Remerciements

VETAGRO SUP
CAMPUS VETERINAIRE DE LYON
Année 2013
- Thèse n°
INTERET DU FIROCOXIB DANS LA PRISE EN CHARGE DES
ADENOCARCINOMES COLORECTAUX CHEZ LE CHIEN
THESE
Présentée à l’UNIVERSITE CLAUDE-BERNARD - LYON I
(Médecine - Pharmacie)
et soutenue publiquement le 28 juin 2013
pour obtenir le grade de Docteur Vétérinaire
par
BOUZOURAA Tarek
Né le 9 juin 1987
à Hayange
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Remerciements
Au Professeur Jean Christohpe Saurin
Hépato-gastroentérologue à l’Hôpital Edouard Herriot (Lyon)
Qui nous a fait l’honneur d’accepter la présidence de ce jury de thèse.
Qu’il reçoive ici l’expression de mes remerciements et de mes hommages respectueux.
Au Docteur Marine Hugonnard
De l’unité pathologies médicales des animaux de compagnie Vetagro Sup Campus Lyon.
Pour avoir accepté d’encadrer ce travail, pour sa patience, sa réactivité, sa pédagogie et sa
disponibilité.
Sincères remerciements.
Au Professeur Thierry Marchal
De l’unité anatomie pathologique Vetagro Sup Campus Lyon.
Qui nous a fait l’honneur de juger ce travail et de participer à notre jury de thèse.
En témoignage de notre reconnaissance.
Au Docteur Patrick Lecoindre
Spécialiste en médecine interne à Saint Priest.
Pour son aide précieuse.
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A mes parents. Pour votre amour, votre soutien, votre présence à mes côté depuis le début.
A ma petite sœur. Pour tous ces beaux moments partagés et tous ceux à venir.
A ma famille de France et de Tunisie, aux amis et proches. Merci pour tout.
Aux cliniques vétérinaires Saint Bernard.
6
Sommaire
Liste des figures……......……………………………………………………13
Liste des tableaux……………………………………………………………14
Liste des abréviations…………………………………………………………15
Introduction…………………………………………………………………...17
PARTIE I: les tumeurs colorectales du chien : nature, expression clinique,
diagnostic et traitement conventionnel.
.
1. Rappels anatomiques et fonctionnels du côlon et du rectum chez le chien…………...19
1.1. Anatomie et histologie colorectale……………………………………………………….19
1.1.1. Topographie et conformation…………………………………………………………..20
1.1.1.1. Côlon…………………………………………………………………………………20
1.1.1.2. Rectum……………………………………………………………………………….21
1.1.2. Vascularisation colorectale…………………………………………………………….23
1.1.3. Innervation……………………………………………………………………………..26
1.2. Structure histologique……………………………………………………………...........28
1.2.1. Le côlon………………………………………………………………………………...28
1.2.1.1. La séreuse…………………………………………………………………………….28
1.2.1.2. La musculeuse………………………………………………………………………..28
1.2.1.3. La sous-muqueuse……………………………………………………………………28
1.2.1.4. La muqueuse…………………………………………………………………………28
1.2.2. Le rectum………………………………………………………………………………29
1.3. Fonctionnement et rôles du côlon et du rectum………………………………………….30
1.3.1. Transit et stockage des selles…………………………………………………………..30
1.3.2. Réabsorption d’eau et d’électrolytes…………………………………………………...31
1.3.2.1. Maintien de l’homéostasie hydrique…………………………………………………31
1.3.2.2. Contrôle de la natrémie et de la kaliémie…………………………………………….31
1.3.3. Barrière immunitaire…………………………………………………………………...32
2. Les différents types histologiques de tumeurs colorectales…………………………….33
2.1. Les tumeurs épithéliales………………………………………………………………….35
2.1.1. Les adénomes…………………………………………………………………………..33
2.1.2. Les adénocarcinomes…………………………………………………………………..35
2.1.3. Les carcinomes in situ………………………………………………………………….35
2.2. Les tumeurs mésenchymateuses…………………………………………………………35
2.2.1. Les léiomyomes………………………………………………………………………..35
2.2.2. Les léiomyosarcomes…………………………………………………………………..36
2.3. Les hémopathies malignes……………………………………………………………….36
2.3.1. Les lymphomes...................................................................................................…...36
2.3.2. Les mastocytomes……………………………………………………………………...36
2.3.3. Les plasmocytomes…………………………………………………………………….36
7
2.3.4.Une entité particulière : la polypose adénomateuse….…………………………37
2.4. Les métastases………………………………………………………………………..37
2.5. Une découverte récente : les tumeurs stromales gastro-intestinales…………………….37
3. Présentation clinique des tumeurs colorectales………………………………………38
3.1. Epidémiologie…………………………………………………………………………38
3.1.1. Prévalence……………………………………………………………………………..38
3.1.2. Répartition des différents types tumoraux……………………………………………..38
3.1.3. Age et sexe……………………………………………………………………………..38
3.1.4. Race……………………………………………………………………………………39
3.2. Symptomatologie..………………………………………………………………………39
3.2.1. Hématochésie…………………………………………………………………………..39
3.2.2. Ténesme………………………………………………………………………………..39
3.2.3. Dyschésie………………………………………………………………………………39
3.2.4. Diarrhée, constipation et/ou selles glaireuses...………………………………………..39
3.2.5. Autres symptômes constatés…………………………………………………………...40
3.3. Approche diagnostique des tumeurs colorectales………………………………………..41
3.3.1. Anamnèse………………………………………………………………………………41
3.3.2. Examen clinique………………………………………………………………………..41
3.3.3. Diagnostic différentiel………………………………………………………………….41
3.3.4. Examens complémentaires……………………………………………………………..44
3.3.4.1. Imagerie médicale……………………………………………………………………44
3.3.4.1.1. Radiographie abdominale sans préparation………………………………………..44
3.3.4.1.2. Radiographie abdominale avec produit de contraste………………………………44
3.3.4.1.3. Echographie abdominale…………………………………………………………...45
3.3.4.1.4. Tomodensitométrie………………………………………………………………...46
3.3.4.1.5. Echoendoscopie……………………………………………………………………47
3.3.4.2. La coloscopie………………………………………………………………………...48
3.3.4.3. Les biopsies endoscopiques…………………………………………………………50
3.3.4.3.1. Intérêts……………………………………………………………………………..50
3.3.4.3.2. Limites……………………………………………………………………………..51
3.4. Pronostic…………………………………………………………………………………51
3.4.1. Les principes du bilan d’extension…………………………………………………….53
3.4.1.1. Etape T………………………………………………………………………………53
3.4.1.2. Etape N………………………………………………………………………………53
3.4.1.3. Etape M……………………………………………………………………………53
3.4.2. Médianes de survie des principales tumeurs colorectales……………………………..54
3.4.2.1. Les tumeurs épithéliales……………………………………………………………..54
3.4.2.2. Les tumeurs mésenchymateuses……………………………………………………..54
3.4.2.3. Les lymphomes rectaux…………………………………………………………….55
3.5. Approche thérapeutique conventionnelle des tumeurs colorectales……………………..55
3.5.1. Traitement conservateur………………………………………………………………..55
3.5.2. Alternative chirurgicale………………………………………………………………..56
3.5.2.1. Grands principes en chirurgie oncologique………………………………………….56
3.5.2.1.1. Une exérèse large…………………………………………………………………..56
8
3.5.2.1.2. Limiter la dissémination des cellules tumorales…………………………………..56
3.5.2.2. Analyse histologique des pièces biopsiées…………………………………………..57
3.5.2.3. Particularités de la chirurgie du côlon et du rectum…………………………………57
3.5.2.3.1. Chirurgie du côlon…………………………………………………………………57
3.5.2.3.2. Chirurgie du rectum………………………………………………………………..58
3.5.2.3.3. Préparation du patient……………………………………………………………...60
3.5.2.4. Période post-opératoire et complications possibles………………………………….61
3.5.2.4.1. La sténose…………………………………………………………………………..62
3.5.2.4.2. La déhiscence suivie ou non d’une infection………………………………………60
3.5.2.4.3. L’incontinence fécale………………………………………………………………63
3.5.2.5. Les limites du traitement chirurgical………………………………………………...63
3.5.3. La chimiothérapie……………………………………………………………………...64
3.5.4. La radiothérapie………………………………………………………………………..66
3.5.4.1. Intérêts……………………………………………………………………………….66
3.5.4.2. Limites……………………………………………………………………………….66
PARTIE II: le cas particulier des adénocarcinomes colorectaux: rôle des
cyclooxygénases de type 2 dans la carcinogénèse et applications pratiques.
1. Approche clinique des adénocarcinomes colorectaux et de la carcinogénèse
intestinale……………………………………………………………………………………68
1. Approche clinique des adénocarcinomes colorectaux…………………………………..68
1.1.1. Epidémiologie chez le chien…………………………………………………………..68
1.1.2. Signes cliniques associés aux adénocarcinomes colorectaux…………………………68
1.1.3. Apports des examens complémentaires pour le diagnostic……………………………68
1.1.4. Comportement métastatique…………………………………………………………..70
1.2. Les étapes de la carcinogénèse intestinale à l’échelle tissulaire…………………………70
1.2.1. L’initiation……………………………………………………………………………..71
1.2.2. La promotion…………………………………………………………………………..71
1.2.3. La progression locale…………………………………………………………………..72
1.2.4. La dissémination métastatique…………………………………………………………72
1.3. Détail à l’échelle cellulaire……………………………………………………………….73
1.3.1. L’inhibition de l’apoptose……………………………………………………………..73
1.3.2. L’angiogénèse…………………………………………………………………………74
1.3.3. Les remaniements cellulaires………………………………………………………….74
1.4. Détail à l’échelle moléculaire…………………………………………………………..75
1.4.1. Surexpression de la β-caténine………………………………………………………...75
1.4.2. Intervention de la protéine p53………………………………………………………..76
1.4.3. Réactivation de la télomérase…………………………………………………………77
1.4.4. Externalisation des récepteurs EGF……………………………………………………77
2. Présentation et place des cyclooxygénases de type 2 lors de la carcinogénèse………..79
9
2.1. Structure et fonctions principales des cyclooxygénases de type 2………………………79
2.1.1. Génétique et structure des cyclooxygénases de type 2………………………………..80
2.1.2. Régulation de l’expression des cyclooxygénases de type 2…………………………..81
2.1.3. Rôles des cyclooxygénases de type 2 dans l’inflammation et la nociception.………..81
2.1.4. Rôles physiologiques des cyclooxygénases de type 2…………………………………82
2.1.4.1. Rôle dans la perfusion rénale………………………………………………………...82
2.1.4.2. Rôle dans le tube digestif…………………………………………………………….82
2.1.4.3. Rôle cardiovasculaire………………………………………………………………..82
2.1.4.4. Rôles pour le tonus bronchique, la reproduction, la cicatrisation et l’ossification….83
2.2. Intervention des cyclooxygénases de type 2 dans la carcinogénèse……………………..83
2.2.1. Surexpression dans la muqueuse colorectale…………………………………………..83
2.2.2. Localisation cellulaire et subcellulaire…………………………………………………84
2.2.3. Pertinence et fiabilité des marquages COX-2………………………………………….86
2.2.4. Rôle dans les étapes de la carcinogénèse………………………………………………86
2.2.4.1. La synthèse de PGF2α……………………………………………………………….86
2.2.4.2. Modifications des fonctions et des interactions cellulaires…………………………..87
2.2.4.3. L’augmentation du potentiel métastatique…………………………………………...89
2.2.5. Rôle dans l’évolution de l’adénome en adénocarcinome………………………………89
2.3. Rôle en tant que marqueurs de la progression tumorale et indicateurs pronostiques……89
2.3.1. Cyclooxygénases de type 2 indicateur de malignité…………………………………...90
2.3.2. Cyclooxygénases et potentiel métastatique…………………………………………….90
2.3.3. Cyclooxygénases et médianes de survies………………………………………………91
2.3.2.1. Cyclooxygénases de type 2 indicateur de malignité…………………………………91
3. Les Cyclooxygénases de type 2 : une potentielle cible anti-cancéreuse……………….92
3.1. Une alternative à la chimiothérapie et à la radiothérapie anti-cancéreuse………………92
3.1.1. L’emploi des coxibs plutôt qu’une chimiothérapie……………………………………92
3.1.2. L’emploi des coxibs plutôt que la radiothérapie………………………………………93
3.2. Des traitements plus simples et moins onéreux…………………………………………93
3.3. Une réduction des effets indésirables……………………………………………………..94
PARTIE III : place et utilisation des AINS anti-COX2 dans la prise en
charge des adénocarcinomes colorectaux.
.
1. Présentation des coxibs………………………………………………………………96
1.1. Activité des coxibs………………………………………………………………………96
1.1.1. Mécanisme d’action sur la COX-2……………………………………………………96
1.1.1.1. Etudes in vitro………………………………………………………………………96
1.1.1.2. Données in vivo………………………………………………………………………97
1.1.1.2.1. Données humaines…………………………………………………………………97
1.1.1.2.2. Données chez l’animal……………………………………………………………97
1.1.2. Pharmacocinétique des coxibs…………………………………………………………98
1.1.2.1. Données humaines…………………………………………………………………98
1.1.2.2. Données chez l’animal………………………………………………………………99
10
1.1.3. Mécanisme d’action sur d’autres cibles………………………………………………100
1.1.3.1. Action directe sur le sytème nerveux central……………………………………100
1.1.3.2. Action sur la synthèse du monoxyde d’azote et conséquences……………………100
1.2. Effets indésirables……………………………………………………………………101
1.2.1. Rappel : la toxicité des AINS………………………………………………………101
1.2.2. Effets indésirables des coxibs………………………………………………………102
1.2.2.1. Troubles gastro-intestinaux………………………………………………………102
1.2.2.2. Troubles hépatiques………………………………………………………………102
1.2.2.3. Troubles de la fonction rénale………………………………………………….103
1.2.2.3.1. Néphropathies fonctionnelles……………………………………………………103
1.2.2.3.2. Néphropathies organiques………………………………………………………104
1.2.2.4. Troubles hématologiques…………………………………………………………105
1.2.2.4.1. Thrombopathies…………………………………………………………………105
1.2.2.4.2. Anémies aplasiques………………………………………………………………106
2. Activité des coxibs dans la prise en charge des adénocarcinomes colorectaux……107
2.1. Action anti-carcinogène………………………………………………………………107
2.1.1. Action directe sur la COX-2…………………………………………………………107
2.1.1.1. Action précoce : l’inhibition de la promotion tumorale………………………107
2.1.1.2. Action tardive : l’inhibition de l’angiogenèse et induction de l’apoptose…………108
2.1.1.2.1. Un effet anti-tumoral sur les stades tardifs de la carcinogenèse…………..108
2.1.1.2.2. Une internalisation des récepteurs membranaires spécifiques………….109
2.1.1.2.3. Une diminution du potentiel métastatique…………………………………110
2.1.2. Action sur d’autres cibles………………………………………………………110
2.1.2.1. Action sur la voie de la β-caténine et du gène APC………………………110
2.1.2.2. Action sur les récepteurs EGF……………………………………………………111
2.1.2.3. Action sur les protéines d’adhésion ICAM et VCAM……………………………..111
2.2. Utilisation des coxibs pour le traitement des adénocarcinomes colorectaux……113
2.2.1. Intérêts des coxibs utilisés seuls……………………………………………113
2.2.1.1. Données humaines………………………………………………………………….113
2.2.1.2. Données chez l’animal……............................................................................114
2.2.2. Intérêt des coxibs en association avec une autre thérapeutique……………115
2.2.2.1. Etudes menées avec d’autres molécules en médecine humaine……………………115
2.2.2.2. Association avec l’exérèse chirurgicale en médecine vétérinaire……………….116
2.3. Utilisation du firocoxib à titre préventif………………………………………117
2.3.1. Expérimentations menées sur des rats……………………………………………..117
2.3.2. Données en médecine humaine………………………………………………118
3. Le traitement des adénocarcinomes colorectaux avec du firocoxib : gestion de trois cas
cliniques……………………………………………………………………………………120
3.1. Présentation de trois cas cliniques……………………………………………………120
3.1.1. Cas n° 1…………………………………………………….…………………………120
3.1.1.1. Description du cas et examen clinique d’admission………………………………120
3.1.1.2. Hypothèses diagnostiques et démarche clinique…………………………………120
3.1.1.3. Traitement proposé et suivi………………………………………………………123
3.1.2 Cas n°2……………………………………………………………………………..…124
11
3.1.2.1. Description du cas et examen clinique d’admission………………………………124
3.1.2.2. Hypothèses diagnostiques et démarche clinique…………………………………124
3.1.2.3. Traitement proposé et suivi………………………………………………………126
3.1.3. Cas n° 3……………………………………………………………………………….127
3.1.3.1. Description du cas et examen clinique d’admission………………………………127
3.1.3.2. Hypothèses diagnostiques et démarche clinique…………………………………128
3.1.3.3. Traitement proposé et suivi………………………………………………………130
3.2. Discussion………………………………………………………………………………130
3.3. Gestion du patient………………………………………………………………………131
3.3.1. Evaluation et gestion de la douleur………………………………………………131
3.3.2. Suivi médical des animaux…………………………………………………………132
3.3.3. Suivi psychologique des clients………………………………………………………131
Conclusion……………………………………………………………………134
Bibliographie…………………………………………………………………136
12
Liste des figures
Figure 1 : appareil digestif terminal d’un chien (vue ventrale après isolement et étalement).
Figure 2 : côlon du chien (vue ventrale après ablation de l’épiploon et du jejunum).
Figure 3 : localisation et rapports du côlon et du rectum avec les autres organes.
Figure 4 : vascularisation artérielle mésentérique du chien.
Figure 5 : veine porte du chien (vue dorsale).
Figure 6 : nœuds lymphatiques mésentériques du chien (après ablation du mésentère).
Figure 7 : anatomie locorégionale du rectum.
Figure 8 : coupe histologique d’un côlon sain chez un chien.
Figure 9 : schéma des couches de la paroi colorectale.
Figure 10 : démarche clinique face à une diarrhée colique.
Figure 11 : radiographie 20h après injection de produit de contraste qui se retrouve
uniquement dans la portion terminale du côlon descendant.
Figure 12 : image échographique d’une masse colique infiltrante.
Figure 13 : image tomodensitométrique révélant une masse minéralisée iléale distale chez un
chien.
Figure 14 : échoendoscopie colique réalisée par Dr. Lecoindre.
Figure 15 : image endoscopique présentant une masse colique.
Figure 16 : cassette pour les biopsies endoscopiques.
Figure 16 : détail de la technique chirurgicale d’exérèse tumorale par éversion rectale.
Figure 17 : polypose intestinale : présence de nombreux nodules disséminés dans tout le tube
digestif.
Figure 18 : technique de rectectomie par la méthode « pull-through ».
Figure 19 : image coloscopique d’une sténose colique post-chirurgicale.
Figure 20 : image endoscopique d’un adénocarcinome rectal chez un chien.
Figure 21 : aspect histologique d’un adénocarcinome colorectal chez un chien.
Figure 22 : la phase extrinsèque de l’apoptose cellulaire.
Figure 23 : schéma de la surexpression de la β-caténine dans le cytoplasme et l’activation des
facteurs nucléaires.
Figure 24 : schéma simplifié de la cascade inflammatoire et place des COX.
Figure 25 : structure tridimensionnelle de la COX-2.
Figure 26 : coupe au grossissement 40 d’un marquage immunohistochimique COX-2.
Figure 27 : coupe au grossissement 10 d’un marquage immunohostochimique COX-2.
Figure 28 : voies métaboliques et conséquences de l’activité des COX-2.
Figure 29 : conséquences de l’activation des récepteurs EP par les produits de la COX-2 lors
de la carcinogenèse.
Figure 30 : formules semi-développées des coxibs utilisés en médecine humaine.
Figure 31 : image endoscopique illustrant la présence d’un adénocarcinome colique.
Figure 32 : coupe histologique illustrant une glande tumorale dans la muqueuse colique.
Figure 33 : marquage COX-2 : de très rares cellules épithéliales sont positives au marquage.
Figure 34 : image d’une coloscopie réalisée après 13 mois de traitement.
13
Figure 35 : image coloscopique de la masse rectale.
Figure 36 : échoendoscopie révélant une discrète infiltration de la sous-muqueuse.
Figure 37 : coloscopie révélant une récidive.
Figure 38 : image endoscopique de la tumeur rectale.
Figure 39 : coupe histologique d’un adénome tubulaire colique.
Figure 40 : marquage COX-2 faiblement positif.
Liste des tableaux
Tableau 1 : aperçu des différents types de tumeurs colorectales dans l’espèce canine.
Tableau 2 : critères de classification histologique et cytologique des tumeurs.
Tableau 3 : fréquence des différents symptômes associés aux tumeurs colorectales.
Tableau 4 : diagnostic différentiel des affections colorectales chez le chien.
Tableau 5 : comparaison des différents types de suture lors d’une chirurgie colorectale.
Tableau 6 : protocoles d’antibioprévention lors de chirurgie colique.
Tableau 7 : principaux agents anti-cancéreux utilisés lors de tumeur colorectale.
Tableau 8 : caractéristiques des coxibs employés en médecine vétérinaire.
Tableau 9 : mécanismes d’action toxique des coxibs sur les reins de sujets à risque.
14
Liste des abréviations
COX-2 : cyclooxygénase 2.
Coxib : inhibiteur sélectif de la COX-2.
Na+ : sodium.
K+ : potassium.
ATP : adénosine triphosphate.
mEq : milliéquivalent.
GIST: gastrointestinal stromal tumor.
TNF: tumor necrosis factor.
AIF: apoptosis inducting factor.
NAD/NADH : nicotinamide adénine dinucléotide (+ proton H+).
APC : adenomatous polyposis coli.
NH2 : fonction amine.
ARN: acide ribonucléique.
ADN: acide désoxyribonucléique.
EGF: epithelial growth factor.
TGF: tumor growth factor.
PG: prostaglandines.
AMP: adénosine monophosphate.
CGRP: calcitonin gene-related peptide.
ARNm: ARN messager.
PPAR : peroxysome proliferator activated receptor.
EP : récepteur des prostaglandines.
NO : monoxyde d’azote.
SLe* : sialyl Lewis antigen.
AINS : anti inflammatoire non stéroïdien.
NOS : monoxyde d’azote synthase.
CREB : cAMP response element biding (protein).
PAl : phosphatase alcaline.
AlAT : Alanine aminotransférase.
TXA2 : thromboxane A2.
CDK : cycline dependant kinases.
PGDH : prostaglandine Deshydrogenase.
ppm : partie par million.
MAPK: mitogen-activated protein kinase.
ICAM: intra cellular adhesion molecule.
VCAM: vascular cell adhesion molecule.
PO: per os.
SID : semel in die : une fois par jour.
BID : bis in die: deux fois par jour.
IV : intraveineuse.
QOL: quality of life.
