6 (1,2) 70,7 (2,7) 1.0
Intermédiaire 2 37 77,6 (1,6) 50,9 (2,7) 2,3 (1,9-2,8)
Élevé ≥3 27 52,5 (2,3) 35,5 (2,8) 4,3 (3,5-5,3)
H´ ematologie, vol. 17, n o3, mai-juin 2011
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Faible
Intermédiaire
Élevé
Temps (mois)
1,0
0,8
0,6
0,2
0,4
0,0
01224364860
p < 10
-4
72 84 96 108 120
S
u
r
v
i
e
Figure 1. Survie des 1 795 patients selon le groupe à risque défini par le FLIPI (d’après [13]).
critère principal de jugement des essais. Il a donc, suivant
les recommandations de Cheson et al. en 2007 [18], été
remplacé par la SSP ;
– lors de l’analyse du FLIPI, certains paramètres pronostiques
cliniques et biologiques n’ont pu être étudiés (taille de la
plus volumineuse tumeur, ␤2 microglobuline sérique) car ces
paramètres n’étaient pas disponibles ;
– les traitements des patients inclus dans l’étude FLIPI repo-
saient exclusivement sur la chimiothérapie et/ou l’interféron
alpha et la grande majorité d’entre eux n’ont pas été traités
par rituximab et/ou radio-immunothérapie, y compris lors
de la rechute. Cette étude rétrospective des facteurs pro-
nostiques incluait donc des patients peu représentatifs des
malades d’aujourd’hui, traités par imunochimiothérapie.
Toutes ces raisons ont conduit notre groupe à entreprendre en
2003 une nouvelle étude pronostique prospective, incluant
tous les paramètres cliniques et biologiques validés actuelle-
ment chez des patients traités par immuno-chimiothérapie et,
utilisant la SSP comme critère principal de jugement [19].
Le FLIPI 2 ainsi construit repose sur 5 facteurs pronostiques :
diamètre maximal de la masse tumorale la plus volumi-
neuse >6cmvs ≤6 cm, ␤2-microglobuline sérique >
LSN vs ≤LSN, moelle osseuse infiltrée vs non infiltrée, taux
d’hémoglobine ≤120 g/L vs >120 g/L, âge >60 ans vs
≤60 ans [19]. La répartition des patients, les risques rela-
tifs de SSP sont mentionnés dans le tableau 3, les courbes
de SSP sur la figure 2. Une analyse rétrospective portant sur
280 patients, récemment rapportée par une autre groupe
confirme la validité du FLIPI2 [20]. Fait important, l’analyse
prospective initiale du FLIPI2 comme cette analyse rétrospec-
tive montrent qu’un sous-groupe de patients atteints de LF a
une SSP médiane qui est de l’ordre de 2,5 ans, ce qui jus-
tifie d’envisager d’autres modalités thérapeutiques pour ces
patients. Il serait intéressant de savoir si les patients de ce
Tableau 3
Survie sans progression selon le groupe à risque défini par le FLIPI2 (n = 832 patients, 88 % traités par rituximab) (d’après [19]).
Groupe de risque Nombre de
facteur(s) Distribution des patients (%) SSP à 3 ans (%) SSP à 5 ans (%) Risque relatif de progression
(IC 95 %)
Faible 0 20 91 79,5 1,0
Intermédiaire 1-2 53 69 51 3,2 (2,0-5,15)
Élevé ≥3 27 51 19 5,8 (3,5-9,4)
SSP : survie sans progression ; IC : intervalle de confiance.
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Journal Identification = HMA Article Identification = 0597 Date: July 1, 2011 Time: 4:1pm
Faible
Intermédiaire
Élevé
Temps (mois)
1,0
0,8
0,6
0,2
061218
Score
0
1-2
3-5
168 (20 %)
444 (53 %)
220 (27 %)
N
Log-rank 64,6 p < 0,0001
24 30 36 42 48 54 60
0,4
S
u
r
v
i
e
Figure 2. Survie sans progression de 832 malades selon le groupe à risque défini par le FLIPI2 (d’après [19]).
sous-groupe inclus dans l’essai PRIMA bénéficient particuliè-
rement d’un traitement d’entretien par rituximab.
En pratique, le FLIPI1 ou le FLIPI2 peuvent être utilisés l’un
ou l’autre comme index pronostique de la SSP. Si les don-
nées sont disponibles, le FLIPI2 paraît plus discriminant. En
revanche, seul le FLIPI1 peut être utilisé comme index pronos-
tique de la survie globale.
Aucun de ces deux index ne prend en compte l’intérêt pronos-
tique éventuel de la tomographie par émission de positrons
(TEP) au diagnostic. Or, dans une très grande majorité des
cas, le LF capte le 18-fluorodéoxyglucose (FDG) [21]. À ce
titre, la TEP-FDG constitue un examen sensible [22]. Son
caractère pronostique n’a pas été démontré, les FLIPI1 et
FLIPI2 ayant été construits et validés exclusivement avec une
imagerie conventionnelle. Dans un certain nombre de cas,
les LF de stades Ann Arbor I-II peuvent être reclassés en
stades III-IV après TEP-FDG, pouvant faire douter de l’intérêt
d’un traitement par radiothérapie [23]. De même, la TEP-FDG
pourrait entraîner une modification des champs d’irradiation
dans certains LF localisés [23]. L’amélioration de la straté-
gie thérapeutique des LF localisés grâce à la TEP-FDG au
diagnostic reste néanmoins à démontrer.
Facteurs pronostiques liés a l’hôte
Certains facteurs cytogénétiques constitutionnels pourraient
influencer le pronostic d’un malade atteint de LF. Ainsi, une
étude du polymorphisme génétique par la technique SNP
(single nucleotide polymorphism) a montré un rôle pronos-
tique important du polymorphisme de 4 gènes IL8, IL2, IL12B,
et IL1RN [24].
Facteurs pronostiques liés aux
cellules lymphomateuses
Facteurs pronostiques cytogénétiques
Plus de 90 % des LF surexpriment la protéine BCL2, le plus
souvent en raison d’une translocation t(14;18). Pour des
raisons inconnues, ce pourcentage est plus faible en Asie
[25]. Dans les rares variantes de LF ne surexprimant pas
BCL2, l’existence d’autres voies moléculaires d’inhibition de
l’apoptose, explique que le pronostic ne soit pas différent
des formes habituelles. Cependant, le profil génique des LF
t(14;18) négatifs se distingue des formes avec t(14;18) par
une expression plus importante de gènes associés aux cel-
lules T activées, par l’activation de la voie NF-␬B et de gènes
de prolifération [26]. Récemment, une forme exceptionnelle
de LF ne surexprimant pas BCL2 et comportant une atteinte
inguinale prédominante, une délétion 1p, et un pronostic
favorable a été décrite [27].
La majorité des cellules de LF comporte des anomalies caryo-
typiques additionnelles en plus de la t(14;18). Certaines
anomalies récurrentes ont une valeur pronostique. Ainsi, les
délétions 6q et 17p ont une influence pronostique péjorative
tandis que les anomalies +der18q, +7, et +8 s’associent à
une évolution plus favorable [28, 29]. Cependant, l’analyse
caryotypique des ganglions de LF est rarement pratiquée et
souvent très complexe en raison de la multiplicité des clones
observés. Pour ces raisons, la cytogénétique ganglionnaire
conventionnelle ne fait plus partie du bilan diagnostique ini-
tial des LF. D’autres techniques moléculaires sont en cours
d’évaluation [30-32].
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