15
16
INTRODUCTION
L’incidence des adénocarcinomes colorectaux est faible en espèce canine. La difficulté à
trouver une thérapeutique adaptée ainsi que les fréquentes récidives assombrissent
considérablement leur pronostic. De plus, la chimiothérapie anti-cancéreuse conventionnelle
est souvent jugée trop onéreuse, contraignante et ses bénéfices apparaissent trop incertains. La
mise en évidence récente de la surexpression des cyclo-oxygénases de type 2 (COX-2) dans
les adénocarcinomes colorectaux chez le chien permet d’envisager l’utilisation d’antiinflammatoires non stéroïdiens anti-COX 2 (nommé coxibs) comme autre alternative
thérapeutique. Le firocoxib appartient à cette catégorie et cible exclusivement les cyclooxygénases de type 2.
Le but de cette thèse est d'évaluer l'intérêt de l'utilisation des coxibs dans la prise en charge
des adénocarcinomes colorectaux chez le chien d’après les données de la littérature.
Nous aborderons, après quelques rappels d’anatomophysiologie colorectale, la description
des différents types histologiques de tumeurs colorectales, les symptômes associés ainsi que la
démarche diagnostique, les pronostics et les traitements usuels. Dans un second temps, nous
évaluerons le rôle et l’influence des cyclo-oxygénases de type 2 lors de la tumorigénèse. Nous
définirons leur place à la fois dans les étapes précoces et tardives de la carcinogénèse ce qui
nous permettra finalement d’envisager l’intérêt de l’usage des anti-inflammatoires anti-COX 2
dans la prise en charge des adénocarcinomes colorectaux chez le chien.
.
Ainsi, l’étude réalisée pourrait permettre aux praticiens de proposer une alternative
thérapeutique moins onéreuse, moins contraignante et davantage acceptée par les propriétaires
que la chimiothérapie anti-cancéreuse, tout en garantissant l’efficacité du traitement envisagé.
17
PARTIE I:
les tumeurs colorectales du
chien : nature, expression
clinique, diagnostic et
traitement conventionnel.
18
1. Rappels anatomiques et fonctionnels du côlon et du rectum chez le chien.
.
1.1. Anatomie et histologie colorectale.
.
Le côlon et le rectum constituent le gros intestin et succèdent à l’iléon et au caecum via les
papilles iléale et caeco-colique. Nous distinguons les côlons ascendant, transverse et
descendant.
Figure 1: Appareil digestif terminal d'un chien (vue ventrale, après isolement) [1].
19
1.1.1. Topographie et conformation.
.
1.1.1.1. Côlon.
.
Le côlon constitue la majeure partie du gros intestin et s’étend chez le chien sur 35 à 75 cm de
longueur pour environ 2 à 3 cm de diamètre en moyenne. Cette structure tubulaire est reliée et
plaquée contre la paroi lombaire par un très court repli péritonéal : le mésocôlon. Chez le
chien, on distingue mal les différentes parties qui le composent, les courbures étant peu
prononcées.
Le côlon ascendant est très court, situé en regard des deux premières vertèbres lombaires.
Médial à la partie descendante du duodénum, dont le sépare le grand omentum, il est couvert
latéralement par le mésoduodénum et le lobe droit du pancréas. Il est en rapport dorsalement
avec le rein droit et médialement avec la racine du mésentère. Son méso est en partie voire
complètement confondu avec le mésoduodénum descendant.
Le côlon transverse est tout aussi court. Il contourne la racine du mésentère en décrivant une
courbe régulière, à concavité caudale, en regard de la dernière ou de l’avant dernière vertèbre
thoracique. Il est séparé de l’estomac par la paroi profonde du grand omentum qui ne possède
aucune attache sur celui-ci.
.
Le côlon descendant est le mieux individualisé et le plus long. Il est à peu près rectiligne et sa
terminaison à l’inverse de celui de l’homme ne décrit qu’une légère inflexion, ébauche de
côlon sigmoïde. D’abord couvert dans sa partie crâniale par le grand omentum et la rate, il
s’en dégage et devient superficiel dans la partie dorsale du flanc gauche. Il est longé
dorsalement par l’uretère gauche, qui lui est d’abord médial puis devient latéral. La partie
ascendante du duodénum longe la moitié crâniale de sa face médiale. Dans le reste de son
étendue, il est seulement en rapport avec le jéjunum, à travers le grand omentum. Son méso,
un peu plus ample que celui des deux parties précédentes, prend origine en commun avec la
racine du mésentère.
20
Figure 2 : côlon du chien (vue ventrale, en place, après ablation de l'épiploon et du jejunum) [2].
.
1.1.1.2. Rectum.
.
Le rectum est la partie terminale du gros intestin et succède au côlon descendant. Il chemine
par la filière pelvienne en partie caudale du bassin et se termine par le canal anal. Chez le
chien, il mesure environ 4 à 6 cm de longueur et 3 cm de large. L’ampoule rectale est
généralement peu marquée. Le mésorectum se raccourcit progressivement pour atteindre 3
mm en portion terminale en regard de la quatrième vertèbre coccygienne. Le rectum terminal
chemine entre les muscles sphincters de l’anus et se nomme canal anal. Il mesure chez le
chien environ 10 mm. L’anus est composé d’un sphincter interne et d’un sphincter externe. Le
sphincter interne dérive de la musculature circulaire du rectum, il est donc formé de fibres
21
musculaires lisses. Sa contraction est inconsciente et son tonus permanent est responsable de
l’obturation du canal anal. Il joue de ce fait un rôle important dans la continence. Le sphincter
externe est un muscle strié constitué de trois faisceaux, dont les fibres s’entrecroisent en avant
et en arrière du canal anal. Le sphincter externe profond est en contact avec le sphincter
interne (lisse), il est relié par le muscle pubo-rectal à la face postérieure de la symphyse
pubienne, ce muscle renforce le travail du sphincter. En superficie du sphincter interne se
trouve le sphincter moyen, il est relié au raphé ano-coccygien donc au coccyx. Puis sous ces
deux sphincters on trouve un muscle peaucier, le sphincter externe superficiel. Il est plus grêle
que les deux autres et ne permet pas la continence.
.
Figure 3 : localisation du colon et du rectum et rapports avec les autres organes du rectum [2].
22
1.1.2. Vascularisation colorectale [2].
.
La vascularisation colorectale provient des artères mésentériques qui elles-mêmes dérivent de
l’aorte abdominale.
.
La majeure partie de la vascularisation est fournie par l’artère mésentérique crâniale. Elle naît
de la face ventrale de l’aorte abdominale en regard de la deuxième vertèbre lombaire. Elle se
subdivise en artères jéjunales, pancréatico-duodénale caudale, iléo-colique et enfin colique
moyenne. L’artère iléo-colique irrigue le côlon ascendant ainsi que le caecum via son rameau
colique et une portion de l’artère colique droite. L’artère colique moyenne irrigue le côlon
transverse au niveau duquel elle s’anastomose avec les artères coliques droite et gauche.
Une plus faible proportion de l’irrigation provient de l’artère mésentérique caudale qui naît de
l’aorte au niveau de la cinquième vertèbre lombaire. Elle se subdivise en artère colique
gauche qui rejoint l’artère colique moyenne au niveau du bord mésentérique du côlon
descendant, et en artère rectale crâniale qui irrigue le côlon descendant proximal.
Les artères rectales moyenne et caudale irriguent la partie terminale du rectum.
La vascularisation veineuse suit le même trajet que la vascularisation artérielle (figure 4).
L’ensemble des veines rejoint la veine porte par le biais des veines mésentériques caudale et
crâniale. Seules les veines rectales moyenne et caudale se jettent directement dans la veine
cave sans passer par le foie. Ces dernières échangent de multiples anastomoses avec la veine
rectale crâniale. Ainsi les substances administrées par voie rectale sont presque en totalité
absorbées par les veines de la circulation générale.
.
23
Figure 4: vascularisation artérielle du chien (trajets artériels) [2].
24
.
Figure 5: Veine porte du chien (vue dorsale) [2].
.
On distingue deux lymphocentres qui assurent la majorité du drainage lymphatique du côlon
et du rectum (figure 6):
Tout d’abord, le nœud lymphatique mésentérique crânial est composé des ganglions jéjunaux
et coliques. Ils sont au nombre de deux, l’un dans le mésocôlon ascendant, près de la jonction
iléo-colique, et l’autre dans le mésocôlon transverse, près du début du côlon transverse. Ils
peuvent être divisés en deux ou trois nœuds plus petits mais leur taille varie en général de 0,5
à 1 cm. Les vaisseaux afférents proviennent du côlon et des nœuds lymphatiques
mésentériques caudaux. Les efférents vont au tronc viscéral conduit collecteur de la lymphe
abdominale.
.
Puis, on trouve le nœud lymphatique mésentérique caudal, qui siège dans le mésocôlon
descendant. Ces ganglions sont au nombre de 2 à 5 et mesurent 0,5 à 2 cm. Ils drainent le
côlon descendant et le rectum. Ils se jettent ensuite dans les noeuds lymphatiques coliques,
lombo-aortiques, illiaques médiaux, ou directement dans le tronc viscéral [3].
25
.
Figure 6: nœuds lymphatiques de la rate, de l'estomac et de l'intestin du chien (après ablation du
jéjunum et du mésentère) [3].
1.1.3. Innervation.
.
L’innervation du gros intestin provient du système nerveux autonome. Il est constitué de nerfs
sensitifs, dont les corps cellulaires sont situés dans les ganglions spinaux, et de nerfs moteurs
sympathiques et parasympathiques. Les nerfs parasympathiques qui innervent le côlon
ascendant sont issus du nerf vague, alors que ceux qui innervent le côlon descendant
proviennent des nerfs sacrés du pelvis. Ces fibres sont véhiculées respectivement par les nerfs
hypogastriques (L2-L3) et pelviens (S1-S2) (figure 7). Les fibres efférentes sympathiques
provoquent une réduction de la motilité et une contraction du sphincter anal interne. Au
contraire les fibres parasympathiques sont responsables d’une augmentation de la motilité et
des sécrétions ainsi que d’un relâchement du sphincter anal interne. Les relais ganglionnaires
des fibres parasympathiques se trouvent dans la paroi des organes effecteurs, ceux des fibres
sympathiques sont proches de la moelle et forment le plexus solaire et le ganglion
26
mésentérique caudal. Les fibres afférentes sont activées lors de l’arrivée des selles, elles sont
donc responsables de l’information du besoin exonérateur. Des barorécepteurs de la paroi du
rectum permettent la mise en place de la dilatation de ce dernier. Ce mécanisme permet de
conserver une pression intra-rectale faible. Il est responsable en grande partie de la
continence.
.
Le sphincter anal externe est innervé par des fibres du nerf honteux interne, le rameau rectal
caudal pour les fibres motrices et une branche périnéale pour les fibres sensitives. Cette
innervation volontaire explique la capacité de l’animal à être propre. La continence dépend
aussi d’autres muscles striés de la région périnéale, notamment le muscle releveur de l’anus.
Ce dernier est innervé par des fibres du nerf obturateur [4].
.
Figure 7: Anatomie loco-regionale du rectum [4].
1. Coccygien latéral sectionné
4. Nerf rectal caudal
7. Symphyse pubienne
10. Vessie
13. Nerf honteux
16. Plexus pelvien
19. Artère mésentérique caudale
2. Releveur de l’anus sectionné
5. Urètre
8. Adducteurs
11. Rectum
14. Nerf sciatique
17. Nerf hypogastrique
20. Aorte abdominale
27
3. Rectum
6. Penis
9. Prostate
12. Ganglion mésentérique caudal
15. Nerfs sacrés
18. Artère iliaque externe
1.2 Structure histologique [5].
.
1.2.1. Le côlon.
.
Le côlon est constitué de quatre couches : la séreuse, la musculeuse, la sous-muqueuse et la
muqueuse.
1.2.1.1. La séreuse péritonéale.
Il
s’agit
de la tunique la plus
externe,
elle est
aussi
nommée l’adventice.
1.2.1.2. La musculeuse.
.
Elle est composée d’une couche circulaire interne et d’une longitudinale externe. Cette
dernière est constituée de trois bandes appelées taenia coli, qui s’étendent du caecum au
rectum, où elles fusionnent pour former une couche musculaire externe uniforme. La
musculeuse du côlon est relativement épaisse et capable d’une activité péristaltique puissante.
.
1.2.1.3. La sous-muqueuse.
.
La sous-muqueuse est une tunique conjonctive fine contenant des îlots lymphoïdes. Sa teneur
en collagène augmente avec l’âge ce qui rend le côlon moins élastique avec le temps.
1.2.1.4. La muqueuse.
La muqueuse est elle-même constituée d’un épithélium, d’un chorion et d’une couche
musculeuse propre, la muscularis mucosae.
L’épithélium de la muqueuse du côlon est un mélange de cellules cylindriques qui ont un rôle
dans l’absorption de l’eau et de cellules sécrétrices de mucus dites caliciformes. Les cellules
cylindriques sont les plus nombreuses. Elles sont étroites et élancées avec un noyau ovalaire
en position basale. Ces cellules sont censées remplir la fonction d’absorption de l’eau et du
sodium dans le côlon. Elles ne sécrètent pas d’enzymes à leur surface et par conséquent ne
jouent aucun rôle dans la dégradation ou la digestion des aliments. Les cellules caliciformes
possèdent un grand nombre de granules de mucine qui donnent un aspect arrondi aux bords
latéraux de leur cytoplasme. La taille des vacuoles à mucine augmente de façon croissante du
côlon ascendant au côlon descendant. Leur sécrétion de mucus permet de lubrifier la
muqueuse colique. La partie profonde des glandes est tapissée de cellules souches qui
remplacent en permanence les cellules épithéliales vieillies. Des cellules endocrines ou
entérochromaffines sont présentes en faible quantité dans la muqueuse colique. Ces cellules
font partie des cellules endocrines-paracrines du tube digestif. Elles sécrètent également de
l'histamine et des kinines, qui servent de messagers pour la sécrétion au niveau de certaines
28
glandes et pour les vaisseaux sanguins. Leur base est élargie et elles se rétrécissent vers l’apex
où elles sont recouvertes de microvillosités. Leurs granules neuro-endocriniens sont situés
sous le noyau et contiennent des substances telles que la chromogranine, la substance P, la
somatostatine et le glucagon.
Le chorion est principalement formé de collagène et de fibroblastes enchâssés dans une
matrice de glycosaminoglycanes. Il occupe les espaces entres les glandes et contient de
nombreux vaisseaux sanguins et lymphatiques. Des lymphocytes et des petits follicules
lymphoïdes sont répartis de façon homogène dans le chorion.
La musculaire de la muqueuse est formée de deux couches de cellules musculaires lisses, une
couche interne circulaire et une couche externe longitudinale peu distinctes l’une de l’autre.
Son action empêche l’obstruction des glandes et accélère l’expulsion du mucus.
1.2.2. Le rectum.
La structure histologique du rectum est sensiblement la même que celle du côlon. Il existe
cependant quelques particularités : le rectum se distingue par le fait que l’on ne retrouve pas
le taenia coli et que sa tunique externe n’est plus la séreuse péritonéale, le rectum se situant
dans l’espace rétropéritonéal. De plus, l’épithélium du canal anal contient moins de cellules à
mucus et l’on peut mettre en évidence des cellules entérochromaffines. On distingue une zone
des cryptes et une zone anocutanée assurant la transition entre la muqueuse rectale et
l’épithélium cutané (kératinisation de plus en plus importante). On trouve des glandes
localisées sur toute la circonférence du sphincter anal: les glandes circumanales et les sacs
anaux.
Figure 8 : coupe histologique d’un colon sain chez un chien (coloration hémalun éosine). Laboratoire
d’anatomie pathologique Vetagro Sup campus Lyon.
29
Figure 9: schéma des couches de la paroi colorectale [5].
1.3. Fonctionnement et rôles du côlon et du rectum [6,7,8].
Le gros intestin contribue à trois grandes fonctions de l’organisme : la concentration des
matières fécales par absorption d’eau et d’électrolytes, l’entreposage et l’évacuation maîtrisée
des selles et la digestion ainsi que l’absorption des aliments non encore digérés.
1.3.1. Transit et stockage des selles.
Le contenu digestif arrive via le sphincter iléo-colique qui s’ouvre lorsque l’estomac se
remplit. La progression des selles est ensuite assurée par la musculature lisse de la paroi
colique. Le mucus présent agit en tant que lubrifiant en facilitant le passage des matières
fécales. Il intervient également pour protéger la muqueuse d’éventuelles agressions chimiques
et mécaniques. La fermeture de la papille iléale après le passage du chyme permet de prévenir
tout reflux de selles dans l’intestin grêle et d’éviter ainsi la contamination de ce dernier par la
flore bactérienne colique.
Lorsque les selles arrivent au rectum, la pression intra rectale augmente, ce qui active
l’information du besoin exonérateur. Les sphincters se contractent alors de façon réflexe puis
de façon volontaire pour l’externe. Cette contraction ne peut suffire à assurer la continence,
s’y associe un second mécanisme : la dilatation du rectum et du côlon distal qui lève ainsi le
besoin exonérateur. La compliance du rectum et de la partie distale du côlon lui permet de
30
s’adapter à la pression intra luminale et permet l’accumulation des selles. C’est l’effet
réservoir.
La défécation est déclenchée de façon volontaire ou lorsque la pression intra luminale devient
trop forte. Il y a contraction des fibres longitudinales du rectum (formation d’un tube rigide),
relâchement des deux sphincters et contraction du muscle releveur de l’anus. Suite à cette
phase de préparation mécanique, une contraction importante du gros intestin permet
l’évacuation des selles.
1.3.2. Réabsorption d’eau et d’électrolytes [7,8].
1.3.2.1. Maintien de l’homéostasie hydrique.
Le côlon absorbe l’eau très efficacement. Sa capacité maximale d’absorption peut atteindre 4
litres par jour chez certains grands chiens, de sorte qu’une diarrhée ne surviendra que si le
débit iléo-caecal excède sa capacité d’absorption ou que la muqueuse colique elle-même
sécrète du liquide. C’est dans la partie proximale du côlon que se produit l’essentiel de
l’absorption intestinale de fluide. Le côlon intervient donc dans la prévention de la diarrhée en
réabsorbant l’eau et en concentrant les matières fécales.
1.3.2.2. Contrôle de la natrémie et de la kaliémie.
La muqueuse colique possède la capacité de produire un important gradient osmotique entre
la lumière intestinale et l’espace interstitiel. Ce gradient osmotique est créé par le transport
actif du sodium qui est effectué par les pompes Na+/K+ ATPase dépendantes d’énergie de la
membrane basolatérale. Ainsi, elle pompe le sodium de l’intérieur de la cellule vers l’espace
intercellulaire à l’encontre d’un important gradient de concentration. Le sodium présent dans
la lumière du côlon passe à son tour à travers la membrane apicale de la cellule par des
canaux sodiques, dans le sens du gradient de concentration créé par la pompe. A l’opposé de
ce qui se produit dans l’intestin grêle, où le sodium de l’espace intercellulaire peut revenir par
diffusion vers la lumière de l’intestin et atteindre une concentration iso-osmotique, un milieu
hypertonique est maintenu dans l’espace intercellulaire parce que les jonctions serrées sont
beaucoup moins perméables au sodium. Le résultat est que le liquide hypertonique présent
dans l’espace intercellulaire pompe l’eau de manière passive de la lumière vers la muqueuse.
Il s’ensuit également une grande efficacité d’absorption du sodium. Des 150 mEq de sodium
qui pénètrent dans le côlon chaque jour, moins de 5 mEq sont perdus dans les selles.
A la différence de ce qui est observé pour le sodium, les jonctions serrées sont très perméables
au potassium, ce qui autorise son passage depuis le plasma vers la lumière. De plus, la
desquamation des cellules épithéliales entraîne une perte de potassium. Ainsi, une quantité
importante de potassium est perdue dans les selles.
Le chlore est quant à lui absorbé passivement en raison du gradient électrochimique créé par
l’absorption du sodium. Ce dernier est absorbé aussi de façon active au cours d’un échange
31
avec des bicarbonates. La sécrétion de bicarbonate permet de tamponner le milieu intra
luminal et donc de neutraliser les produits acides libérés par le métabolisme bactérien.
D’autres mécanismes de transport semblables à ceux de l’intestin grêle sont aussi observés
dans les entérocytes coliques où ils assurent la neutralité électrique, le pH intracellulaire et la
fonction sécrétrice. Toutefois, il n’y a pas de co-transporteur de nutriment dans le côlon.
1.3.3. Barrière immunitaire [7,8].
On trouve dans la lumière du côlon un grand nombre de bactéries (de 1010 à 1011 germes par
gramme de contenu intestinal). Par comparaison la flore de l’intestin grêle ne dépasse pas 101
à 102 germes par gramme de contenu intestinal dans sa partie proximale et 103 à 104 dans sa
partie distale. La continence du sphincter iléo-colique est donc primordiale pour limiter au
maximum la contamination de l’iléon.
La flore colique est largement dominée par des germes anaérobies stricts à pouvoir pathogène
réduit pour la plupart. Néanmoins des clostridies et des bactéroïdes à pouvoir potentiellement
pathogène sont présents. La flore aérobie est représentée principalement par des
entérobactéries, des streptocoques et des lactobacilles. Ces bactéries permettent de compléter
la dégradation et la fermentation des aliments notamment les sucres complexes contenus dans
les fibres alimentaires.
Ceux-ci sont dégradés lors de processus fermentaires en acides gras à chaîne courte, en
butyrate, en propionate et en acétate. Ces acides gras à chaîne courte constituent des sources
nutritives essentielles pour l’épithélium colique et, de plus, peuvent satisfaire jusqu’à 500
calories/jour des besoins alimentaires globaux. Ces fermentations sont aussi source importante
de gaz coliques tels l’hydrogène, le méthane et le dioxyde de carbone.
De plus, la présence des bactéries non pathogènes permet d’inhiber la croissance de la flore
pathogène et de protéger la muqueuse colique. L’immunité colique est complétée par la
présence dans la paroi de formations lymphoïdes et de lymphocytes intra épithéliaux et en
plus faible quantité par des polynucléaires et quelques plasmocytes.
32
2. Les différents types histologiques de tumeurs colorectales.
Les tumeurs colorectales sont relativement peu fréquentes chez le chien. Elles concernent en
effet moins de 10% des tumeurs digestives [9] et seulement 0,8% de l’ensemble des cancers
dans l’espèce canine. Elles sont dans plus de 50% des cas bénignes avec des adénomes le plus
fréquemment suivis par les léiomyomes. Les tumeurs malignes les plus rencontrées sont des
carcinomes in situ ou des adénocarcinomes invasifs [10]. Nous allons tenter de les détailler en
nous appuyant sur la classification de Patnaik datant de 1980 [11] actualisée par Dargent [12]
puis Setling en 2007 [9].
Tableau 1 : aperçu des différents types de tumeurs colorectales dans l’espèce canine
(d’après Setling 2007 [9], Dargent 1999 [12] et Patnaik 1980 [11]).
TUMEURS
BENIGNES
TYPE
TISSU ATTEINT
FREQUENCE
Adénome
Epithélium
glandulaire
Muscle lisse
7/17 tumeurs
digestives [12]
4/17 tumeurs
digestives [12]
Exceptionnel
8/17 tumeurs
digestives [12]
7/1000 autopsies [11]
5/1000 animaux
autopsiés [11]
1/17 tumeurs
digestives [12]
Rare
Exceptionnel
Léiomyome
Ganglioneurome
Adénocarcinome
Plexus mésentérique
Epithélium
glandulaire
Carcinome
Epithélium de
recouvrement
Système
hématopoïétique
Lymphome
TUMEURS
MALIGNES
Plasmocytome
Léiomyosarcome
Métastases
Muscle lisse
Secondaires à une
tumeur de la prostate,
des ovaires, de la
vessie et du système
digestif
Exceptionnel
2.1. Les tumeurs épithéliales.
2.1.1. Les adénomes.
Il s’agit des tumeurs les plus fréquentes d’après les études de Vand der Gaag [13], Seinger
[14], Holt [15] et Cachon/Lecoindre [16]. Elles sont bénignes et se présentent
macroscopiquement sous la forme de masses de quelques millimètres à quelques centimètres
de diamètre, pédiculées ou sessiles, isolées ou sous forme d’amas tumoraux. Les adénomes
33
sont souvent friables et hémorragiques. Leur surface est souvent irrégulière, hémorragique,
ulcérée. Ces néoplasies infiltrent fréquemment le stroma. Les adénomes n’envahissent jamais
ni la lame basale de l’épithélium ni la musculeuse. L’architecture générale des cellules de la
muqueuse est conservée et ces dernières ne présentent pas d’anomalie cytologique ce qui est
conforme aux critères histologiques de bénignité résumés dans le tableau 2.
On peut définir trois groupes de polypes en fonction du réarrangement de l’épithélium [11]:
- Les adénomes papillaires dont l’épithélium présente un aspect villeux.
- Les adénomes tubulaires où le chorion est infiltré par de nombreuses formations glandulaires
d’aspect tubulaire.
- Les adénomes tubulopapillaires d’aspect mixte qui semblent être le type le plus fréquent.
Tableaux 2 : critères de classification histologique et cytologique des tumeurs [17].
CRITERES ARCHITECTURAUX
Aspect macroscopique
Stroma
Vascularisation
Emboles
Structure tissulaire
Tumeurs bénignes
Tumeurs malignes
Tumeur encapsulée, non
infiltrante, facilement
individualisable
abondant
Tumeur mal délimitée,
infiltrante
Adaptée à la croissance de la
tumeur
rares
Souvent insuffisante avec
nécrose ischémique au centre
de la masse
fréquents
Proche du tissu d’origine
Souvent très différenciée
discret
CRITERES CYTOLOGIQUES
Tumeurs bénignes
Tumeurs malignes
Population cellulaire
Faible cellularité,
population hétérogène.
Mitoses
Rares et normales
Cellularité élevée, amas
cellulaires anarchiques.
Homogénéité de la population
cellulaire associée à une
anisocytose.
Nombreuses et anormales
Nucléoles
Tailles uniformes
(isocaryose), rapport
nucléo-cytoplasmique
normal, forme et
configuration régulières.
Taille et nombre normaux
Chromatine
Conformation normale
Critères nucléaires
Critères cytoplasmiques
34
Souvent anisocaryose.
Rapport nucléo-cytoplasmique
élevé, grande variabilité de
forme, configuration souvent
aberrante.
Présence de nucléoles nombreux
et/ou volumineux
(macronucléoles > 5 µm)
Irrégularités chromatiniennes et
de la membrane nucléaire
Cytoplasme hyperbasophile,
vacuoles et granules de sécrétions
anormaux, dédifférenciation
2.1.2. Les adénocarcinomes [18, 19, 20].
Leur aspect macroscopique varie beaucoup. Ils peuvent se limiter à des masses d’aspect
hémorragique ou encore à des plages ulcératives plus ou moins larges. Les adénocarcinomes
colorectaux peuvent prendre l’aspect particulier d’une lésion en anneaux qui entraîne une
sténose et qui occlue la lumière colique.
Microscopiquement, les cellules des adénocarcinomes infiltrent la muqueuse, la sousmuqueuse voire l’ensemble des quatre tuniques de la paroi colorectale. Des emboles
vasculaires et/ou lymphatiques, critère absolu de malignité, peuvent être remarqués.
L’aspect des lésions permet de définir quatre groupes différents d’adénocarcinomes :
- acineux dont les cellules sont organisées en acini de tailles variables.
- papillaires qui présentent un aspect villeux.
- tubulaires d’architecture similaire aux adénomes
- mucipares dont les cellules forment des glandes remplies de mucus.
2.1.3. Les carcinomes in situ [18, 19, 20].
Un carcinome in situ est un adénome qui reste cantonné au-dessus de la membrane basale
sans l’effondrer mais au sein duquel on peut observer des plages de dysplasies. Les cellules
qui le constituent présentent donc tout de même certains critères cytologiques de malignité. Il
est important de noter que ces îlots de cellules dysplasiques sont compris dans la masse et ne
s’étendent pas jusqu’à la musculeuse.
2.2. Les tumeurs mésenchymateuses.
2.2.1. Les léiomyomes [18, 19, 20].
Ce sont des tumeurs qui proviennent de la prolifération incontrôlée des cellules musculaires
lisses. Celles-ci se présentent sous la forme de nodules bien délimités de tissu rosé, compact.
Les léiomyomes provoquent ainsi une déformation de la paroi colique sous la forme d’un
renflement avec une muqueuse qui demeure souvent intacte.
Les lésions microscopiques observées sont caractérisées par une prolifération de cellules
musculaires lisses qui conservent leurs caractéristiques cytologiques ce qui conforte le
caractère bénin ce ces tumeurs.
35
2.2.2. Les léiomyosarcomes.
De la même manière que pour les léiomyomes, les léiomyosarcomes sont issus des cellules
musculaires lisses. Ils présentent un aspect macroscopique similaire aux léiomyomes. Leur
caractère malin est défini par le nombre de cellules en mitoses, le degré de polymorphisme et
surtout par la présence d’emboles vasculaires et/ou lymphatiques.
2.3. Les hémopathies malignes [18, 19, 20].
2.3.1. Les lymphomes.
Ces tumeurs se développent à partir des cellules lymphoïdes localisées dans les MALT
(mucosa-associated lymphoid tissue) de la muqueuse colique. Ces tumeurs se présentent sous
de multiples formes allant d’une simple infiltration diffuse de la paroi colique à un nodule,
plus ou moins ferme. Seule l’histologie permet de typer avec certitude la tumeur.
Les lymphomes se présentent microscopiquement sous la forme de plages cellulaires
compactes. L’index mitotique et la morphologie cellulaire varient suivant le grade de la
tumeur :
- Haut grade : index mitotique élevé, anysocytose, anomalies nucléaires et cytoplasmiques
élevées.
- Bas grade : index mitotique plus faible et anomalies cellulaires moins marquées.
2.3.2. Les mastocytomes.
Ces tumeurs dérivent des mastocytes et sont généralement à localisation cutanée. Cependant,
elles peuvent se rencontrer dans le tractus digestif (estomac, intestin grêle). Par contre, aucun
cas de mastocytome colorectal n’a encore été rapporté dans la littérature en espèce canine.
2.3.3. Les plasmocytomes.
Ces tumeurs dérivent quant à elles des plasmocytes et sont rares. Elles intéressent surtout la
jonction recto-anale. Elles se présentent généralement sous la forme de petits nodules
localisés dans la sous-muqueuse mais pouvant faire protrusion dans la muqueuse. A l’analyse
microscopique, on remarque un important infiltrat plasmocytaire.
36
2.3.4. Une entité particulière : la polypose adénomateuse.
Cette affection est très connue chez l’Homme chez qui elle touche certaines familles. En effet,
on recommande aux sujets à risque (dont un proche parent a déclaré la maladie) de faire
l’objet d’un dépistage. Il s’agirait d’une particularité génétique à déterminisme autosomal
récessif faisant intervenir un gène spécifique localisé au niveau du chromosome 5 [21]. Chez
le chien tout comme chez l’Homme, la nature histologique des polypes se rapproche de celle
d’un adénome. Cependant, leur grand nombre et leur fort degré de vascularisation est à
l’origine de complications souvent fatales. Ces tumeurs peuvent concerner à la fois le côlon et
le rectum. Elles demeurent anecdotiques chez le chien [22].
2.4. Les métastases.
Le côlon et le rectum n’étant pas des organes filtres, il est délicat d’employer le terme de
métastase colique. On peut retrouver néanmoins des métastases de tumeurs vésicales ou
prostatiques mais aussi celles de lymphomes touchant primitivement l’intestin grêle qui
s’étendent ensuite vers le gros intestin. Dans ce cas, il s’agit plutôt d’un développement
multicentrique que d’un processus métastatique [19].
2.5. Une découverte récente : les tumeurs stromales gastrointestinales.
On emploie le terme de GIST pour les nommer dans la littérature. Il s’agit d’un type
particulier de néoplasie qui dérive des cellules de Cajal et qui sont caractérisées par un
immunomarquage positif pour les protéines c-kit ou CD 117 à activité tyrosine kinase. Ces
protéines régulent la croissance tumorale, les proliférations et les différenciations cellulaires.
On retrouve plus fréquemment ce type de tumeur chez le Berger Allemand, le Golden
Retriever, le Basset, le Cocker, le Labrador et le Caniche [23]. Ces tumeurs sont localisées
préférentiellement au caecum/côlon (48 à 57% des cas), à l’intestin grêle (moins de 50% des
cas) et plus rarement au niveau de l’estomac (moins de 20%) [24]. On distingue plusieurs
types de GIST :
-
-
Fusiformes : rencontrées dans plus de 70% des cas avec une prolifération de cellules
fusiformes entrelacées. Le cytoplasme est peu abondant, non éosinophile. Le noyau est
régulier, à chromatine relativement dense.
Epithélioïde : observées dans environ 20% des cas. Ces tumeurs sont constituées de
cellules rondes à polygonales organisées en massifs plus ou moins volumineux.
Mixtes : associant les deux configurations précédentes dans environ 5% des cas.
Pléiomorphes : on distingue des cellules de grande taille, à noyau très volumineux, de
forme irrégulière, à chromatine nucléolée. Le stroma est abondant et souvent remanié.
Forme particulière à stroma myxoïde : elle est caractérisée par un stroma riche en
mucine où sont dispersés des faisceaux de cellules fusiformes.
Ces tumeurs métastasent plutôt au niveau de la rate et du foie (7 à 28% des cas). Le pronostic
est directement influencé par la localisation de la tumeur. Ainsi, une atteinte colique est de
37
moins bon pronostic qu’une atteinte gastrique. La taille influence aussi celui-ci et une taille
supérieure à 5cm au moment du diagnostic raccourcit significativement la durée de survie. Le
traitement associe une exérèse chirurgicale ainsi qu’une chimiothérapie adjuvante avec du
masitimib (MASIVET®). Le pronostic est excellent si l’exérèse est complète avec un bilan
histologique permissif révélant des marges saines [25].
3. Présentation clinique des tumeurs colorectales.
Nous allons dans cette partie détailler l’épidémiologie, la symptomatologie associées aux
tumeurs colorectales, la démarche diagnostique, le pronostic et les traitements conventionnels
en pratique vétérinaire.
3.1. Epidémiologie.
3.1.1. Prévalence.
Chez le chien, les tumeurs colorectales sont relativement rares et représentent moins de 1% du
total des causes de consultation en cancérologie [10]. Les adénomes sont les néoplasies plus
fréquentes (environ 50%), suivis ensuite par les adénocarcinomes qui représentent les
principales tumeurs malignes. Des carcinomes et des léiomyomes sont également décrits mais
leur prévalence est plus faible [26, 27].
3.1.2. Répartition des différents types tumoraux.
Les principales ressources dans la littérature s’accordent à dire que les adénomes et
adénocarcinomes sont les tumeurs les plus fréquentes avec une prévalence moyenne de 29%
chacune. Ensuite, viennent les léiomyomes et léiomyosarcomes avec 17% chacun, puis les
lymphomes malins qui ne représentent guère plus de 8% du total des tumeurs observées [28].
Avec 55 à 75 % des cas, les tumeurs malignes représentent plus de la moitié du total des
tumeurs colorectales.
3.1.3. Age et sexe.
Les principales néoplasies colorectales surviennent en moyenne entre l’âge de 8 et 12 ans en
espèce canine. Il semblerait que certaines tumeurs (notamment les tumeurs malignes) soient
observées plus fréquemment chez les mâles que chez les femelles. On les retrouve plutôt à
l’étage colique (plus de 70% des cas) [29].
38
3.1.4. Race.
Il existe une prédisposition pour les chiens de grande race. Nous pouvons citer par exemple
les bergers allemands, les colleys et les boxers. Selon les études, la littérature nous invite à
considérer aussi les West Highland White Terrier, les bichons maltais ainsi que les bergers
belges malinois [7, 29].
3.2. Symptomatologie [7, 11, 12, 15, 29, 30].
3.2.1. Hématochésie.
Une hématochésie est l'émission, par l'anus, de sang non digéré. Ce terme caractérise les
hémorragies digestives basses. Il ne donne pas d’information quant au site du saignement qui
peut donc provenir d’une atteinte de la muqueuse colique ou de la muqueuse rectale. En
moyenne, cette émission de selles sanglantes peut survenir dans 35 à 85% des cas lors de
processus tumoraux.
3.2.2. Ténesme fécal.
Un ténesme est une tension douloureuse au niveau de l'anus responsable d’une sensation
intense de brûlure et une envie constante d'aller à la selle. Cette tension apparait avant ou
après l'évacuation du rectum. Le ténesme se différencie des épreintes, qui sont des douleurs
coliques et rectales, associées à une fausse envie d'aller à la selle. Lors de tumeurs
colorectales, on observe ce signe clinique dans 25 à 40% des cas.
3.2.3. Dyschésie.
La dyschésie n’a pas de définition simple. Elle se traduit par une difficulté à l’évacuation des
selles, qui peut regrouper plusieurs symptômes ou sensations subjectives : exonération en
plusieurs temps ou anormalement longue, sensation de blocage anorectal ou de vidange
incomplète du rectum, nécessité d’un effort intense et prolongé lors de la poussée. Sa
prévalence concerne 20 à 32% des cas de tumeurs colorectales.
3.2.4. Diarrhée, constipation et/ou selles glaireuses.
Les tumeurs colorectales ne sont pas systématiquement associées à une diarrhée du côlon, la
39
dyschésie et l’hémochésie étant plus fréquentes. Lorsqu’une diarrhée associée à une tumeur
du côlon se produit, elle s’accompagne de signes spécifiques.
Il n’y a initialement pas d’atteinte de l’état général. La fréquence d’émission des selles très
fortement augmentée avec de faibles quantités de selles émises. Celles-ci peuvent
éventuellement contenir du sang en nature (hématochésie cf 3.2.1.), et beaucoup de mucus.
On relève dans d’autres cas une constipation chronique due à l’occlusion provoquée par une
tumeur colique et/ou rectale. La constipation est soit d’origine mécanique provoquée par la
réduction du diamètre du tube digestif (sténose ou volumineuses tumeurs pédiculées
obstructives), soit la conséquence d’une douleur intense qui pousse l’animal à se retenir. Elle
peut être la cause ou la conséquence d’un iléus. Elle peut engendrer l’apparition de fécalomes.
Un autre signe rapporté par les propriétaires est la diminution du diamètre des selles et une
forme enrubannée.
3.2.5. Autres symptômes.
Dans des cas plus rares, on rapporte des prolapsus rectaux (moins de 6% des cas), un
amaigrissement (environ 8 à 12% des cas), une anorexie (6 à 10%), des vomissements, une
péritonite septique entraînant une leucocytose neutrophilique.
De plus, on peut rencontrer une extériorisation de la tumeur lors de l’émission de selles,
notamment si la masse est pédiculée et distale (dans 23% des cas) [28].
Aussi, on remarque parfois une hypoglycémie paranéoplasique notamment lors de
léiomyomes et léiomyosarcomes [31].
Tableau 3 : fréquence des différents symptômes associés aux tumeurs colorectales [16,
32].
SYMPTOMES
FREQUENCE
Hématochésie
90%
Ténesme
40%
Dyschésie
32%
Prolapsus rectal
29%
Extériorisation de la tumeur
23%
Amaigrissement
<5%
40
3.3. Approche diagnostique des tumeurs colorectales.
3.3.1. Anamnèse.
Il est important pour le praticien de recueillir les informations concernant l’animal présenté en
consultation. Il faut considérer l’âge, le sexe, la race du chien. Il convient aussi de questionner
les propriétaires sur le mode de vie de leur animal, le mode d’apparition et le détail de la
progression des symptômes.
Il faut accorder une grande importance à tout élément orientant le praticien vers une atteinte
néoplasique. Ainsi, certains symptômes comme une polyuro-polydipsie peuvent être rapportés
par le propriétaire [7].
3.3.2. Examen clinique.
Lors d’une affection colique, le praticien ne remarque pas souvent d’altération de l’état
général ou de perte de poids chez l’animal. L’examen clinique général n’apporte que peu
d’informations. Mais le toucher rectal est souvent très informatif. Cet examen simple et rapide
permet non seulement d’obtenir une indication quant à la qualité des selles et la présence de
sang en nature mais aussi de révéler la présence d’une masse rectale dans environ 70% des
cas. D’autre part, la réalisation d’une palpation abdominale minutieuse est également
importante.
Aussi, dans de rares cas, le clinicien peut constater la présence de muqueuses pâles, suite à
des hémorragies digestives évoluant selon un mode chronique et entraînant une anémie [7].
3.3.3. Diagnostic différentiel et démarche clinique.
Nous considérerons dans cette partie toutes les lésions pouvant entraîner les symptômes
suivants :
-
Diarrhée colique / Constipation
Hémochésie
Dyschésie
Ténesme fécal
Prolapsus rectal
En espèce canine, nous retrouvons les affections coliques résumées dans le tableau 4.
41
Tableau 4 : diagnostic différentiel des affections colorectales chez le chien [7].
Infection bactérienne (Campylobactériose, Clostridiose, Yersiniose,
Salmonellose)
Intolérance alimentaire
Néoplasie (Adénocarcinome colorectal > polype rectal > Léïomyome
/ Léïomyosacrome)
Infiltration inflammatoire du côlon (colite lymphoplasmocytaire,
éosinophilique, granulomateuse ou neutrophilique)
Intussusception iléocolique ou caecocolique
Parasitose (Trichurose)
Traumatisme colique (Corps étranger colique, accident de la voie
publique)
Abcès des glandes anales
Coagulopathie
Syndrôme du côlon irritable
42
La démarche diagnostique est résumée dans la figure 10. Le clinicien doit toujours veiller à
envisager les causes les plus fréquentes d’abord en réalisant un examen coproscopique en
première intention. Par la suite, l’endoscopie est l’examen de choix à réaliser a fortiori en
présence d’anomalie du toucher rectal
Figure 10: démarche diagnostique face à une diarrhée colique [33, 34].
43
3.3.4. Examens complémentaires.
3.3.4.1. Imagerie médicale.
3.3.4.1.1. Radiographie abdominale sans préparation.
La réalisation d’une radiographie abdominale sans préparation ne permet de révéler la
présence d’une masse colique qu’à un stade très évolué. En effet, la plupart des signes
radiographiques associés à la croissance d’une tumeur intéressant le tractus digestif sont non
ou très peu spécifiques ou non radiographiquement décelables.
Le plus souvent, cet examen complémentaire n’apporte que très peu d’informations, c’est
pourquoi il est de plus en plus abandonné dans cette indication.
3.3.4.1.2. Radiographie abdominale avec produit de contraste.
Le transit baryté est un examen relativement simple à réaliser. Il faut faire ingérer à l’animal
une quantité de 8 grammes d’aliments avec 5,7 ml de sulfate de Baryum par kilogramme de
poids corporel et réaliser des radiographies abdominales de face et de profil à T0, T0+15’,
T0+30’, T0+60’, T0+90’ puis T0+120’. Il est recommandé de ne pas sédater l’animal mais en
pratique s’il faut le tranquilliser, la littérature recommande d’utiliser de l’acépromazine à la
posologie de 0,02 – 0,05 mg/kg IM. En imagerie, il est conseillé d’augmenter le kilovoltage
de 6 à 10 kV par rapport aux normes utilisées d’ordinaire.
Cet examen est plus sensible que le précédent et permet soit de mettre en évidence la présence
d’une masse occlusive soit de révéler des lésions associées à celle-ci comme par exemple une
érosion, une ulcération ou un épaississement de la paroi intestinale [35].
Par contre, lors de tumeurs diffuses ou de taille réduite, les légères modifications pariétales
occasionnées ne sont pas toujours perceptibles avec cet examen.
44
Figure 11: radiographie 20h après injection de produit de contraste qui se retrouve uniquement dans la
portion terminale du côlon descendant : aspect radiographique normal [36].
3.3.4.1.3. Echographie abdominale.
L’échographie abdominale demeure un examen simple, rapide et qui apporte beaucoup
d’informations en pathologie digestive. Néanmoins, le côlon et le rectum sont difficilement
accessibles à l’échographie. En effet une partie des organes est localisée en région rétro
péritonéale et et intra-pelvienne. De plus, le côlon est souvent rempli d’air ce qui provoque de
nombreux artéfacts qui rendent les interprétations plus délicates. L’échographie reste par
contre un examen de choix pour réaliser un premier bilan d’extension d’un processus tumoral.
Elle permet donc de détecter d’éventuelles adénomégalies internes et de vérifier l’absence de
métastase sur d’autres organes abdominaux notamment le foie.
Lorsqu’elles sont visibles, les tumeurs du côlon bénignes apparaissent le plus souvent sous la
forme de masses sessiles, hyperéchogènes de taille très variable et à contours réguliers.
Les adénocarcinomes coliques se présentent le plus souvent sous forme d’épaississement
localisé et irrégulier de la paroi pouvant être à l’origine d’une sub-occlusion. Ils sont souvent
associés à une perte d’échostructure de la paroi intestinale.
Lors de lymphome nous relevons un épaississement hypoéchogène de la paroi intestinale avec
disparition segmentaire ou diffuse des couches échographiques.
La présence d’un léiomyosarcome se traduit souvent par des images cavitaires anéchogènes
ou kystiques au sein de la tumeur, parfois de grande taille [37].
45
Figure 12: image échographique d’une masse colique infiltrant la musculeuse chez un chien [38].
3.3.4.1.4. Tomodensitométrie.
Les progrès de l’imagerie médicale et l’avènement de la tomodensitométrie facilitent le
diagnostic des tumeurs digestives. La tomodensitométrie permet le diagnostic des tumeurs
abdominales dans 91 % des cas en espèce canine. Cet examen permet aussi la réalisation du
bilan d’extension ganglionnaire et surtout du diagnostic d’un envahissement des organes
voisins.
Il s’agit de la technique d’investigation la plus sensible dans la recherche de pathologie
digestive après la laparotomie exploratrice. Toutefois, de manière générale, elle n’apporte
aucune certitude sur la nature histologique de la tumeur observée.
Nous disposons d’une image (figure 13) qui présente une masse digestive située au niveau du
de l’iléon. L’exploration chirurgicale a ensuite révélé qu’il s’agissait d’une masse au niveau
de l’iléon distal.
46
Figure 13 : image tomodensitométrique révélant une masse minéralisée iléale chez un chien [38].
3.3.4.1.5. Echoendoscopie [38].
Comme le terme l’indique, cette technique consiste en un examen échographique avec un
endoscope muni d’une mini sonde rotative de 20 Mhz donnant une image radiale à 360°. Les
sondes sont introduites via le canal à biopsie de l’endoscope. La préparation est la même que
pour une coloscopie classique. Cet examen permet d’apprécier avec une plus grande précision
l’état des différentes couches de la paroi colique. Ainsi, l’intérêt premier apporté avec cette
technique est pour le praticien de faire le choix entre une mucosectomie (résection partielle de
la paroi colique) et une colectomie ou rectectomie.
47
Figure 14 : échoendoscopie colique réalisée par Dr. P.Lecoindre révélant une infiltration de toute
l’épaisseur de la paroi colique avec une adénomégalie iliaque médiale (gg et flèches rouges) [38].
3.3.4.2. La coloscopie [5, 32, 38].
Il s’agit du seul examen complémentaire qui permet d’apprécier la qualité de la muqueuse.
Cependant, il faut disposer du matériel et d’une équipe compétente pour réaliser cet acte. Elle
s’effectue sous anesthésie générale. Chez les sujets âgés il faut donc effectuer des bilans préanesthésiques complets qui permettront au praticien d’adapter son protocole anesthésique en
fonction de l’état du patient.
Les risques de cet examen sont peu nombreux et rares. Les principaux risques découlent de
l’anesthésie générale. Il est à noter qu’une hyperinsufflation (lors de fragilité des muqueuses
ou de passage en force) peut exceptionnellement provoquer des ruptures intestinales
entraînant de graves hémorragies.
Le protocole employé à l’ecole vétérinaire figure en annexe (cf. annexe 1).
Lors de l’examen, on pratique une rétrovision de la marge anale dès que l’animal pèse plus de
12kg. Ces règles simples permettent d’augmenter au maximum le nombre de tumeurs
détectées, plus particulièrement les plus petites qui sont localisées au niveau de la jonction
ano-rectale et parfois non perceptibles lors d’un toucher rectal. En règle générale, toute masse
suspecte ou anomalie de la paroi colique ou rectale doit être biopsiée en plusieurs endroits
48
sans oublier les marges de cette lésion. On réalise en parallèle des biopsies étagées du côlon et
du rectum. Cela permet d’obtenir un début de bilan d’extension en cas de confirmation d’une
lésion cancéreuse ou de diagnostiquer une atteinte inflammatoire concomitante et de réaliser
le diagnostic différentiel.
La coloscopie permet de définir deux paramètres importants : tout d’abord, l’aspect puis la
localisation (distance en cm par rapport à l’anus) d’une tumeur. On retient que le plus
souvent, les tumeurs bénignes sont pédiculées et isolées. A l’inverse, les tumeurs malignes se
présentent plutôt sous une forme diffuse, infiltrative, parfois sténosante, ou bien comme des
lésions annulaires localisées. La suspicion de lymphome d’après l’aspect macroscopique est la
plus délicate puisque ces tumeurs présentent des aspects non spécifiques.
Rappelons que l’examen histologique des biopsies est indispensable puisque c’est lui seul qui
vient confirmer les suspicions et apporter un diagnostic de certitude. En effet lors d’atteinte
digestive, l’observation macroscopique d’une lésion supposée tumorale permet uniquement de
formuler des suppositions. Une étude concernant des lésions inflammatoires digestives
rapportent que dans 30% des observations anormales, l’analyse histologique ne révèle aucune
anomalie. En revanche dans 95% des cas où l’on observe un aspect macroscopique normal de
la paroi, il y a bien absence de lésion à l’histologie [39]. Il s’agit donc d’une méthode
d’investigation sensible mais faiblement spécifique.
En résumé, une endoscopie
macroscopiquement normale a peu de chance de cacher des anomalies histologiques, mais à
l’inverse, les lésions visibles à l’endoscopie ne sont pas toutes néoplasiques. Il est donc
indispensable de biopsier toutes les zones suspectes. Il est important de préciser que les
biopsies pariétales réalisées au cours d’une coloscopie sont superficielles. Ainsi, souvent elles
peuvent minorer le caractère malin d’une lésion. Une équipe a tenté d’évaluer la corrélation
entre les résultats histologiques sur biopsie endoscopique et sur pièce d’exérèse chirurgicale.
Les résultats révèlent que dans 30% des cas l’analyse sur biopsie sous-évalue le degré de
malignité de la tumeur [30].
Enfin les lésions planes et de petites tailles peuvent passer inaperçues lors d’une coloscopie
classique. De nouvelles techniques utilisant un colorant de surface afin de rehausser les reliefs
et, ainsi, de mettre en évidence des lésions autrement non visualisées sont utilisées en
médecine humaine. Cette technique est nommée la « chromoendoscopie ». [5].
49
Figure 15 : image endoscopique présentant une masse colique (pointillés) [38].
3.3.4.3. Les biopsies endoscopiques [27].
3.3.4.3.1. Intérêts.
Ces biopsies constituent le mode d’investigation le plus fiable des atteintes inflammatoires et
tumorales. Elles permettent ainsi de prendre une décision éclairée. Elles sont réalisées à l’aide
d’une pince à biopsie et le matériel est déposé dans une cassette spéciale (figure 16).
50
Figure 16: cassette pour les biopsies endoscopiques (photo personnelle à Vetagro Sup).
3.3.4.3.2. Limites.
Mis à part la contrainte matérielle et la nécessité de réaliser une anesthésie générale, nous ne
relevons aucune contre-indication à la réalisation de biopsies per endoscopiques.
3.4. Pronostic.
Le pronostic dépend bien entendu de la nature histologique et du comportement de la tumeur
diagnostiquée. Nous allons passer en revue les principales néoplasies.
Dans le cas des adénomes colorectaux, le pronostic vital n’est a priori pas en jeu (sauf cas
particuliers) car le potentiel métastatique est nul. Cependant, certains adénomes ont la
capacité d’évoluer en adénocarcinomes (ou de présenter des foyers de dysplasie difficiles à
mettre en évidence lors du diagnostic). Le passage au stade adénocarcinome entraîne une
infiltration tumorale sur toute l’épaisseur de la paroi digestive si bien qu’à un stade avancé, on
rapporte une perte totale de sa structure. Le potentiel métastatique est alors très important (de
l’ordre de 70 à 75%). Ce sont principalement les nœuds lymphatiques iliaques médiaux
(47%), médiastinaux (13%), trachéobronchiques (13%) qui sont infiltrés en premier lieu.
Puis, le foie (7%), la rate et les reins constituent les principaux organes abdominaux où l’on
localise des métastases [28]. Dans les cas extrêmes, on peut constater une infiltration du
mésentère : une carcinomatose abdominale signe un état pathologique avancé. La médiane de
survie se situe autour de 15 mois après exérèse chirurgicale pour les tumeurs épithéliales [29].
51
Néanmoins selon les études, on rapporte des durées de survie moyennes variant de 11 à 37
mois [28].
Dans le cas d’un polype, le pronostic est favorable après exérèse chirurgicale. Il faut
néanmoins bien exclure la présence d’une polypose digestive qui malgré son caractère
histologique bénin, a un pronostic sombre.
Figure 17. Polypose intestinale : nombreux nodules disséminés (flèches : photo M.Hugonnard).
Les léïomyomes évoluent le plus souvent en léïomyosarcomes. Malgré leur caractère malin
ces tumeurs ne métastasent que très tardivement. Dans les rares cas où l’on constate la
présence de métastase lors du diagnostic, celles-ci sont localisées en général dans les nœuds
lymphatiques mésentériques et plus rarement dans le foie ou les poumons. Ainsi, l’exérèse
chirurgicale est considérée le plus souvent comme curative (plus de 86,5% des cas) [40].
52
Pour les lymphomes digestifs, les lésions peuvent être plus discrètes bien que ces tumeurs
soient très infiltrantes et que leur extension soit en réalité longitudinale. Ces néoplasies se
disséminent très fréquemment et les sites impliqués sont classiquement les nœuds
lymphatiques régionaux en premier lieu puis le foie, la rate et les reins. Dans le cas général,
les médianes de survies sous prise en charge par chimiothérapie adaptée (protocole COP-LA)
varient autour de 16,5 à 19 mois [29].
3.4.1. Les principes du bilan d’extension [41, 42].
Le bilan d’extension est une étape impérative de la démarche diagnostique. Il est de nos jours
codifié par le système TNM réalisé par l’OMS. La réalisation du bilan d’extension s’appuie
comme le diagnostic sur des examens complémentaires. Il convient donc de bien connaître les
avantages et les limites de chacun, pour proposer une démarche la plus rigoureuse mais aussi
la plus économique possible.
3.4.1.1. Etape T.
Elle consiste à évaluer l’extension locale d’une tumeur. Pour les tumeurs colorectales, elle
consiste à rechercher si la tumeur se trouve dans une ou plusieurs couches de la paroi
intestinale. Cette évaluation constitue une étape capitale pour mettre en place le protocole
thérapeutique adapté ainsi que pour évaluer les risques de métastases dans le cadre d’une
tumeur maligne. La classification des différents stades T est principalement conditionnée par
la nature de la tumeur.
3.4.1.2. Etape N.
Il s’agit de l’exploration d’une invasion locale. On ne la réalise donc qu’en cas de tumeurs
malignes. Elle concerne tout d’abord les nœuds lymphatiques satellites qui drainent le côlon
et le rectum. Il est donc primordial de connaître les voies de drainage lymphatique de ces deux
structures. Nous rechercherons donc une éventuelle infiltration des nœuds lymphatiques
mésentériques crâniaux et/ou caudaux, coliques, lombo-aortiques, ou iliaques médiaux. Dans
ce système de classification, la nomenclature est la suivante :
-
N 0 correspond à des nœuds lymphatiques sains.
N 1 correspond à des nœuds lymphatiques régionaux envahis.
3.4.1.3. Etape M.
Cette étape consiste à rechercher des métastases à distance, ce qui est aussi uniquement réalisé
dans le cadre de tumeurs malignes. Ces métastases disséminent soit par voie lymphatique soit
53
par voie sanguine. Dans le second cas, l’infiltration à distance concerne principalement le foie
et les poumons. Ils peuvent être envahis sans autre signe de dissémination préalable. De la
même manière que pour l’étape N :
-
M 0 correspond à l’absence de métastase.
M 1 correspond à des organes atteints.
3.4.2. Médianes de survie des principales tumeurs colorectales.
3.4.2.1. Les tumeurs épithéliales.
Les adénomes, malgré leur caractère bénin peuvent entraîner une dégradation plus ou moins
rapide de la qualité de vie qui motive souvent l’euthanasie. En effet, l’action mécanique de la
tumeur occlusive associée à des hémorragies chroniques affaiblit l’animal dont le confort de
vie est très altéré. Ces tumeurs sont la cause d’anémies d’abord régénératives mais devenant
hypo puis arégénératives par carence en fer. On retrouve dans certains cas des troubles de la
coagulation ou encore des perforations intestinales aboutissant à une péritonite fatale [43].
Néanmoins la survie est longue en règle générale. Les médianes de survies sont délicates à
évaluer puisque l’on considère la chirurgie comme curative. Il existe cependant des cas de
récidive locale. En effet, environ 17% des adénomes colorectaux récidivent localement [32].
Ces récidives sont tardives (317 jours en moyenne). En médecine humaine, les facteurs
favorisant les récidives sont au nombre de trois :
- le nombre d’adénome(s)
- la taille (les polypes de grandes tailles ont plus de risque de récidiver)
- la nature des polypes.
Rappelons aussi que dans l’éventualité où le traitement chirurgical n’est pas envisagé par les
propriétaires, il convient de considérer le risque de transformation des adénomes en
adénocarcinomes.
3.4.2.2. Les tumeurs mésenchymateuses.
Les léiomyomes ne possédant pas de caractère malin ne causent que rarement une mort
rapide. Cependant, pour les mêmes raisons que les adénomes, ils peuvent entraîner une gêne
mécanique, des ruptures digestives et surtout des occlusions pouvant engendrer de graves
complications. Ainsi, la médiane de survie avec traitement chirurgical s’élevant à 22,9 mois
[44]. Aussi, on rapporte 25% de survie à 3 ans. Nous ne trouvons aucune étude faisant
référence aux léiomyosarcomes. Néanmoins, ces tumeurs ne métastasant que très tardivement,
on peut considérer que leur médiane de survie est sensiblement la même que celle des
léiomyomes [45].
54
3.4.2.3. Les lymphomes rectaux.
Il existe plusieurs types de lymphomes et tous n’ont pas le même comportement tumoral. Leur
développement, leur infiltration, leur potentiel métastatique sont dépendants de leur nature. Le
plus souvent, il s’agit de lymphome d’immunophénotype B: la médiane de survie associée est
proche de 2400 jours sous traitement adapté.
Il est important de préciser qu’en règle générale, on remarque une évolution très différente,
avec une réponse thérapeutique très variable selon l’immunophénotype considéré. Nous nous
placerons ici dans le cas des lymphomes les plus fréquents : les lymphomes B. Tous types
confondus, on obtient 11-12 mois de survie ; les résultats ont très longtemps été publiés tous
types confondus, ce qui entraînait un biais considérable étant donné le comportement différent
de tous les lymphomes [46].
3.5. Approche thérapeutique conventionnelle des tumeurs colorectales.
3.5.1. Traitement conservateur [47, 48].
C’est à ce jour la solution la plus envisagée mais ceci tend à évoluer grâce au développement
des compétences chirurgicales et des molécules de chimiothérapie. Il s’agit de gérer la
douleur du patient tout en contrôlant au mieux l’évolution de la maladie. Le praticien doit
veiller à bien éclairer le propriétaire quant au pronostic de l’affection tumorale et à
l’évaluation des bénéfices et du risque d’un traitement interventionniste.
Ainsi, il faut envisager un traitement conservateur si :
- Il existe des risques d’incontinence fécale en cas d’intervention chirurgicale et que le
propriétaire n’est pas prêt à les assumer, par exemple en cas d’adénocarcinome rectal distal ne
provoquant qu’une gêne mineure à la défécation.
- l’extension tumorale est telle que le traitement chirurgical ne peut en aucun cas être efficace,
par exemple en cas de métastases lomboaortiques ou mésentériques.
- le traitement chirurgical fait courir plus de risques que le processus tumoral incriminé, par
exemple lors d’affection polypoïde du chien envahissant tout le côlon et le rectum [22].
C’est donc en ayant assimilé ces différents éléments que l’on peut choisir entre un traitement
conservateur, un traitement chirurgical cytoreducteur et une exérèse complète avec une
éventuelle chimiothérapie ou radiothérapie adjuvante.
55
Le traitement conservateur consiste à garantir à l’animal et au propriétaire des conditions de
vie et de confort acceptables. Il faut toujours considérer le confort de vie de l’animal. En
pratique, il est aisé de garder des chiens en vie dans ces conditions durant plusieurs mois sans
complication majeure (entre 12 et 16 mois selon les publications avec très peu de signe
d’atteinte spécifique colorectale). Les intervalles cités tiennent compte du développement et
du type de tumeur considérée. Néanmoins, cette observation est à moduler en fonction du type
de tumeur considérée. Les traitements palliatifs que l’on peut proposer sont ceux utilisés dans
le cadre du traitement symptomatique des affections intestinales:
- Des laxatifs : que ce soit des lubrifiants de type huile de paraffine (LAXATONE®) ou des
laxatifs osmotiques comme le lactulose (DUPHALAC®).
- Des protecteurs gastro-intestinaux : surtout le sucralfate (ULCAR®). On utilise aussi parfois
de la smectite (SMECTIVET®), du salicylate de Bismuth (KAOPECTATE®), de
l’hydroxyde d’aluminium ou du phosphate d’aluminum (PHOSPHALUVET®).
- Des anti-sécrétoires : ranitidine (AZANTAC®).
- Des anti-infectieux en cas de saignements abondants: nifuroxazide (ERCEFURIL®),
sulfaguanidine (INTESTIDOG®), métronidazole (FLAGYL® ou STOMORGYL®)
- Un traitement anti-inflammatoire : sulfasalazine (SALAZOPYRINE®), corticoïdes
(MEGASOLONE®).
Soulignons que l’action des corticoïdes permet d’augmenter ou de maintenir l’appétit, de
diminuer l’inflammation et la douleur.
3.5.2. Alternative chirurgicale.
3.5.2.1. Grands principes en chirurgie oncologique [49, 50].
3.5.2.1.1. Une exérèse large.
En chirurgie oncologique, il faut respecter ce principe fondamental : il faut veiller à prendre
une marge de 2 à 3 cm latéralement à la masse tumorale et dans les plans sous-jacents. Ceci
est en pratique assez aisé à réaliser lors de masse colique, mais il devient délicat de respecter
cette recommandation à l’extrême lors de masse rectale proche de l’anus. Mentionnons que
seule l’analyse histologique de la pièce d’exérèse permettra d’apprécier si les marges sont
saines.
3.5.2.1.2. Limiter la dissémination des cellules tumorales.
Il est primordial de manipuler la masse avec un maximum de précautions afin d’éviter la
greffe de cellules tumorales dans l’environnement de la tumeur. Il convient ainsi de réaliser
56
une ligature précoce des veines, artères et vaisseaux lymphatiques drainant la masse. On a
souvent recours à l’usage de fils de traction placés à distance de la masse en tissu sain, et qui
permettent de l’extérioriser sans l’écraser. Il faut veiller à réaliser une hémostase rapide et
complète notamment à l’aide d’un bistouri électrique. Par analogie avec une chirurgie
septique, lorsqu’il y a rupture d’une masse tumorale, il faut en principe changer d’instruments
et de gants. Compte tenu du site d’intervention, il faut rajouter à cela le risque de
contamination de la cavité abdominale par le contenu digestif. Finalement, la solution idéale
pour gérer toutes les étapes cruciales de l’intervention chirurgicale serait d’opérer deux
changements de matériel, ce qui ne semble pas évident dans la pratique.
3.5.2.2. Analyse histologique des pièces d’exérèse.
Il s’agit là d’une étape indispensable, qui permet d’apporter un diagnostic de certitude et
d’établir un pronostic. L’analyse histologique des marges d’exérèse permet de vérifier que
l’on se trouve bien en marges saines. Elle permet de plus d’adapter la thérapeutique
notamment dans le cadre d’une chimiothérapie adjuvante.
3.5.2.3. Principes chirurgicaux.
3.5.2.3.1. Chirurgie du côlon.
Il convient en premier lieu de considérer les principaux risques qui accompagnent ce type de
chirurgies, jugées délicates en pratique. Tout d’abord le risque septique est présent dès lors
que l’intégralité de l’épaisseur de la paroi intestinale est concernée. Il est particulièrement
élevé pour ce segment digestif où la population bactérienne est très abondante.
Il existe d’autre part un risque de déhiscence des sutures. Le côlon présente des particularités
cicatricielles spécifiques conditionnées par sa résistance. Celle-ci est liée à la qualité et à la
quantité de collagène de la sous-muqueuse. Il existe dans le côlon un équilibre délicat entre la
collagénolyse et la collagénogénèse. L’agression chirurgicale stimule l’activité des
collagénases de la sous-muqueuse et engendre un déséquilibre qui fait que la collagénolyse
domine au cours des 3 ou 4 jours qui suivent l’acte chirurgical. La synthèse du collagène ne
prédomine qu’au bout du 6ème ou 7ème jour post-chirurgical. Ces particularités cicatricielles
laissent entrevoir l’importance de la qualité de l’anastomose. Ainsi, plusieurs paramètres
influent sur ce phénomène : la présence de surjet (comparativement à des points simples), la
présence d’infection, des sutures trop serrées.
De ces particularités découlent quelques règles simples à observer lors de la chirurgie du
côlon. Tout d’abord il convient d’isoler la zone opératoire du reste de la cavité abdominale
pour limiter au maximum sa contamination. Ensuite, il faut réaliser une épiploïsation de la
57
zone suturée ce qui permet d’augmenter la résistance de l’anastomose et de réduire le risque
infectieux.
Les zones de suture et la cavité abdominale doivent être rincées de façon importante à l’aide
d’une solution stérile additionnée d’antiseptiques voir d’antibiotiques en cas de contamination
importante. Après la fin des temps septiques, l’ensemble du matériel (instruments, gants,
champs…) doit être remplacé. Enfin un soin particulier doit être apporté à la mise en place
des sutures. Dans l’idéal, on doit utiliser un fil résorbable, de petit calibre. On choisit donc
généralement du monobrin, résorbable comme le polydioxanone (PDS®) ou le polyglyconate
(Maxon®) de calibre 1,5 à 2 avec une aiguille sertie ronde. Concernant la suture à privilégier,
il est préférable de ne pas réaliser de surjet, d’appuyer les points sur la sous-muqueuse, de
conserver la muqueuse à l’intérieur de la lumière et d’aboutir à une anastomose sans tension
importante. Les sutures à l’aide d’agrafes en acier inoxydable constituent une alternative
judicieuse, bien tolérée, car ces dernières sont inertes et acapillaires. Le risque de déhiscence
passe de 15,7% à 12 ,9% avec l’utilisation de celles-ci [49].
3.5.2.3.2. Chirurgie du rectum.
Les éléments mentionnés dans la sous-partie précédente se vérifient dans le cas de chirurgie
du rectum avec la particularité que le site à opérer est plus accessible notamment par la
méthode du pull-through ou technique d’éversion rectale.
Cette méthode permet d’extérioriser une masse proche des marges anales. L’indication
principale d’une telle chirurgie est l’atteinte du canal anal. Cependant, un bon chirurgien peut
se servir de cette alternative très peu délabrante pour avoir accès à des masses moins distales.
Néanmoins, la mobilité du rectum, la présence proche du sphincter anal et la vascularisation
terminale rendent les sutures plus délicates à réaliser [51].
58
Figure 18 : détail de la technique chirurgicale d’exérèse tumorale par éversion rectale [2].
59
Tableau 5 : Comparaison des différents types de suture lors d’une chirurgie colorectale
[34].
TYPE DE SUTURE
AVANTAGES
INCONVENIENTS
Points simples inversant
Solidité plus grande dans les 7
premiers jours
Risque de sténose plus élevée
Ischémie plus importante
Points simples
d’affrontement
Plus résistant à partir du 7ème
jour
et jusqu’au 28ème
Sténose et ischémie moindre
Moins solide dans les
premiers
jours
Sutures mécaniques
Moins de réaction tissulaire
Moins d’adhérence
Meilleur respect des
alignements
tissulaires
Ischémie faible
Moins de déhiscence
Réduction du temps opératoire
Prix encore très élevé
3.5.2.3.3. Préparation du patient [16, 32].
Celle-ci a pour but premier d’optimiser la réussite de la chirurgie. Elle garantit la prévention
de complications septiques dont celles occasionnées par une déhiscence de suture. Elle
combine en principe une purge mécanique associée à une antibio-prévention. L’idéal pour le
chirurgien est d’opérer dans une atmosphère peu septique et un côlon vidé au maximum de
ses selles. La vidange du côlon aide à protéger l’anastomose d’une compression mécanique
occasionnée par des masses importantes d’excréments. Elle vise aussi à prévenir les
contaminations de la cavité abdominale lors de l’ouverture du côlon. Lors de la préparation, il
est intéressant d’ajouter un antiseptique (10% de polyvinylpyrrolidone iodée) à l’eau des
derniers lavements. La littérature préconise de réaliser plusieurs lavements plutôt qu’un seul
lavement prolongé, plus traumatisant.
Par ailleurs, on associe une réduction de la flore par utilisation d’anti-infectieux. Nous
pouvons utiliser plusieurs molécules (voir résumé tableau 6).
60
Tableau 6 : protocoles d’antibioprévention lors de chirurgie colique [7, 32].
VOIES
D’ADMINISTRATION
PROTOCOLES
Néomycine (25 mg/kg) érythromycine (2
mg/kg) 3 fois par jour
Néomycine (25 mg/kg) 3 fois par jour et
Métronidazole (30 mkg/kg) 1 fois par jour
Métronidazole (30 mkg/kg) 1 fois par jour
Entérale
2 à 5 jours préopératoires.
Céfazoline (22 mg/kg IV) à l’induction
Gentamicine (4,5 mg/kg IV) et clindamycine
(10 à 40 mg/kg IV) à l’induction
Gentamicine (4,5mg/kg IV) et métronidazole
(30 mg/kg en perfusion lente sur
10min)
Triméthoprime-sulfadiazine (30 mg/kg SC) 2
heures avant l’intervention
Parentérale
D’autre part, on veut garantir une cicatrisation optimale de la paroi colorectale dans un
intervalle de temps le plus court possible. Nous disposons de nos jours de moyens agissant sur
ce paramètre qui conditionne en majorité le succès de l’acte chirurgical. Ainsi, il faut se
méfier de régimes alimentaires trop hypoprotéiques en période pré-opératoire sous prétexte
d’obtenir une vidange colique quasi-totale. En effet, il a été démontré chez le rat qu’un régime
hypoprotéique préopératoire suivi de la seule administration de soluté glucosé et de chlorure
de sodium diminuait la résistance des anastomoses coliques à J+5 post chirurgie. Un apport
calorique et une alimentation avec des protéines de haute qualité garantissent une bonne
cicatrisation [18].
3.5.2.4. Période post-opératoire et complications possibles.
L’intervalle de temps le plus délicat à considérer est la période des 48 heures post-chirurgie.
En effet, 60 à 85 % des complications surviennent avant la limite de deux jours. Il convient de
réaliser un nursing et si la possibilité nous en est donnée d’hospitaliser l’opéré en soins
intensifs [12].
La gestion de la douleur revêt dans ce cas toute son importance. Il est prouvé qu’il existe une
différence significative entre la survenue de complications post-opératoires avec ou sans
analgésie adaptée. Le mécanisme en jeu semble faire intervenir la synthèse de catécholamines
61
endogènes à l’origine d’une consommation accrue d’énergie cellulaire par l’ensemble de
l’organisme ce qui réduit le potentiel de cicatrisation de la paroi colique.
Les complications les plus fréquentes sont les sténoses, les déhiscences de suture,
l’incontinence fécale et pour terminer les infections locales puis généralisées [49]. Nous nous
proposons par la suite de les détailler.
3.5.2.4.1. La sténose.
Elle se produit quand les conditions de chirurgie n’ont pas été optimales, notamment lorsque
les anastomoses sont mal réalisées. Dans le cadre d’une intervention chirurgicale oncologique,
le chirurgien manipule des tissus inflammatoires donc fragilisés ce qui rend la manœuvre plus
délicate. Avant de décider de ré intervenir sur le site de la sténose, il faut s’assurer qu’il ne
s’agit pas d’une récidive tumorale locale.
Figure 19: image coloscopique d’une sténose colique post-chirurgicale [38].
3.5.2.4.2. La déhiscence suivie ou non d’une infection.
Il s’agit de deux complications majeures de la chirurgie colorectale qui surviennent d’après la
littérature respectivement dans 38 % et 46 % des cas [16]. Le taux de survenue de ces
complications semble nettement corrélé à la qualité des techniques chirurgicales et de leur
62
caractère atraumatique. De plus, la préparation du patient revêt ici toute son importance et
dans le cadre de ces interventions, une vidange optimale associée à une antibioprévention et
une antibiothérapie réduisent considérablement le risque septique.
3.5.2.4.2. L’incontinence fécale.
Elle constitue la complication post-chirurgicale la plus délicate à gérer. De plus, il est très
délicat de prévenir une telle complication car beaucoup de structures anatomiques
interviennent dans le réflexe de continence. Ainsi, il convient de toutes les préserver, qu’il
s’agisse de la muqueuse du canal anal qui contient des terminaisons nerveuses sensibles
autorisant la perception de l’arrivée des selles ou du sphincter anal externe et son innervation
de la paroi rectale et de ses terminaisons nerveuses barosensibles. Toutes ces structures sont
importantes.
D’après une étude datant de 1989 réalisée sur 11 chiens, on montre qu’une exérèse des 4
derniers centimètres du rectum n’affecte pas la continence. Par contre, lorsqu’on retire les 6
derniers centimètres, on relève une incontinence fécale chez tous les chiens de l’étude. Dans
ce cadre, il est impossible de déterminer si l’incontinence résulte de la perte de la muqueuse
rectale dans sa portion terminale et de ses nerfs afférents sur une certaine distance ou à
l’interruption de l’arc réflexe au niveau du plexus pelvien par dégradation des trajets nerveux
transitant par les zones péritonéales [45].
Une autre étude démontre que le fait de laisser le dernier centimètre et demi du rectum assure
la préservation de la continence [52].
Les spécialistes préconisent alors d’éviter l’amputation rectale en avant des trajets artérioveineux et nerveux. Il est aussi recommandé de préserver une zone de muqueuse à la jonction
ano-rectale si on se trouve en marge saine [15].
3.5.2.5. Les limites du traitement chirurgical.
Il existe plusieurs limites lorsque l’on entreprend une intervention chirurgicale oncologique
sur ce site. Le chirurgien doit dans la mesure du possible et avec les moyens techniques qui
lui sont donnés garantir une exérèse en marges saines. Il doit dans tous les cas, comme nous
l’avons mentionné précédemment, envoyer la pièce d’exérèse au laboratoire en vue de réaliser
une analyse histologique.
Lorsqu’une chirurgie est associée à la mise en place d’un protocole de chimiothérapie adapté
et selon le type de tumeur en cause, les résultats à moyen terme sont meilleurs. En effet, une
étude révèle que le taux de récidive à deux mois est en moyenne de 41% lors
d’adénocarcinome colorectal sans chimiothérapie alors qu’il est réduit de moitié avec
chimiothérapie. Ensuite, les contrôles étaient réalisés tous les 3 mois par examen
63
coloscopique, examen tomodensitométrique et échographique pour évaluer l’infiltration
éventuelle des lymphocentres drainant le site de la tumeur réséquée [53]. On notait toujours
une différence significative selon la présence ou l’absence de protocole de chimiothérapie
[10].
3.5.3. La chimiothérapie [54].
En cancérologie vétérinaire, la mise en place d’un protocole de chimiothérapie est délicate
compte tenu de la nouveauté de ce mode de traitement, de la réticence de certains
propriétaires et de son coût.
Le risque le plus fréquent est l’interruption précoce du protocole. Les propriétaires se
découragent, soit pour des raisons financières, soit parce qu’ils ont le sentiment que la
thérapeutique n’est pas efficace. Ce sont en général sur des paramètres personnels qu’ils se
basent (perte d’activité, perte d’appétit et des habitudes). Pour toutes ces raisons, l’évaluation
de l’efficacité du traitement devient délicate en médecine vétérinaire.
Nous nous proposons de répertorier les principales molécules utilisées et leur action.
Rappelons que malgré l’essor de la cancérologie vétérinaire lors de ces dernières années,
concernant ce type de néoplasie qui intéresse le côlon et le rectum, on ne trouve que très peu
de détail dans la littérature et il n’existe pas de réel protocole consensuel défini pour un type
de tumeur donné.
Nous nous proposons de résumer dans un tableau les principaux agents utilisés et leur
mécanisme d’action dans le cycle cellulaire.
64
Tableau 7: principaux agents anti-cancéreux utilisés lors de tumeur colorectale [19, 41,
48, 55].
TYPE D’AGENT
EXEMPLES
MODE D’ACTION
Methotrexate
Inhibition de la dihydrofolate
réductase (qui synthétise l’acide
folique cofacteur de la synthèse
des purines et des pyrimidines)
en phase S
INHIBITION DE LA
SYNTHESE DE CES BASES
5 fluoro-uracile
Inhibition de la thymidilate
synthetase (synthétise la
thymine) en phase S
INHIBITION DE LA
SYNTHESE DE THYMINE
Vincristine, Vinblastine
Dépolymérisation des
microtubules et
ARRET DE LA MITOSE EN
METAPHASE.
Action en phase M.
Cyclophosphamide
Liaison à un monobrin d’ADN
lors de la phase de réplication et
EMPECHE LA POURSUITE
DU CYCLE.
Doxorubicine, Bléomycine
Inhibition de la topoisomérase
II, stabilise le complexe
topoisomérase-ADN
provoquant une COUPURE
DU DOUBLE BRIN D’ADN.
Agents intercalant
Adriamycine
S’intercale entre deux bases en
et entraîne une
MODIFICATION DE SA
STRUCTURE
TRIDIMENSIONELLE.
Corticostéroïdes
Prednisolone
Anti-métabolites
Anti-métabolites (2)
Alcaloïdes de la pervenche
Agents alkylant
Agents scindant
65
ACTION CYTOTOXIQUE
à plus de 1mk/kg
L’utilisation de ces agents entraîne deux grands types d’effets. Dans un premier temps on
relève une cytoréduction puis une restauration cellulaire compensatrice.
La phase de cytoréduction dépend de la dose administrée. Lors d’une destruction massive de
cellules par un agent anti-tumoral, il existe une voie qui entraîne le recrutement accru de
cellules quiescentes en phase GO. Les deux phénomènes antagonistes de cytolyse et de
multiplication compensatrice intéressent de la même façon les tissus sains à renouvellement
rapide (moelle hématopoïétique, muqueuses digestives, bulbes pileux).
3.5.4. La radiothérapie [17, 41].
3.5.4.1. Intérêts.
La radiothérapie est une alternative peu utilisée de nos jours pour les tumeurs colorectales.
Elle permet d’irradier les tissus cibles, de les détruire sans endommager les tissus voisins
sains. Elle présenterait un avantage pour le traitement des sarcomes à fort index mitotique. Il
existe une publication qui évalue son efficacité. Lors de traitement d’adénocarcinomes des
glandes apocrines des sacs anaux chez 18 chiens. L’étude a révélé une efficacité discutable :
nous ne pouvons en tirer aucun résultat [56].
3.5.4.2. Limites de la radiothérapie.
Les principales limites sont d’ordre physique car on ne trouve en France que 3 centres de
radiothérapie vétérinaire situés à Lille, Bordeaux et récemment Créteil. De plus, ce type de
prise en charge nécessite beaucoup d’investissement de la part du propriétaire en temps ainsi
qu’en argent avec des contrôles réguliers.
66
PARTIE II:
le cas particulier des
adénocarcinomes
colorectaux: rôle des
cyclooxygénases de type 2
dans la carcinogénèse et
applications pratiques.
67
1. Approche clinique des adénocarcinomes colorectaux et de la
carcinogénèse intestinale.
1.1. Les données cliniques et épidémiologiques sur les adénocarcinomes colorectaux.
1.1.1. Epidémiologie chez le chien.
Les adénocarcinomes colorectaux constituent 1/3 des tumeurs colorectales devant les
léiomyosarcomes (26%) puis les lymphomes rectaux. Ces tumeurs représentent donc environ
3% du total des néoplasies canines. On les retrouve plus fréquemment au niveau du rectum.
La prévalence est plus forte chez les races de grand gabarit avec une prédisposition avérée
pour les Border Collie et les Berger Allemand. Nous ne relevons pas de sexe plus atteint par
ce type de tumeurs [9].
1.1.2. Signes cliniques associés aux adénocarcinomes colorectaux.
L’expression clinique des adénocarcinomes colorectaux est non spécifique. Ainsi, les signes
observés seront ceux d’une atteinte colique. On relèvera donc souvent une hémochésie, une
dyschésie et un ténesme fécal. On observe plus rarement une diarrhée colique. Une étude
réalisée sur 78 chiens atteints d’adénocarcinomes colorectaux rapporte que la totalité ont
présenté ces symptômes dans les 12 semaines précédant la consultation [29].
1.1.3. Apports des examens complémentaires pour le diagnostic.
Le toucher rectal révèle la présence d’une masse. Cet examen permet d’apprécier la taille et la
consistance de la masse palpée. En présence d’un adénocarcinome on notera un aspect le plus
souvent hétérogène bosselé et compacte.
L’examen endoscopique nous révèle l’aspect macroscopique de la masse. En général l’aspect
est très évocateur. On repère des remaniements très importants de la muqueuse colique qui
parfois présente des ulcérations.
68
Figure 20 : image endoscopique d’un adénocarcinome rectal chez un chien (Vetagro Sup).
Enfin, ce sont uniquement les analyses histologiques sur biopsies qui nous révèlent le
caractère malin de ce type de tumeur. On observe sur la figure 21, une perte de l’intégrité de
l’épithélium avec de nombreux remaniements cellulaires. On remarque aussi une perte de
polarité des cellules, des atypies cytonucléaires avec parfois des images de mitose.
De plus, une étude rapporte que 13% des chiens atteints de ce type de tumeur ont présenté une
élévation de l’urémie sanguine [57].
69
Figure 21 : atypies cyto-nucléaires observables dans un adénocarcinome colorectal chez un chien
(Coloration hémalun éosine) [58].
1.1.4. Comportement métastatique.
Le processus métastatique ne peut s’initier qu’à partir du moment où les cellules tumorales
envahissent la musculaire de la muqueuse. Les métastases sont retrouvées dans les nœuds
lymphatiques iliaques médiaux et moins souvent dans les nœuds lymphatiques mésentériques
[51].
1.2. Les étapes de la carcinogénèse intestinale à l’échelle tissulaire.
D’après la définition de McGavin et Zachary (2007), une tumeur est une masse tissulaire
néoformée, résultant d’une multiplication cellulaire incontrôlée, ayant tendance à s’accroître
spontanément et constamment. Ce processus est progressif et est constitué des étapes que
nous allons détailler ci-après [19].
70
1.2.1. L’initiation.
Lorsqu’une cellule est exposée à un facteur carcinogène (agent chimique, physique ou viral),
elle peut s’engager dans une voie nommée initiation. Les facteurs carcinogènes consistent en
des électrophiles très actifs capables de réagir avec les sites nucléophiles riches en électrons
de la cellule en contractant des liaisons covalentes de façon non létale. Il y a alors un
réarrangement irréversible de l’ADN cellulaire.
Cette phase d’initiation, rapide et irréversible, serait généralement le fruit d’un contact répété
avec le carcinogène selon un effet dose-dépendant. Les proto-oncogènes et les gènes
suppresseurs de tumeurs constituent les cibles les plus problématiques des carcinogènes. Les
protéines codées par les oncogènes produits à partir des proto-oncogènes peuvent être classées
en cinq catégories : facteurs de croissance, récepteurs à activité tyrosine kinase (c-ErbB, cKit), protéines cytoplasmiques à activité kinase (tyrosine kinases : c-Src, et sérine/thréonine
kinases : c-Raf), facteurs de transcriptions (c-Jun), et des protéines G (Ha-Ras, N-Ras). La
mutation d’un seul allèle du proto-oncogène est suffisante pour son activation, les oncogènes
sont par définition des gènes qui agissent selon un mode dominant. Les gènes suppresseurs de
tumeurs (p53, pRB, INK4a…) agissent eux sur un mode récessif.
Il faut en plus d’une modification pérenne de la structure de l’ADN, un échappement aux
systèmes de réparations de l’anomalie créée.
Puis la cellule initiée termine son cycle cellulaire ce qui fixe de façon permanente l’anomalie.
Dans ce modèle, les cellules initiées ne sont pas des cellules tumorales, elles ont un phénotype
normal et n’ont pas d’autonomie de croissance. Cependant, elles sont sensibles à l’action de
promoteurs capables de provoquer leur transformation en cellules cancéreuses.
1.2.2. La promotion.
Lorsque les cellules initiées terminent leur cycle, il s’ensuit une prolifération clonale qui
entraîne la création d’un contingent de cellules anormales identiques. Ce processus est
favorisé par des substances qui stabilisent la lésion initiée précédemment: on les nomme des
promoteurs. Ils engendrent une altération du programme normal de différenciation des
cellules initiées en activant de manière supposée aléatoire des systèmes enzymatiques
physiologiques, responsables de la production de signaux de transduction. Les agents
promoteurs classiques sont à titre d’exemple des hormones, des facteurs libérés lors
d'inflammation chronique ou des facteurs de croissance. La promotion permettrait la
conversion du phénotype normal en un phénotype malin.
71
1.2.3. La progression locale.
Cette étape correspond à l’acquisition par les cellules concernées des propriétés d’autonomie
de croissance, de perte de différenciation et d'une instabilité génétique de plus en plus
marquée. La production de facteurs de croissance en grande quantité favorise et entretient ce
phénomène. Le plus souvent, la progression tumorale s’effectue selon un mode infiltrant: ceci
entraîne l’adhérence de la tumeur aux structures histologiques adjacentes tout en détruisant
progressivement son proche environnement. L’envahissement local résulterait de propriétés
particulières des cellules cancéreuses : perte de l’inhibition de contact, mobilité propre et fort
indice de multiplication. L’augmentation de pression intracellulaire résultante faciliterait
l’intrusion des cellules tumorales dans les tissus avoisinants. Enfin, la sécrétion par la tumeur
d’enzymes telles que des hydrolases, des métalloprotéases matricielles et des collagénases
intervient dans le mécanisme d’envahissement.
Lors de cette étape intervient une phase d’angiogenèse qui correspond au recrutement de
nouveaux vaisseaux au sein d’une tumeur, à partir de vaisseaux préexistants périphériques. En
théorie, il existe un équilibre entre prolifération tumorale et néovascularisation. Si celui-ci est
rompu notamment lors d’un fort potentiel de prolifération cellulaire, on observe une nécrose
centrale de la tumeur. Ce sont des molécules pro-angiogéniques sécrétées par les cellules
tumorales qui stimulent la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins nécessaires à la
croissance tumorale et qui, par la même occasion, autorisent le transport des cellules
tumorales dans la circulation systémique, et donc leur dissémination métastatique.
L’angiogenèse n’est cependant pas le seul moyen d’acquérir une microcirculation. En effet, la
littérature rapporte que dans le cas des mélanomes, les cellules les plus agressives ont la
capacité de mimer in vitro des canaux vasculaires composés d’une membrane basale en
absence de cellules endothéliales ou de fibroblastes [47].
1.2.4. La dissémination métastatique.
Il existe deux modalités de dissémination. Celle-ci peut se faire par voie sanguine ou par voie
lymphatique. Il y a dissémination à partir du moment où certaines cellules issues de la tumeur
initiale s’en détachent. Toutes les cellules dans cette situation ne vont pas obligatoirement
entrainer la création d’une ou plusieurs néoformations. En effet, il y a plusieurs conditions
nécessaires qui interviennent comme la modification de la structure tridimensionnelle des
protéines composant les microtubules du cytosquelette des cellules tumorales dans la
circulation générale. Celle-ci influe directement sur la motilité cellulaire ainsi que sur leur
aptitude à l’adhésion aux tissus grâce à l’élaboration des protéines d’adhésion. Dans certains
cas, les cellules qui disséminent ont acquis la capacité à infiltrer des tissus à distance en
digérant les matrices qui les entourent à l’aide de protéases et/ou de collagénases [41].
72
1.3. Détail à l’échelle cellulaire.
1.3.1. L’inhibition de l’apoptose.
L’apoptose correspond à une mort cellulaire programmée. Ce mécanisme intervient en cas de
déplétion des facteurs de croissance (TNFα, cytokines, perforines), hormonaux ou de lésion
de l’ADN et fait intervenir des protéases telles que les caspases, l’AIF (Apoptosis Inducting
Factor), le FasL ou des cytochromes. Les caspases occupent une place centrale dans le
mécanisme moléculaire de l’apoptose. Elles sont responsables d’une protéolyse des
membranes cytoplasmiques et nucléaires.
L’apoptose regroupe une phase de condensation de la chromatine, de segmentation puis de
fragmentation du contenu nucléaire avec formation de corps apoptiques.
Elle se subdivise en une phase extrinsèque qui fait intervenir des récepteurs spécifiques aux
TNF et FasL qui une fois activés par leur ligands sont responsables de la création d’un signal
transactivateur qui initie l’activité de la caspase 8. Celle-ci active à son tour les caspases 3, 6
et 7.
Il existe aussi une phase intrinsèque qui se résume à une activation mitochondriale faisant
intervenir la procaspase 9 qui s’active en une structure nommée apoptosome. L’apoptosome
est un volumineux complexe protéique dont l’activité est influencée par le cytochrome C
largué par les mitochondries. Il s’ensuit une série d’évènements cytoplasmiques résumés dans
la figure 22 qui aboutissent à la dimérisation et l’activation de la caspase 9 [17].
Figure 22 : la phase extrinsèque de l’apoptose cellulaire [17].
73
Ces deux voies sont en réalité complémentaires et la voie intrinsèque amplifie les signaux
apoptotiques de la première. A l’issue de ces deux phases, il y a altération de l’imperméabilité
de la membrane mitochondriale ce qui entraîne un gonflement puis une rupture de cet
organite. La libération de facteurs apoptotiques (NADH, NAD, ATP, H2O) qui suit entraîne la
mort cellulaire.
Dans une cellule somatique saine, ces mécanismes sont réprimés et on considère deux
hypothèses dans la littérature. Soit les voies de l’apoptose sont dans un état inactif et
s’activent en cas de signal de mort, ou alors toutes les cellules sont programmées pour
l’autodestruction et certaines survivent par répression de l’apoptose sous l’influence des
facteurs de croissance, de nutriments ou d’hormones [41].
1.3.2. L’angiogénèse.
L’angiogenèse tumorale correspond à l’apparition de nouveaux vaisseaux destinés à répondre
aux besoins métaboliques de la tumeur. Les mécanismes de l’angiogénèse sont intriqués avec
ceux de la vasculogenèse, de la lymphangiogenèse et de la neurogenèse. Cependant
contrairement à ce que l’on observe dans ces phénomènes physiologiques, l’angiogénèse
tumorale est caractérisée par une organisation et des dimensions vasculaires anarchiques ainsi
qu’une perméabilité vasculaire accrue. L’angiogenèse est en fait un équilibre entre activation
et inhibition. La cicatrisation constitue un exemple d’activation physiologique de
l’angiogenèse. A un moment de la croissance tumorale, le déséquilibre de ce rapport aboutit à
la prolifération des cellules vasculaires, leur migration puis leur agencement en vaisseaux
fonctionnels par une stabilisation et un modelage des structures cellulaires. Les cellules
impliquées sont donc non seulement les cellules endothéliales mais aussi les péricytes et les
cellules musculaires pour la structuration de plus gros vaisseaux. Des facteurs moléculaires
pro- et anti-angiogéniques ont été identifiés [17].
1.3.3. Les remaniements cellulaires.
Les cellules cancéreuses peuvent acquérir des capacités à se déformer (modification de la
structure tridimensionnelle des protéines du cytosquelette) et se déplacer ce qui entraîne une
colonisation des tissus environnants. Elles réduisent leur capacité d’adhésion par modification
des protéines de surface et perte d’inhibition de contact. Ces cellules produisent aussi des
protéases (collagénases, activateur du plasminogène, hydrolases) qui dégradent la matrice
extracellulaire environnante. Il y a de plus remaniement de la trame conjonctive périphérique
(nommée stroma réaction).
A ce stade, les auteurs considèrent que l’on se situe à un stade intermédiaire qualifié de
précancéreux. On parle aussi de dysplasie se caractérisant par une maturation excessive, une
différenciation et une multiplication avec perte des contrôles d’apoptose cellulaire [17].
74
1.4. Détail à l’échelle moléculaire.
1.4.1. Surexpression de la β-caténine.
Il s’agit d’une protéine multifonctionnelle influençant la prolifération cellulaire, la survie,
l’adhésion et les mécanismes de différenciation. Elle se retrouve physiologiquement en faible
quantité dans la muqueuse et la sous-muqueuse colorectale en espèce canine. En présence de
tumeur colorectale, on relève une concentration anormalement élevée de cette protéine dans le
cytoplasme et/ou le noyau des cellules épithéliales.
Chez l’Homme, elle joue un rôle majeur dans le mécanisme le plus précoce initiant la
carcinogenèse. En effet, il a été prouvé qu’une mutation du gène APC (Adenomatous
Polyposis Coli) favorisait la surexpression de β-caténines. L’accumulation dans le cytoplasme
de cette protéine active son passage intranucléaire et elle active des facteurs nucléaires tels
que le Tcf et le Lef. Il s’agit du mécanisme le plus précoce intervenant dans l’initiation de la
tumorigenèse. Cependant, une étude a révélé que sur 40 individus présentant un cancer
colorectal, seulement 52% présentaient cette mutation du gène APC. Ainsi, les auteurs ont
recherché une autre origine au cancer chez les individus présentant l’allèle sauvage du gène
APC. Le plus souvent (dans 47% des cas), ils ont retrouvé une mutation du domaine
CTNNB1 du gène codant pour la β-caténine. Ce domaine est localisé en portion NH2
terminale du gène. C’est la seule anomalie significative observée. En effet, l’exploration des
gènes codant pour les Tcf, Lef, Gsk et la γ-caténine ne prouvent pas leur implication dans la
tumorigenèse [59].
75
APCm=APC muté
Figure 23 : schéma de la surexpression de la β-caténine dans le cytoplasme et l’activation des facteurs
nucléaires.
1.4.2. Intervention de la protéine p53.
Il s’agit d’une protéine qui régule la transcription. Elle constitue le principal agent qui
contribue à la réparation de l’ADN, la régulation du cycle cellulaire et la résistance du
génome aux mutations. C’est elle qui induit l’apoptose cellulaire et active une multitude
d’autres facteurs de transcription.
Le gène codant pour cette protéine se situe sur le bras court du chromosome 17 et il est
prouvé qu’il joue un rôle déterminant dans l’inhibition de la carcinogénèse. Il existe 5
domaines inchangés qui s’étendent de l’exon 5 à l’exon 8. C’est au niveau de cette zone que
98% des substitutions ont lieu. Le site de la lésion influence le type histologique de la tumeur
observée. Lorsqu’il y a mutation, la protéine n’est pas dégradée et elle s’accumule donc sous
forme inactive dans la cellule. En effet, l’augmentation de sa concentration cytoplasmique
favorise l’activation de proto-oncogènes (tels que le c-fos, c-jun, mdm2 et Rb) ce qui entraîne
un blocage des voies de l’apoptose [60].
Chez l’Homme, la mutation du gène codant pour cette protéine est un évènement majeur
intervenant dans la carcinogenèse, mais cependant tardif. En effet, les principales
conséquences de cette mutation sont l’évolution vers la malignité d’une tumeur déjà présente.
76
Le pourcentage de marquages immunohistochimiques positifs significativement plus
important dans le cas de tumeurs malignes confirme cela [61].
Chez le chien, une étude sur 80 individus rapporte que la mutation est observée dans environ
50% des cas lors de tumeur colorectale. La mutation a été mise en évidence dans cette étude,
par immunohistochimie pour 3 chiens sur 4 présentant un adénocarcinome colorectal. De
manière générale, on remarquait seulement 41% de tumeurs malignes positives contre 48% de
tumeurs bénignes. Contrairement au cas de l’Homme, il n’y a pas de corrélation entre la
positivité des tumeurs au marquage et leur malignité. Les auteurs supposent que ces résultats
sont la conséquence d’un problème de matériel ou de méthode. Les anticorps utilisés sont
produits sur cellules de lapins à partir de protéines humaines. Malgré de nombreuses
analogies avec la protéine canine, on pense que les différences peuvent être assez importantes
pour influencer les résultats. De plus, l’équipe n’a pas instauré de protocole de fixation
standardisé et parfois les échantillons étaient acheminés par courrier et il s’écoulait plusieurs
jours avant qu’ils ne soient traités. Le fort taux de positivité des tumeurs bénignes peut
s’expliquer soit par le fait que le marquage ait pu permettre de révéler l’allèle sauvage, soit
parce qu’on localise effectivement l’allèle muté. Dans ce dernier cas donc, on peut supposer
que chez le chien contrairement au cas de l’Homme, la mutation du gène codant pour la
protéine p53 puisse être un évènement précoce de la tumorigenèse et non pas une étape
tardive [62].
1.4.3. Réactivation de la télomérase.
La télomérase est un complexe protéique associé à un ARN qui est responsable du maintien
de l’intégrité du génome. Elle répète en fin de traduction des séquences similaires d’acides
aminés au bout de chaque chromatide ce qui est à l’origine d’une reconstitution de l’extrémité
protectrice qui garantit la survie du chromosome.
Le raccourcissement de cette extrémité lors des différentes mitoses est responsable du
vieillissement cellulaire. Ceci constitue un des paramètres qui, passé un stade, déclenche les
voies de l’apoptose. Ainsi, une activité accrue des télomérases empêche le vieillissement
cellulaire ce qui peut être néfaste en cas d’accumulation de mutations génétiques en quantité
excessive [11].
1.4.4. Externalisation des récepteurs EGF.
Ce sont des récepteurs qui une fois activés sont responsables de l’expression du gène EGF
(comme Epithelial Growth Factor). La protéine synthétisée possède une activité tyrosine
kinase qui lui confère plusieurs propriétés. Elle a ainsi plusieurs actions comme la stimulation
de l’angiogenèse, la prolifération et la différenciation cellulaire, l’inhibition de l’apoptose,
77
l’augmentation de la motilité cellulaire et donc l’augmentation du temps de survie cellulaire.
On retrouve fréquemment une mutation du gène codant pour ce récepteur et plus
particulièrement pour son domaine tyrosine kinase. Cette mutation entraîne une surexpression
de la protéine dans la muqueuse, qui déclenche une cascade faisant intervenir la kinase 2.
Celle-ci active un proto-oncogène nommé c-fos et stimule la synthèse de TGFα et de
métalloprotéases. Le processus de cancérogenèse résulte entre autre de l’altération de cette
voie de signalisation responsable d’un signal activateur exacerbé et donc d’une prolifération
cellulaire incontrôlée [63].
Cette partie nous a permis d’identifier les divers mécanismes qui
interviennent dans la tumorigenèse et de caractériser la symptomatologie
associée aux adénocarcinomes colorectaux. Ainsi, la carcinogenèse se
décompose en plusieurs étapes que sont l’initiation, la promotion tumorale,
les proliférations cellulaires locales et le processus de dissémination
métastatique. Ces étapes sont la conséquence de mécanismes cellulaires
incontrôlés et exacerbés que sont l’inhibition de l’apoptose, la stimulation
de l’angiogenèse et les remaniements du cytosquelette cellulaire. Les
mécanismes présentés interviennent précocement et suite à des mutations
aboutissant à l’expression d’allèles de gènes mutés (β-caténines, protéine
p53) et à l’activation de proto-oncogènes, la réactivation de la télomérase et
l’externalisation des récepteurs EGF.
La carcinogenèse mène donc souvent à la formation d’un adénocarcinome
différencié. Ce type de tumeur représente environ 3% du total des tumeurs
chez le chien. Les signes cliniques qui sont associés sont non spécifiques.
Cependant, on observe fréquemment une dyschésie, du ténesme fécal et une
hémochésie. On voit plus rarement une diarrhée colique. La démarche
diagnostique fait intervenir la réalisation d’un toucher rectal, la réalisation
d’une coloscopie avec des biopsies pariétales. Le diagnostic est uniquement
histologique.
78
2. Présentation et place des cyclooxygénases de type 2 lors de la
carcinogénèse.
2.1. Structure et fonctions principales des cyclooxygénases de type 2 [64].
Les cyclooxygénases sont des enzymes découvertes en 1971 par Vane qui catalysent la
réaction aboutissant à la formation de prostaglandines à partir d’acide arachidonique. Ce
dernier provient quant à lui du clivage des phospholipides membranaires par la phospholipase
A2 activée lors d’un processus inflammatoire. Elles ont une double action métabolique : tout
d’abord une réduction de l’acide arachidonique en prostaglandine G2, puis une activité
d’hydroxyperoxydase permettant la conversion de cette dernière en prostaglandine H2. Ces
étapes suivies de l’intervention d’autres enzymes aboutissent à la formation d’un ensemble de
composés regroupés sous le nom de prostanoïdes. La figure 24 résume le mécanisme d’action
des COX.
Figure 24: schéma simplifié de la cascade inflammatoire et place des COX.
79
Il existe deux types de cyclooxygénases nommées COX-1 et COX-2. Il en existerait une
troisième dont la structure serait proche de celle de la COX-1 mais dont l’activité diffèrerait
légèrement. La structure tridimensionelle des cyclo-oxygénases correspond à un tunnel étroit
terminé par un large cul de sac. L’acide arachidonique rentre dans ce tunnel pour occuper le
cul-de-sac, siège de l’activité catalytique.
L’expression des COX-2 est la conséquence d’une agression tissulaire et n’a pas lieu dans
tous les tissus de l’organisme. Il s’agit ainsi d’enzymes inductibles.
2.1.1. Génétique et structure des cyclooxygénases.
Au début des années 1990, deux isoformes de cette enzyme ont été identifiées. La première
(COX-1) est qualifiée de constitutive tandis que la seconde (COX-2) est induite dans certains
tissus seulement par des stimuli, par exemple une agression tissulaire. Les gènes codant pour
ces enzymes sont respectivement situés sur les chromosomes 9 et 1 pour la COX-1 et la COX2. Elles présentent une homologie de structure de 60% environ. Le gène codant pour la COX2 mesure environ 9,3 kb avec 10 exons pour 9 introns.
La structure de la COX-2 a été définie par analyse aux rayons X. On a pu ainsi observer
différents domaines avec une partie N-terminale, une zone de liaison à la membrane et une
terminaison C-terminale qui contient le site catalytique. Elle compte 604 acides aminés et en
position 523, la COX-2 contient une valine (contre une isoleucine pour la COX-1), qui
possède un encombrement moindre. Ceci autorise l’accès à une poche latérale qui semble être
le lieu de liaison des inhibiteurs spécifiques anti COX-2. Elle possède ainsi un site plus
volumineux de 17% que l’autre isoforme 1.
1
Figure 25 : structure tridimensionelle de la COX-2 : le site actif est composé d’un
domaine EGF-like (1), d’un domaine de liaison membranaire (bleu), d’un
domaine catalytique bi-fonctionnel (rouge). Le cofacteur (hème) est représenté en
80structure chimique développée.
grenat et l’acide arachidonique en
2.1.2. Régulation de l’expression des cyclooxygénases de type 2 [65].
On considère généralement que les COX-2 sont des enzymes inductibles, responsables de la
production dite «pathologique » de prostaglandines lors de phénomènes inflammatoires ou
néoplasiques. De plus, la distribution tissulaire de COX-2 diffère considérablement entre les
espèces et peut être très hétérogène au sein d’un même tissu. Ainsi, les deux isoformes sont
détectées à des niveaux semblables dans le cerveau humain alors que c’est la COX-2 qui
prédomine dans le cerveau des rats et des souris. Dans les ganglions de la corne dorsale des
rats, la COX-2 est absente, bien que l’on détecte des ARNm COX-1 et COX-2. Dans
l’estomac, les deux isoformes sont détectées à des niveaux semblables chez l’homme et le
lapin alors que chez le rat et la souris, la COX-2 est absente. Dans le rein, la COX-2 a une
localisation variable selon les espèces considérées. Ainsi, chez le chien par exemple, la COX2 prédomine dans la macula densa, dans les cellules interstitielles papillaires et dans la
branche montante de l’anse de Henlé. Au niveau cellulaire, la répartition des COX-2 est
également variable et elle prédomine au niveau de la membrane du réticulum endoplasmique
et de la membrane nucléaire en espèce canine. Au niveau de la muqueuse colique, les COX-2
se répartissent à l’intérieur des cellules de la lamina propria. On ne les rencontre donc jamais
en condition physiologique dans les cellules épithéliales.
Concernant la COX-2, le gène est inductible par un promoteur contenant une zone Tata et des
zones de fixation pour des régulateurs transcriptionnels comme le NF-kB, le NF-IL6 et la
protéine de liaison pour la réponse au message transactivateur de l’AMPc. D’autre part,
l’expression de la COX-2 est régulée par des facteurs inducteurs (interleukine 1β, TNF) et des
facteurs de croissance ou inhibiteurs (corticoïdes, interleukine 4,10 ou 13). Il existe de plus un
rétrocontrôle positif de l’enzyme sur sa production.
2.1.3. Rôle des cyclooxygénases de type 2 dans l’inflammation et la nociception [66].
Lors d’une réaction inflammatoire, il y a mise en jeu de processus complexes de nature
biochimiques, vasculaires et cellulaires, qui sont la conséquence d’une induction des enzymes
COX-2. Il en résulte une production de prostaglandines responsable d’une sensibilisation des
nocicepteurs avec hyperalgésie dite primaire. Ensuite, durant la période d’inflammation
chronique, la COX-2 ne joue plus le même rôle : elle possèderait un effet anti-inflammatoire.
En effet, une étude réalisée par l’équipe de Wallace prouve que chez des souris knocked-out
pour le gène COX-2, l’inflammation est significativement prolongée [67].
Les sous-produits des COX-2 provoquent une vasodilatation sans affecter directement la
perméabilité vasculaire. Ils facilitent l’action de médiateurs de l’inflammation tels que les
bradykinines et l’histamine qui sont capables d’augmenter la perméabilité vasculaire et
d’activer les nocicepteurs périphériques. On a longtemps considéré que les prostaglandines
n’exerçaient pas d’effet direct sur le système nerveux central. En réalité, une inflammation
périphérique aiguë ou chronique ou une lésion de la moelle épinière conduisent à une
augmentation de l’expression de COX-2 et donc à une augmentation de la synthèse de PGE2
et PGI2 dans la moelle épinière. Ces prostaglandines n’induisent pas seulement la libération de
médiateurs (aminoacides excitateurs, substance P, CGRP, monoxyde d’azote), mais exercent
81
également des effets directs sur le système nerveux central. Il est à noter que le glutamate, la
substance P et le CGRP exercent un rétrocontrôle positif sur la libération de ces
prostaglandines.
2.1.4. Rôles physiologiques des cyclooxygénases de type 2 [66].
2.1.4.1. Rôle dans la perfusion rénale.
Les prostaglandines produites par les COX-2 interviennent activement dans la régulation de la
perfusion glomérulaire. La COX-2 est constitutive dans le rein et semble située dans les
vaisseaux, les cellules interstitielles de la médullaire et la macula densa. On a suspecté que les
inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ainsi que les bloqueurs des récepteurs
à l’angiotensine II inhibaient la production de COX-2 dans une étude menée en 2001. De plus,
les prostaglandines activent la sécrétion de rénine. Ainsi, les inhibiteurs des COX-2 induisent
une réduction du débit de filtration glomérulaire à l’état basal et cet effet s’accentue lors d’une
réduction de la perfusion rénale [68].
2.1.4.2. Rôle dans le tube digestif.
L’action des COX-2 est moins connue que celle de la COX-1 dans le tube digestif.
Néanmoins, on évoque des modifications de sécrétion du mucus et des bicarbonates
accompagnées d’une influence sur la vascularisation épithéliale, le renouvellement des
cellules épithéliales et l’immunité de la muqueuse.
Enfin, une étude de l’équipe de Sakamoto réalisée en 1998 prouve qu’une lésion épithéliale de
la muqueuse intestinale (duodénale et colique) entraîne une production de COX-2. Ce
mécanisme favorise la cicatrisation [69]. Ceci rappelle la partie précédente dans laquelle nous
avions déjà abordé le double rôle de cette enzyme d’abord pro-inflammatoire en phase aiguë
puis anti-inflammatoire en phase chronique. Ainsi, les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ne
semblent entraîner des érosions et des ulcères que lors d’utilisation sur le court terme ou en
phase initiale d’un traitement que l’on interrompt alors [70]. Une étude sur 240 chiens et chats
a révélé que l’emploi de déracoxib sur une longue période (6 à 12 mois) n’entraînait pas de
toxicité et que si tel était le cas, les lésions régressaient avec le temps [71].
2.1.4.3. Rôle cardiovasculaire.
Pour aborder le rôle des COX-2 dans le maintien de l’homéostasie vasculaire, il faut tout
d’abord rappeler que la PGE2 synthétisée par les COX-2 entraîne une vasodilatation et une
inhibition de l’agrégation plaquettaire. Donc, les COX-2 produisent une PGE2 aux propriétés
vasoprotectrices et anti-athéromateuses. Elles inhibent de plus l’extravasation et l’adhésion
des leucocytes en phase inflammatoire. Ainsi, l’utilisation des inhibiteurs des COX-2 pourrait
avoir des effets néfastes. Certaines études réalisées en 2000 rapportent une augmentation des
accidents vasculaires de type thrombose vasculaire ou infarctus du myocarde. Cependant, il
82
semblerait que ces observations soient biaisées par le protocole expérimental qui inclurait
dans ces études l’utilisation d’aspirine aux effets anti-thrombotiques dans certains cas et pas
dans d’autres. Cela revient à comparer les effets d’un traitement entre des populations non
randomisées [72].
2.1.4.4. Rôles pour le tonus bronchique, la reproduction, la cicatrisation et
l’ossification.
Les informations rapportées dans cette partie seront volontairement résumées car à ce jour, il
n’existe que très peu de certitudes mais une multitude de suppositions et de nombreuses
études sont en cours ou en voie de réalisation.
Une publication rapporte qu’une équipe a reproduit une déficience en COX-2 chez des souris
qui a entraîné une incapacité à ovuler. La COX-2 est présente dans la muqueuse utérine et
joue un rôle dans l’implantation de l’embryon. Des expériences similaires ont permis de
prouver qu’une déficience en COX-2 entraînait en général la mise bas d’individus prématurés,
une maturation incomplète des poumons, des reins voire parfois un avortement.
La même publication révèle qu’un traitement aux anti-COX2 favorise la survenue d’une
fracture. En effet, les produits synthétisés par les COX-2 interviennent activement dans
l’ostéogenèse. Les PGE et PGF sont retrouvées à des concentrations significativement
diminuées lorsqu’on emploie un inhibiteur spécifique des COX-2. Cependant, l’arrêt du
traitement garantit un retour à la normale de l’ostéogenèse [73].
L’activité de la COX-2 dans de la muqueuse bronchique est à l’origine d’une légère
bronchodilatation. Celle-ci résulte de l’action des PGE2. De ce fait, l’emploi d’inhibiteurs des
COX-2 peut entraîner rarement un discret bronchospasme. Aucune réaction exacerbée
entraînant une insuffisance respiratoire sévère n’a été rapportée [74].
2.2. Intervention des cyclooxygénases de type 2 dans la carcinogénèse.
2.2.1. Surexpression dans la muqueuse colorectale [75].
Le gène codant pour la COX-2 est rapidement transcrit car il mesure 10kb. Cette rapidité
justifie l’intervention des COX-2 au cours des phases précoces de la cancérogénèse
colorectale. Ce sont les prostaglandines synthétisées qui activent des facteurs carcinogènes.
Ceux-ci se couplent à des éléments de signalisation spécifiques et initient la carcinogénèse.
Ces éléments stabilisent l’ARNm transcrit dans le cytoplasme en lui ajoutant une séquence
« AUU…UUA » répétée à son extrémité C terminale. Cette réaction est catalysée par un
facteur d’export nucléaire nommé CRM1. Ceci maintient et intensifie l’expression des COX2. Ainsi, dans une cellule tumorale, la demi-vie de l’ARNm passe de quelques minutes (13 à
83
50 en moyenne) à quelques heures (de 3 à 8 selon les cas). La dégradation du messager qui a
normalement lieu dans les protéasomes des cellules normales est alors rendue impossible.
2.2.2. Localisation cellulaire et subcellulaire.
Une étude réalisée en 2002 par l’équipe de Mc Entee chez le chien a révélé qu’en cas
d’adénocarcinome colorectal, on remarquait une expression accrue de COX-2 dans les
cellules épithéliales coliques, les fibroblastes sub-épithéliaux et les villosités, mais pas dans
les cellules souches des cryptes intestinales [76].
Au sein de la cellule, la COX-2 est localisée dans la membrane luminale du réticulum
endoplasmique et dans les feuillets internes et externes de l’enveloppe nucléaire des
monocytes, des cellules endothéliales et des fibroblastes avec une localisation préférentielle et
une activité plus intense dans l’enveloppe nucléaire. Dans les cellules en voie de stimulation,
la COX-2 est surtout localisée en zone nucléaire des pores du noyau et dans la région périchromatinienne considérée comme étant le site de transcription active. Au-delà de 17 heures
de stimulation, la localisation redevient cytoplasmique et dans l’enveloppe nucléaire. Lors
d’adénocarcinome colorectal, le marquage COX-2 est alors plus intense dans les cellules
cancéreuses, avec une localisation cytoplasmique péri-nucléaire d’autant plus homogène que
l’adénocarcinome est différencié [76].
Les figures 26 et 27 illustrent des marquages immunohistochimiques avec des anticorps antiCOX-2 dans la muqueuse rectale chez deux chiennes.
84
Figure 26 : coupe au grossissement 40 d’un marquage immunohistochimique COX-2 d’un
adénocarcinome colorectal chez une chienne. Une seule cellule est positive au marquage [77].
Figure 27: coupe au grossissement 10 d’un marquage immunohostochimique COX-2 d’un autre
adénocarcinome colorectal chez une chienne. De nombreuses cellules sont positives au marquage [77].
85
2.2.3. Pertinence et fiabilité des marquages COX-2.
Les investigations sont actuellement en cours pour définir des critères objectifs permettant
d’interpréter les résultats d’un marquage des COX-2. Chez l’Homme, il existe une
nomenclature qui permet de quantifier l’intensité du marquage. En effet, les histopathologistes
définissent deux notes. Tout d’abord, on classe l’intensité du marquage en 4 catégories avec
un score allant de 0 à 3. Puis, on associe une note comprise entre 0 et 4 correspondant au
pourcentage de cellules pour lesquelles le marquage est positif. On définit ainsi des tranches
de 20%. Ensuite, les deux scores sont multipliés et le résultat final est donc un chiffre compris
entre 0 et 12. Les études sur des chiens ont utilisé des dérivés de ce système. Les seuls
résultats dont nous disposons concernent des adénomes et adénocarcinomes mammaires chez
des chiennes. Aucune étude concernant les adénocarcinomes colorectaux n’a été effectuée.
Dans ces études, entre 56 et 100% des cellules tumorales dans les adénocarcinomes ont un
marquage positif [78 – 82].
Néanmoins, la méthode de notation n’était pas la même pour toutes ces études et
l’appréciation de l’intensité du marquage demeure subjective. Des études sont en cours pour
systématiser l’interprétation des marquages et éviter les biais dus aux différentes méthodes
employées.
Pour des raisons pratiques, les marquages sont réalisés par méthode immunohistochimique.
On pense que cette méthode, bien que plus rapide et simple à réaliser (marquages sur contenu
frais) est moins sensible que la technique de Western blot (sur tissu congelé) plus longue et
non réalisée en routine [83].
De plus, le marquage est considéré négatif à partir du moment où les COX-2 ne sont pas
observées dans les cellules tumorales. Par contre, on suppose que l’expression des COX-2
dans les cellules de la macula densa est à l’origine d’une stimulation des cellules tumorales
environnantes. Ainsi, un score de marquage peut être nul alors que l’emploi d’anti COX-2
semble justifié [84].
2.2.4. Rôle dans les étapes de la carcinogénèse.
2.2.4.1. La synthèse de PGF2α [85].
Comme nous l’avons mentionné précédemment, les cyclooxygénases de type 2 catalysent
deux réactions chimiques qui se succèdent. Premièrement a lieu l’oxydation de l’acide
arachidonique en prostaglandine G2: on parle de réaction cyclooxygénase. Puis dans un
second temps, elle oxyde la prostaglandine G2 en prostaglandine H2 : il s’agit de la réaction
peroxydase. Puis la PGH2 est activée en PGF2 et en PGF2α. C’est la surexpression de ces
PGF2 α qui favorise la survenue des adénocarcinomes colorectaux. En effet, la synthèse de
ces différents composés active des récepteurs membranaires à sept domaines couplés à des
protéines hétérotrimériques ou des récepteurs nucléaires appartenant à la famille des PPAR
(peroxysome proliferator activated receptor) qui agissent directement comme facteurs de
transcription après fixation du ligand. Ces mécanismes favorisent la survie cellulaire par
86
inhibition de l’apoptose notamment, la migration, l’adhésion cellulaire ainsi que l’invasion
tumorale couplée à un stress oxydatif.
Figure 28: voies métaboliques et conséquences de l’activité des COX-2 [85].
2.2.4.2. Modifications des fonctions et des interactions cellulaires.
La surexpression des COX-2 dans les cellules cancéreuses coliques favorise la progression
tumorale par différents mécanismes cellulaires et moléculaires incluant la diminution de
l’expression des E-cadhérines impliquées dans les interactions entre cellules ou la déplétion
des récepteurs 2 du TGFβ permettant ainsi aux cellules d’échapper au contrôle du cycle
cellulaire par le TGFβ1. De plus, les COX-2 stimulent l’expression du VEGF et du bFGF
ainsi que l’externalisation de leurs récepteurs membranaires ce qui favorise l’angiogenèse via
des voies faisant intervenir des protéines spécifiques ATP-dépendantes [85].
Ces récepteurs sont des structures protéiques couplées nommées récepteurs PE (PE1, PE2, PE3
et PE4) et leur activité est proche des récepteurs nucléaires PPAR décrits précédemment. Il y a
alors création d’un signal transactivateur qui favorise l’activation de la caspase 3, la réduction
de la synthèse de céramide. Tous ces évènements entraînent un signal anti-apoptotique qui
favorise alors la promotion tumorale. La COX-2 peut donc protéger une cellule contre
87
l’apoptose par différentes voies. Elle inhibe l’activité pro-apoptique de la NO-synthase, elle
stimule la production de protéines anti-apoptotiques comme Bcl2 et elle diminue la quantité
d’acide arachidonique (pro-apoptique) [85].
Une étude très récente a pu même préciser que ce sont les récepteurs PE1 et PE2 qui sont
activés lors de la carcinogénèse. Leur activation influence directement le pronostic qui est
alors réservé. Par contre, l’expérience manque de résultats à long terme [65].
La figure 29 résume les voies métaboliques mises en jeu lors de l’initiation et la promotion de
la tumorigenèse.
Figure 29: conséquences de l’activation des récepteurs PE par les produits de la COX-2 lors de la
carcinogenèse [85].
88
2.2.4.3. L’augmentation du potentiel métastatique.
Dans une étude réalisée par l’équipe de Masakhito en 1997, il a été démontré qu’une
surexpression de la COX-2 lors de processus néoplasique activait la production de plusieurs
enzymes dont l’activité favorise la dissémination métastatique. Il y a en réalité activation de
métallo-protéases (nommées MMP-1 et MMP-2) due à une inhibition de la synthèse des Ecadhérines. Ces protéases dégradent la matrice extracellulaire environnante. Dans les cellules
cancéreuses, la MMP-2 est beaucoup plus exprimée (jusqu’à 6 fois plus que la première).
Lors de la dégradation de la matrice extracellulaire située à la jonction entre la muqueuse et la
couche sous-muqueuse, les cellules cancéreuses ont alors accès à la circulation lymphatique
(très minoritaire) et surtout sanguine veineuse. C’est notamment une des explications
avancées par l’équipe scientifique à la dissémination métastatique (le mécanisme exact n’est
pas encore tout à fait élucidé) [86].
Dans une étude menée par une autre équipe en 2002, d’autres protéines ont été présentées
comme intervenant activement dans le processus de dissémination métastatique. Il s’agit des
E-sélectines : elles garantissent l’adhésion entre les membranes cytoplasmiques des cellules
cancéreuses et des cellules constituant la matrice extracellulaire environnante. Ce mécanisme
fait intervenir un antigène spécifique nommé antigène SLe* (sialyl Lewis antigen) qui permet
l’adhésion cellulaire entre les sélectines et les cellules cancéreuses [87].
2.2.5. Rôle dans l’évolution de l’adénome en adénocarcinome.
En médecine humaine, il est prouvé qu’un adénome peut évoluer en adénocarcinome. Les
COX-2 jouent un rôle déterminant dans le passage à un statut de tumeur maligne. En effet, les
prostaglandines synthétisées agissent sur des récepteurs de la membrane cytoplasmique et de
l’enveloppe nucléaire des cellules cancéreuses, entrainant ainsi une augmentation du
contingent cellulaire néoplasique, une intensification de la néo-vascularisation, une disparition
de l’inhibition de contact ce qui favorise la croissance de la masse, sa nécrose et son potentiel
passage à un statut malin [88]. Les mécanismes précis mis en cause demeurent encore mal
connus mais l’expression des COX-2 semble activement y participer. Il a été prouvé que
l’expression des COX-2 était significativement plus importante au sein des adénocarcinomes
vis-à-vis des adénomes [89].
89
2.3. Rôle en tant que marqueurs de la progression tumorale et indicateur diagnostique.
2.3.1. Cyclooxygénases de type 2 indicateur de malignité.
La première étude s’intéressant à l’expression de la COX-2 lors de tumeurs colorectales chez
l’Homme date de 1995. Elle a mis en évidence l’absence d’expression de la COX-2 dans les
cellules épithéliales coliques chez l’individu sain, et une expression de la COX-2
significativement plus importante et plus intense lors d’adénocarcinomes (56% des cas) que
lors d’adénomes (24% des cas) [90]. D’autres études se sont ensuite succédées confirmant
cette surexpression lors de tumeurs malignes (42 à 100% des cas) [91 - 93]. Cette expression a
également été reliée au type histologique, avec une expression significativement plus
importante et plus intense lors de tumeurs malignes peu différenciées, telles que les
carcinomes in situ ou les adénocarcinomes. Ainsi, plus l’expression est importante, plus la
tumeur semble agressive, et plus la durée de survie est courte et le pronostic sombre, en lien
avec une néoangiogenèse et un potentiel métastatique accrus. En moyenne, on retrouve 60 à
65 % d’expression de COX-2 dans les carcinomes colorectaux [94].
2.3.2. Cyclooxygénases et potentiel métastatique.
Une équipe a étudié l’expression chez l’Homme des COX-2 au sein de plusieurs carcinomes
et adénocarcinomes hépatiques. Les résultats ont révélé que le potentiel métastatique était
directement influencé par la présence de la COX-2. En effet, le potentiel d’adhésion aux
cellules endothéliales des lignées cellulaires exprimant la COX-2 était significativement
supérieur à celui des lignées n’exprimant pas de COX-2. Une analyse complémentaire a
prouvé que ce potentiel d’adhésion faisait intervenir un antigène nommé Sle (comme sialyl
Lewis antigen) dont la synthèse était stimulée par la PGE2, produit de l’activité de la COX-2
[87]. Une étude sur des tumeurs colorectales humaines cette fois a abouti aux mêmes résultats
sans toutefois détailler le mécanisme précis. Elle a poursuivi en étudiant les métastases des
tumeurs. La technique consistait à évaluer l’expression de la COX-2 dans des
adénocarcinomes et des carcinomes non invasifs ainsi que sur leurs métastases, puis de
comparer les résultats obtenus. L’intensité du marquage COX-2 était au moins aussi
importante au sein des métastases qu’au niveau de la tumeur primitive pour plus de 80% des
cas [95].
Enfin, les travaux de l’équipe de Sheng ont permis de confirmer l’influence de la PGE2 dans
les mécanismes favorisant l’apparition de métastases [96].
On peut ainsi affirmer que la surexpression de la COX-2 dans les tumeurs maligne augmente
le potentiel métastatique.
90
2.3.3. Cyclooxygénases et médianes de survies.
Un marquage positif aux COX-2 est à ce jour délicat à confronter à un marquage négatif. On
sait que la présence de COX-2 est significativement associée à une durée de survie réduite
chez l’Homme [94]. Néanmoins nous n’avons que très peu de recul pour confirmer le
caractère péjoratif de l’expression des COX-2 en médecine vétérinaire.
De plus, la présence de COX-2 a de potentielles implications thérapeutiques puisqu’en
médecine humaine l’emploi d’anti-COX2 constitue une alternative à l’efficacité avérée que
nous aborderons par la suite.
Ainsi, il faudrait réaliser une étude prospective basée sur l’évaluation des médianes de survies
des animaux atteints de tumeurs malignes en fonction de la positivité des marquages COX-2
réalisés.
Cette partie aborde le rôle des COX-2 dans la carcinogenèse. Nous avons
tout d’abord présenté une analyse structurale et fonctionnelle qui nous a
permis de comprendre comment sont exprimées les COX-2 et quelles en sont
les conséquences. Nous avons ensuite détaillé leur rôle dans les différentes
étapes de la tumorigenèse. Certaines précisions étant encore à l’étude chez le
chien, des données de médecine humaine ont été nécessaires.
L’étude du comportement des COX-2 passe par la réalisation de marquages
immunohistochimiques jugés moins sensibles que les méthodes
moléculaires comme le Western Blotting.
Les produits de la synthèse des COX-2 modifient les voies métaboliques
cellulaires et favorisent le processus de métastases. Ainsi, la présence de
COX-2 dans une tumeur constitue un indicateur pronostique et une
potentielle cible thérapeutique.
91
3. Les Cyclooxygénases de type 2 : une potentielle cible anti-cancéreuse.
Comme nous l’avons précisé dans la sous-partie précédente, une corrélation significative a été
établie entre l’expression de la COX-2 au sein d’une tumeur et sa malignité.
Nous avons en effet détaillé le rôle des COX-2 dans le processus de cancérogenèse. Nous
avons entre autre précisé que celle-ci intervenait de manière très précoce lors de l’initiation
tumorale chez le chien contrairement à ce que l’on observe chez l’Homme où les auteurs ont
prouvé qu’elle intervenait surtout dans le passage à une tumeur maligne. Une publication a
résumé les potentielles conséquences de la surexpression des COX-2 dans l’épithélium
colorectal. La rapidité de la succession des réactions menant à l’activation de facteurs de
croissances et de facteurs tumoraux conditionne donc le potentiel métastatique et par
conséquent le pronostic [97].
Nous disposons en pharmacologie d’anti-inflammatoires sélectifs des COX-2 qui épargnent la
COX-1 réduisant les effets secondaires dus à son inhibition.
L’utilisation d’anti COX-2 pourrait alors constituer un axe thérapeutique prometteur lors de
tumeurs colorectales malignes en médecine vétérinaire. Seulement, quand utiliser de telles
molécules ? Sachant que la COX-2 initie la tumorigenèse, ne serait-ce pas trop tard de traiter
un animal chez qui on a diagnostiqué une tumeur maligne évoluant depuis des mois ?
Nous allons ici présenter les raisons qui nous poussent à croire qu’en pratique, cette
alternative est judicieuse et les circonstances dans lesquelles le praticien peut avoir recours
aux anti COX-2.
3.1. Une alternative à la chimiothérapie et à la radiothérapie anti-cancéreuse.
3.1.1. L’emploi de coxibs plutôt qu’une chimiothérapie.
Nous avons abordé à la fin de la partie I la possibilité d’envisager une chimiothérapie ou une
radiothérapie dans le cadre précis des tumeurs colorectales dont la résection chirurgicale n’est
pas envisageable (tumeur maligne avec bilan d’extension non permissif, nécessité de réaliser
une rectectomie voire une colectomie avec des propriétaires réticents, animal débilité ne
pouvant supporter une chirurgie ou tout simplement refus de la chirurgie par les
propriétaires). Cependant, il est délicat pour de multiples raisons pour les propriétaires de
choisir une alternative médicale dont l’efficacité n’est pas réellement avérée. Souvent les
protocoles de chimiothérapie établis sont interrompus car les propriétaires se découragent ou
ne veulent plus financer un traitement qui peut coûter jusqu’à 250€ par mois [98]. La perte de
motivation des propriétaires face à une dégradation de l’état général ou des contraintes
qu’impose la mise en place d’un protocole de chimiothérapie est un des paramètres qui biaise
le peu d’études réalisées sur l’efficacité de la chimiothérapie.
92
Les idées préconçues et les préjugés qui consistent à comparer la chimiothérapie adjuvante en
espèce canine avec celle de l’humain constituent de plus un frein pour les propriétaires. Dans
les cas les plus délicats où les propriétaires sont conscients de l’état d’évolution avancé et
généralisé d’un cancer colorectal, nous pouvons donc envisager de proposer l’usage d’anti
COX-2.
3.1.2. L’emploi de coxibs plutôt que la radiothérapie.
Concernant la radiothérapie, la contrainte majeure réside dans le fait que les seuls centres de
radiothérapie existant en France se trouvent à Bordeaux et à Lille. Ainsi, ce type de
thérapeutique peut imposer de longs déplacements. Les effets secondaires précoces de la
radiothérapie sont liés à la destruction des tissus à renouvellement rapide. Ils regroupent le
plus souvent des complications d’ordre dermatologique (érythème), gastro-intestinal, et
urinaire. A l’inverse, les complications tardives intéressent les tissus à renouvellement lent
(poumons, moelle épinière, squelette appendiculaire). A priori, les effets indésirables sont
anecdotiques. La seule contre-indication à l’initiation d’une radiothérapie est la présence
d’une colite ou rectite avant le traitement. Cependant, c’est souvent le cas en présence d’une
tumeur colorectale [6].
3.2. Des traitements plus simples et moins onéreux.
Rappelons que le coût d’un mois de chimiothérapie peut se situer entre 100 et 500€ par mois
voire plus dans certains cas particuliers. De plus, il faut ammener son chien à plusieurs
reprises un matin dans une structure spécialisée à jeun, où il sera hospitalisé au minimum 24h
en raison des contraintes légales. Ceci suppose une motivation et surtout une certaine mobilité
et disponibilité des propriétaires.
Le firocoxib (PREVICOX®) s’administre à la posologie de 5mg/kg PO SID. Un mois de
traitement revient à environ 35€ pour un chien pesant 20kg. Nous détenons ici un argument de
poids avec un traitement qui reviendrait quasiment 10 fois moins cher que le traitement usuel.
De plus, la prise quotidienne du PREVICOX® est un acte aisé (comprimé appétant ou
simplement à dissimuler dans la nourriture) ne nécessitant aucun déplacement, ni aucune
préparation.
93
3.3. Une réduction des effets indésirables.
Le choix des molécules anti-cancéreuses employées dans un protocole conditionne la réussite
du traitement. Il n’y a pas de consensus et ainsi les agents les plus souvent utilisés sont le
cyclophosphamide, la doxorubicine, la vincristine et le méthotrexate. Ils sont soit associés soit
administrés isolement. Le protocole est souvent adapté à la réponse thérapeutique et il est
fréquent que des séances soient repoussées à cause d’effets indésirables.
Le plus souvent, ceux-ci sont non spécifiques. Le protocole le plus utilisé en présence
d’adénocarcinomes colorectaux est l’association doxorubicine/cyclophosphamide/vincristine.
Une étude chez 15 chiens montre que ce protocole entraîne une neutropénie dans presque
50% des cas. Dans un peu plus d’un quart des cas le traitement entraîne une gastro-entérite
sévère. Dans 20% des cas, on rapporte une cardiotoxicité due sans doute à l’emploi de
doxorubicine. Enfin, il existe un risque de sepsis difficilement quantifiable [99].
Les effets indésirables rapportés lors de l’emploi de méthotrexate sont non spécifiques, peu
étudiés car peu fréquents. Nous pouvons citer une perte de poids favorisée par une anoréxie,
des vomissements et une diarrhée. De manière générale, les effets secondaires des agents anticancéreux concernent des tissus à fort potentiel de division [100].
Dans la dernière partie, nous allons donc nous focaliser sur l’usage des anti COX-2 et leur
intérêt contre les adénocarcinomes colorectaux.
Nous avons donc étudié l’interêt potentiel des inhibiteurs sélectifs des COX2 en cancérologie. L’expression des COX-2 au sein des cellules tumorales des
adénocarcinomes colorectaux semble correspondre à un indicateur pronostique
et à une potentielle cible thérapeutique notamment lors d’adénocarcinome
colorectal non résécable chirurgicalement ou lors d’un bilan d’extension
positif.
La prise en charge par un traitement oral une fois par jour administré par le
propriétaire constitue un avantage pratique incontestable sur une
chimiothérapie conventionelle. Souvent, la mise en place d’un protocole de
chimiothérapie ou de radiothérapie impose de trop grandes contraintes aux
propriétaires ce qui rend la prise en charge délicate.
94
PARTIE III:
Place et utilisation des AINS
anti COX-2 dans la prise en
charge des adénocarcinomes
colorectaux.
95
1. Présentation des coxibs.
Ils possèdent de nombreuses indications thérapeutiques. Chez le chien, ils sont utilisés pour
leurs actions antiinflammatoire, analgésique, anti-pyrétique ou anti-thrombotique. Certains
d’entre eux possèdent des propriétés anti-endotoxiniques, recherchées notamment chez le
cheval. Il a été prouvé en médecine humaine que certains inhibiteurs des COX-2 ont des
propriétés anti-cancéreuses. En médecine vétérinaire, certains travaux confirment que les anti
COX-2 ont une activité anti-tumorale. Le but de cette partie est de définir les mécanismes
d’action des anti COX-2, caractériser leur pharmacocinétique puis d’étudier leur activité anticancéreuse sur les adénocarcinomes colorectaux chez plusieurs espèces (Homme, rat, chien).
1.1. Activité des coxibs.
1.1.1. Mécanisme d’action sur la COX-2.
1.1.1.1. Etudes in vitro.
Les coxibs pénètrent dans le tunnel formé par la structure tridimensionelle de l’enzyme, en se
liant à une poche annexe grâce à leur groupement phénylsulfonamide. Cette poche annexe est
inaccessible chez la COX-1 puisqu’en position 523 se trouve un résidu Isoleucine, plus
volumineux que le résidu Valine présent à la même position chez la COX-2. Ainsi, les coxibs
ont très peu d’affinité pour les COX-1 [101].
La durée de leur action dépend de la molécule considérée. Les coxibs bloquent quasiment tous
la COX-2 de manière réversible. On sait cependant qu’il existe d’autres AINS tels que l’acide
acétyl salicylique qui n’est pas exclusivement sélectif de la COX-2, qui se fixent
irréversiblement sur l’enzyme en acétylant la sérine en position 516. Ainsi, l’action
antiinflammatoire se poursuit tant que la cellule n’a pas synthétisé de nouvelles COX-2. Le
nimésulide, un autre AINS non sélectif de la COX-2, est aussi capable de l’inhiber mais sans
se fixer à sa poche annexe. On suppose donc que ce mécanisme peut exister chez les coxibs
car d’autres AINS sont capables d’inhiber préférentiellement les COX-2. Cependant, les
expériences le prouvant ont été réalisées in vitro et les observations conduisant à cette
conclusion n’ont pas été prouvées au sein du vivant. Les mécanismes précis mis en jeu dans
l’inhibition de la COX-2 ne sont pas totalement élucidés [102].
Une étude suppose qu’il existe un seul mécanisme d’action commun à tous les AINS mais que
l’affinité des récepteurs aux différents agents varie d’une molécule à l’autre. Les
manipulations in vitro ont permis de définir l’affinité de chaque coxib. Dans l’ordre croissant,
on retrouve le valdecoxib, le célecoxib, l’etoricoxib, le parecoxib, le rofecoxib et le
lumiracoxib, mais les manipulations ont uniquement permis d’évaluer leur comportement sur
96
des cellules isolées. Nous n’avons donc pas de certitude quant à la validité de ce mécanisme
in vivo [103].
On pourrait expliquer l’action anti-inflammatoire et analgésique des coxibs uniquement par
leur capacité à inhiber les COX-2. Seulement, des observations datant de 2008 prouvent qu’ils
peuvent exercer une action analgésique centrale directement sur les structures spinales.
Cependant, ces études ont été menées chez des rats et consistaient en une application directe
d’AINS sur des cellules de la moelle épinière. Les concentrations utilisées dans cette étude
sont élevées et l’équipe ignore s’il est possible de les atteindre en administrant le médicament
par voie orale [104].
1.1.1.2. Les données in vivo.
1.1.1.2.1. Données humaines.
Chez l’Homme, les coxibs sont utilisés principalement pour la gestion de la douleur. Une
étude réalisée sur 269 individus présentant des douleurs pharyngées, des difficultés à déglutir
ainsi qu’une toux importante, révèle que l’administration de celecoxib à faible dose
(50mg/individu toutes les 12 heures) permet de réduire significativement l’intensité des signes
observés [105].
Une publication a comparé l’action du celecoxib, de l’etoricoxib avec un inhibiteur non
spécifique de la COX-2, le diclofénac. Après 24 heures d’administration, on a mis en
évidence une inhibition de la COX-1 uniquement par le diclofénac (se traduisant par une
absence de thromboxane B2). Dans un second temps l’inhibition de la COX-2 se produit avec
les trois molécules (absence de PGE2). L’inhibition est plus importante avec l’etoricoxib que
le celecoxib [106].
1.1.1.2.2. Données chez l’animal.
Les coxibs sont utilisés chez le chien essentiellement pour prévenir ou réduire la douleur en
phase aiguë ou chronique. On fait appel à ces molécules notamment dans le cadre de la prise
en charge de l’arthrose du chien âgé. Leur usage est justifié car on recherche à inhiber
l’activité de la COX-2 tout en évitant les effets indésirables liés à l’inhibition de la COX-1
(que nous aborderons succinctement par la suite). Il existe plusieurs spécialités vétérinaires
que nous allons détailler [107].
Une publication récente regroupe toutes les données relatives aux coxibs utilisés en médecine
vétérinaire. Nous nous proposons de les résumer dans le tableau 8:
97
Tableau 8 : caractéristiques des coxibs employés en médecine vétérinaire [108].
Molécule
Nom déposé
Firocoxib
PREVICOX®
Robénacoxib ONSIOR®
Activité
COX-2
Sélectif
Sélectif
Cimicoxib
CIMALGEX® Sélectif
Mavacoxib
TROCOXIL®
Préférentiel
Posologie
5mg/kg
Présentation Dosages
Comprimés
sécables
1mg/kg
Comprimés
appétant
2mg/kg
Comprimés
sécables
2mg/kg
Comprimés
(une fois sécables
par mois)
Forme
injectable ?
Non
57mg,
227mg
5, 10, 20, Oui
40mg
8,
30, Non
80mg
6, 20, 30, Non
75, 90mg
On définit pour chaque AINS un ratio inhibition COX-2/COX-1. Il existe quatre catégories
selon le score obtenu. Ainsi, si le rapport est égal à 1, on définit le composé comme COX-1
sélectif. Les coxib ayant un rapport compris entre 1 et 100 sont qualifiés de COX-2
préférentiels. Si le rapport est compris entre 100 et 1000, il s’agit d’un coxib COX-2 sélectif
et enfin s’il est supérieur à 1000 on a alors un agent COX-2 spécifique. Aucun coxib utilisé en
médecine vétérinaire n’est spécifique de la COX-2. Seul le lumiracoxib que l’on retrouve en
médecine humaine fait partie de cette catégorie (cf. 1.1.2.1.). Il possède l’affinité la plus
importante pour l’enzyme [108].
1.1.2. Pharmacocinétique des coxibs.
1.1.2.1. Données humaines.
Des controverses sont nées d’interprétations différentes des données expérimentales et
cliniques. Les différences de sélectivité biochimique entre les coxibs ont été mises en
question. L’extrapolation des résultats des essais cliniques dans leurs conditions particulières
à la performance réelle dans les conditions usuelles d’emploi a été remise en cause. Les
coxibs inhibent uniquement la COX-2 lorsqu’on les retrouve en quantité appropriée. Parfois,
on utilise ce terme pour nommer des AINS qui n’épargnent que partiellement la COX-1,
notamment lorsque la concentration du produit est trop faible. Le terme coxib peut être
employé uniquement pour le rofecoxib, l’étoricoxib (méthylsulfones), le célecoxib, le
valdecoxib (sulfonamides), le parecoxib (pro-drogue précurseur du valdecoxib) et le
lumiracoxib qui possède la demi-vie plasmatique la plus courte et l’affinité la plus importante
pour la COX-2 [73].
98
Nous nous proposons de présenter les structures semi développées des coxibs rencontrés en
médecine humaine dans la figure 30.
Figure 30 : formules semi-développées des coxibs utilisés en médecine humaine [73].
1.1.2.2. Données chez l’animal.
Une étude sur 242 beagles a évalué la cinétique d’action du celecoxib. Sa durée d’activité
dans l’organisme est dépendante du métabolisme d’élimination hépatique après une
administration intraveineuse. L’étude a défini deux groupes de chiens : ceux qui éliminent le
celecoxib à un rythme rapide (45%) et ceux qui l’éliminent à un rythme lent (53,5%). Une
partie des individus de l’étude (1.5%) n’a pu être classée. L’élimination du composé par le
foie est directement dépendante de l’activité des microsomes hépatiques. Ainsi, les chiens
appartenant à la première catégorie ont des microsomes qui dégradent le celecoxib plus
rapidement que ceux de l’autre groupe. Cette aptitude à dégrader le coxib est la conséquence
de l’expression de plusieurs variantes du cytochrome P-450. L’élimination du celecoxib
semble donc passer par plusieurs voies métaboliques et des investigations complémentaires in
vitro sont en cours pour évaluer le rôle de chacune d’entre elles [109].
D’autres travaux ont évalué la biodisponibilité du mavacoxib après ingestion orale à 4mg/kg
(46,1%) et après une injection intraveineuse à la même dose (87,4%). La demi-vie
plasmatique de l’agent antiinflammatoire utilisé ne varie cependant pas en fonction de la voie
d’administration employée. Ainsi, sur les 63 chiens de l’étude, on a retrouvé une demi-vie
plasmatique moyenne de 16,6 jours, ce qui justifiait l’emploi de ce coxib seulement toutes les
deux à quatre semaines [110].
99
1.1.3. Mécanisme d’action sur d’autres cibles.
1.1.3.1. Actions sur le système nerveux central.
Nous avions mentionné précédemment que des manipulations in vitro ont prouvé que certains
coxibs pouvaient agir directement sur les structures spinales mais qu’aucune étude in vivo ne
le prouvait (cf.1.1.1.1.). Néanmoins, les scientifiques supposent que les caractères lipophile et
basique des coxibs comparativement aux autres AINS leur confèrent la capacité de traverser
la barrière hémato-méningée et autorisent cette activité sur le système nerveux central. En
effet, la concentration en PGE2 dans le liquide cérébro-spinal de rats soumis à des stimuli
douloureux augmente considérablement. Celle-ci diminue rapidement après l’administration
de célecoxib alors qu’elle reste élevée après l’administration d’un AINS non sélectif de la
COX-2 [73].
1.1.3.2. Action sur la synthèse du monoxyde d’azote et conséquences.
Les coxibs auraient une action sur une enzyme particulière : la monoxyde d’azote-synthétase
(NOS-2). Le monoxyde d’azote (NO) est bénéfique lorsqu’il est produit en petite quantité par
les oxyde-nitrique-synthétases constitutives (NOS-1 et NOS-3), et devient cytotoxique
lorsqu’il est produit en grande quantité (par NOS-2) : c’est notamment ce que l’on observe en
cas d’arthrose. La membrane synoviale et parfois les chondrocytes produisent non seulement
ce composé mais aussi des interleukines (IL-1) et d’autres médiateurs de l’inflammation [73].
Les AINS COX-2 sélectifs rompent certaines liaisons protéine-protéine des membranes
plasmiques ce qui compromet certaines réactions (phosphorylations oxydatives ou adhésions
cellulaires). Ils seraient de plus capables d’interrompre la réponse des cellules inflammatoires
aux signaux extracellulaires en altérant le fonctionnement des protéines-G. Des études in vitro
ont prouvé qu’ils altèrent les réponses inflammatoires en inhibant l’activation des
granulocytes neutrophiles et donc en limitant la libération d’enzymes inflammatoires
(élastase, hyaluronidase, collagénase….) [109].
De plus, in vitro, ils sont capables d’inhiber la synthèse des protéoglycanes en inhibant
l’uridine diphosphate glycose déshydrogénase. La synthèse d’acide hyaluronique, bien que
dépendante de cette enzyme, ne semble pas affectée. Les effets des AINS sur le cartilage
restent toutefois incertains. En effet, des observations récentes indiquent qu’ils pourraient au
contraire exercer des effets favorables sur le cartilage en orientant le métabolisme des
protéoglycanes, du collagène, et de la matrice et en inhibant la libération de protéases ou de
métabolites toxiques. De plus, certains AINS pourraient également stimuler la synthèse in
vitro de glycosaminoglycanes [103].
Une étude in vitro a évalué l’activité du lumiracoxib et de l’etoricoxib sur des lignées
cellulaires. Les résultats ont révélé que les deux agents inhibaient la transcription d’un facteur
pro-inflammatoire nommé NF-κB. De plus, seul l’etoricoxib inhibait la synthèse d’un second
facteur nommé CREB. Cette double activité semble entraîner une réduction massive de
l’activité de la NO-synthase et de la synthèse des protéines inflammatoires. C’est cette double
100
activité qui confère à l’etoricoxib une activité anti-inflammatoire plus importante malgré une
affinité pour la COX-2 moins importante [111].
Pour résumer, les effets anti-inflammatoires et analgésiques des AINS ne seraient donc pas
uniquement imputables à leur action inhibitrice de l’activité COX-2.
1.2. Effets indésirables.
Cette partie abordera, après avoir rappelé la toxicité des AINS en général, les effets
indésirables rencontrés lors de l’usage de coxibs classés selon leur fréquence et leur gravité.
1.2.1. Rappel: la toxicité des AINS [99, 107].
L’isoenzyme COX-1 est exprimée de façon constitutive dans la plupart des tissus. La
production basale de prostaglandines, dont elle est à l’origine, est responsable d’un certain
nombre de mécanismes protecteurs et homéostatiques dans l’organisme. Il est admis que les
effets indésirables des AINS résultent principalement de leur capacité à inhiber cette
isoenzyme. Cette observation a été l’une des justifications du développement des coxibs qui
ne sont pas totalement dénués d’effets indésirables.
L’usage des AINS non sélectifs entraîne premièrement des troubles digestifs sous forme de
gastroentérites fréquemment hémorragiques. Celles-ci se produisent lors d’une administration
soit prolongée (traitement au long terme d’une affection chronique), soit associée à l’usage de
corticoïdes ou lors de surdosage entraînant une intoxication. Les symptômes sont souvent liés
aux effets locaux des AINS qui possèdent un caractère acide et viennent alors s’accumuler au
sein des cellules épithéliales digestives. Dans d’autres cas, il s’agit d’une conséquence de
l’action systémique des AINS qui inhibent la production de PGE2 et de PGI1 qui possèdent
une activité cytoprotectrice de la muqueuse digestive.
Les AINS inhibent aussi la production des prostanoïdes des reins ce qui perturbe
l’homéostasie hydro-électrolytique surtout chez un individu déjà fragilisé.
Ensuite, on retrouve plus rarement des troubles hématologiques avec d’abord des anémies
causées par un usage au long cours des AINS (le plus souvent elles sont microcytaires,
hypochromes et arégénératives). On rapporte aussi la présence de thrombopénies et de
thrombopathies iatrogènes liées à l’altération des fonctions plaquettaires dues à l’inhibition de
la synthèse du thromboxane A2.
Enfin, on rapporte de rares hépatotoxicoses chez l’Homme liées à l’usage des AINS.
101
1.2.2. Effets indésirables des coxibs.
1.2.2.1. Troubles gastro-intestinaux.
Contrairement aux AINS non sélectifs, les coxibs n’agiraient pas sur la synthèse des
thromboxanes B2, ni sur l’excrétion gastrique de PGE1. En épargnant la voie métabolique de
la COX-1, leur utilisation réduit significativement les lésions du gros intestin [112].
Une expérience menée sur trois groupes de 8 beagles a exploré l’activité du firocoxib sur la
muqueuse gastrique. On a administré des doses de 5 ; 15 et 25 mg/kg PO SID de firocoxib
pendant 180 jours. Les résultats sont les suivants : pour la dose normale de 5mg/kg PO SID,
aucun effet secondaire n’a été constaté. Un seul chien du second groupe a présenté des
troubles digestifs non spécifiques qui après examens complémentaires ont révélé une affection
n’ayant aucun rapport avec l’usage du médicament. Dans le dernier groupe, un chien a
exprimé des symptômes digestifs compatibles avec les effets indésirables attendus. Une
exploration endoscopique et histopathologique ont révélé la présence d’exulcérations
localisées à l’iléon. Un seul chien sur 8 ayant reçu 5 fois la dose recommandée durant 180
jours a déclaré des signes compatibles avec des effets secondaires liés à l’usage inapproprié
du firocoxib [113].
Une autre étude rapporte que sur 292 chiens traités avec du firocoxib à dose thérapeutique,
seulement 9 ont eu une diarrhée transitoire à la mise en place du traitement et aucun n’a
présenté de vomissement lié à la prise du médicament. Ces observations appuient l’hypothèse
qu’une utilisation normale de cette molécule entraîne moins d’effets secondaires digestifs que
l’usage des AINS non sélectifs de la COX-2. Soulignons que cette expérience a aussi été
menée chez des chiots âgés de moins de 7 mois et a révélé des complications sévères allant de
modifications de la distribution des graisses hépatiques péri-portale à la mort de l’animal due
à une pancréatite aiguë ou un état de choc septique provoqué par des ulcères duodénaux
profonds. Il faut dont nuancer notre discours et réserver cette thérapeutique aux animaux
adultes à moins de prévenir le propriétaire des complications possibles chez le jeune [114].
L’usage des coxibs est donc à réserver aux individus sains car bien que plus sécuritaires que
les AINS non sélectifs, ils n’en perdent pas leur toxicité lorsqu’ils sont employés chez des
animaux présentant déjà une atteinte digestive ou chez le jeune. Une étude sur des souris a
révélé que les COX-2 étaient surexprimées en périphérie des ulcères gastroduodénaux.
L’usage de coxibs retarderait alors la cicatrisation [115].
1.2.2.2. Troubles hépatiques.
Il s’agit comme dans le cas des AINS non sélectifs d’hépatites toxiques, qui le plus souvent
sont idiosyncrasiques. Ce sont là des réactions aléatoires, non liées à la dose ou à la durée
d’administration [107]. Ce type de réaction suppose une sensibilité particulière du sujet. Les
mécanismes qui en sont responsables sont mal connus. Il existerait cependant des facteurs
génétiques et/ou acquis qui pourraient expliquer la sensibilité particulière de certains sujets.
102
Ainsi, les labradors semblent plus sujets à ce type d’atteinte. Celle-ci s’exprime par une
anorexie et des vomissements le plus souvent. L’évaluation des paramètres d’intégrité
hépatique révèle une majoration des PAl et des AlAT. Plus rarement, il y a présence d’une
hypoalbuminémie (notamment si la prise en charge est tardive) [116].
1.2.2.3. Troubles de la fonction rénale.
Les effets indésirables rénaux des coxibs sont assez peu documentés chez les carnivores
domestiques. Toutefois, on distingue trois conditions de survenue de ces accidents :
- l’agent a été administré à forte dose,
- il existait des facteurs prédisposant à des complications rénales,
- il s’agit de réaction idiosyncrasique.
Les effets néphrotoxiques des AINS proviennent principalement de leur capacité à inhiber la
production des prostanoïdes produits par le rein. Chez des chiens sains et bien hydratés,
l’activité COX-2 est réduite. Cependant, en présence de vasoconstricteurs tels que la
noradrénaline ou l’angiotensine II, son activité augmente, provoquant alors une augmentation
de la synthèse de PGE2 et de PGI2.
Les prostaglandines synthétisées ont plusieurs actions. Elles garantissent l’autorégulation du
débit de filtration glomérulaire, modulent la libération de rénine, ainsi que le transport
tubulaire d’ions et d’eau.
Il est établi que chez les sujets sains, les prostaglandines ont peu d’effets sur
l’hémodynamique rénale. Toutefois, leur rôle devient important lorsque le fonctionnement
rénal est perturbé pour des raisons structurales (maladie rénale) ou fonctionnelles
(hypovolémie, hypotension, hyponatrémie). Dans de telles circonstances, l’inhibition de la
synthèse des prostaglandines par l’agent peut conduire à un déclin transitoire de la fonction
rénale qui peut aller jusqu’à une insuffisance rénale aiguë.
1.2.2.3.1. Néphropathies fonctionnelles.
L’activité des coxibs peut perturber l’hémodynamique rénale et être à l’origine d’une
insuffisance rénale aiguë fonctionnelle qualifiée de pré-rénale, notamment chez des sujets
âgés. Elle est réversible à l’arrêt du traitement et sans lésions histologiques. On retrouve chez
le sujet atteint une oligurie (diurèse inférieure à 0,2 ml/kg/h), une élévation de l’urémie, de la
créatininémie, sans apparition de protéinurie ou d’anomalie du culot urinaire.
L’hyperkaliémie est une autre complication possible de l’utilisation des coxibs. En effet,
l’inhibition de la synthèse des prostaglandines entraîne une diminution de la libération de
103
rénine et conduit à un état d’hypoaldostéronisme. Certains coxibs peuvent aussi avoir un effet
direct sur l’absorption cellulaire de potassium. La rétention hydrosodée est une manifestation
assez fréquente de l’action des AINS en général chez l’homme. Elle est rare lors d’utilisation
de coxibs et résulte de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines natriurétiques. Elle peut
avoir des conséquences sévères chez les patients atteints de cirrhose hépatique, d’insuffisance
cardiaque ou de néphropathies [117].
Rappelons donc que ces atteintes rénales se produisent rarement et le plus souvent chez des
sujets déjà fragilisés.
1.2.2.3.2. Néphropathies organiques.
L’inhibition de la synthèse de prostaglandines est à l’origine d’une nécrose des cellules
tubulaires. Au long terme, on remarque l’apparition de symptômes liés à une insuffisance
rénale aiguë oligo-anurique. Les coxibs peuvent aussi induire des lésions glomérulaires et/ou
interstitielles via une réaction d’hypersensibilité retardée avec intervention de lymphocytes T.
Les signes cliniques associés à cette atteinte sont également liés à une insuffisance rénale
aiguë oligo-anurique. De plus, on remarque une protéinurie signe d’une atteinte sévère. En
général, l’insuffisance rénale et le syndrome néphrotique régressent rapidement à l’arrêt du
traitement, mais peuvent réapparaître si le coxib est à nouveau administré. Dans certains cas,
les coxibs peuvent provoquer l’apparition d’une néphrite interstitielle aiguë sans atteinte
glomérulaire. Dans la plupart des cas, les lésions interstitielles s’accompagnent d’une atteinte
tubulaire de type inflammatoire et dégénérative. En général, il s’agit d’une atteinte réversible
à l’arrêt du traitement. Chez les carnivores domestiques, les cas de néphrite tubulointerstitielle aiguë induits par des coxibs et confirmés par une analyse histo-pathologique sont
rares. Ils surviennent essentiellement dans un contexte d’anesthésie générale [118].
La survenue d’une insuffisance rénale consécutive à un traitement avec un coxib augmente
avec l’âge, la présence d’anomalies cardiovasculaires, une insuffisance cardiaque congestive,
un état prolongé de déshydratation, l’utilisation d’autres analgésiques ou de diurétiques. Son
évolution est lente, et ne s’exprime généralement cliniquement que lorsque 70 à 85% du
parenchyme rénal est lésé. En général, on relève une polyurie, une protéinurie et une
hématurie. Les mécanismes physio-pathologiques et pharmacologiques conduisant à la
nécrose papillaire demeurent mal connus. Il est supposé que le ralentissement du flux sanguin
dans la papille favorise l’accumulation de l’AINS ou de ses métabolites, qui exerceraient alors
une action toxique directe [117].
Nous nous proposons de récapituler dans le tableau suivant les différents types d’atteintes
rénales engendrées par l’utilisation des coxibs chez des sujets à risques.
104
Tableau 9 : mécanismes d’action toxique des coxibs sur les reins de sujets à risque [118].
Atteinte rénale
Causes
Nécrose tubulaire aiguë
Dégénérescence des cellules épithéliales
tubulaires par ischémie rénale due à
l’effondrement de la perfusion rénale.
Glomérulopathie
Sensibilité retardée par activation des LT
entraînant des lésions glomérulaires et un
syndrome néphrotique.
Atteinte interstitielle
Atteinte inflammatoire et/ou dégénérative
dans des conditions particulières notamment
lors d’anesthésie générale.
Nécrose papillaire rénale
Mécanisme mal déterminé : ralentissement du
flux sanguin dans la papille favorisant
l’accumulation de l’AINS ou de ses
métabolites, qui exercerait une action toxique
directe.
1.2.2.4. Troubles hématologiques.
1.2.2.4.1. Thrombopathies.
La fonction plaquettaire est dépendante de la synthèse des thromboxanes A2 et de PGI2, ellemême sous contrôle des COX. Les TXA2 sont produits par les COX des plaquettes et activent
l’agrégation plaquettaire tandis que les PGI2 sont produits par l’épithélium vasculaire et
inhibent l’activité plaquettaire (il s’agit du plus puissant inhibiteur endogène de l’agrégation
plaquettaire) [109].
Ainsi, tous les AINS capables d’inhiber l’activité des cyclo-oxygénases plaquettaires sont
susceptibles d’altérer la fonction plaquettaire. Par contre, les AINS sélectifs COX-2
n’inhiberaient pas la fonction plaquettaire car les plaquettes ne possèdent que des COX-1. Par
exemple, l’aspirine inactive irréversiblement la cyclo-oxygénase plaquettaire en acétylant un
de ses résidus sérine. Les plaquettes ne possédant pas de noyau, elles ne peuvent donc pas
synthétiser de nouvelles COX : les effets plaquettaires de l’aspirine durent le temps que de
nouvelles plaquettes soient produites (7 à 10 jours chez le chien). Les coxibs quant à eux
inactivent la cyclo-oxygénase de manière réversible. Le dysfonctionnement plaquettaire
105
occasionné est transitoire (moins de 8 heures) et demeure la plupart du temps très discret. Il
est prouvé que le temps de saignement est un faible indicateur prédictif du risque
hémorragique et son utilisation en routine comme test pré-opératoire ne serait pas pertinente.
A titre préventif, il est déconseillé d’administrer des AINS lors de chirurgies au cours
desquelles des saignements incompressibles sont possibles (chirurgie rachidienne, rhinotomie,
extraction dentaire, exérèse d’hémangiopéricytome). De même, il est déconseillé de les
administrer chez des animaux souffrant de traumatismes médullaires (hernie discale aiguë) ;
en effet, les hémorragies qu’ils peuvent occasionner risquent d’aggraver l’atteinte
neurologique préexistante. D’une manière générale on évitera de les administrer aux patients
présentant un risque hémorragique ou des signes d’hémorragie (épistaxis par exemple) [119].
Dans d’autres cas, on suspecte une thrombopénie à médiation immune médicamenteuse mais
le mécanisme demeure mal connu.
1.2.2.4.2. Anémies aplasiques.
L’utilisation des AINS peut entraîner une hypoplasie médullaire à l’origine d’une anémie
d’origine centrale. Dans certains cas après un traitement long et une fois de plus chez des
sujets à risque, la moelle osseuse hématopoïétique est remplacée par du tissu adipeux ce qui
entraine une pancytopénie. Ceci survient habituellement dans les 2 semaines qui suivent
l’altération médullaire. La neutropénie se développe au bout de 5 à 6 jours et la thrombopénie
au bout de 8 à 10 jours. La durée de vie des globules rouges étant longue, l’anémie n’est
observée que tardivement. De manière chronique, on observe donc une anémie
hyporégénérative voire arégénérative. Les conséquences cliniques sont une augmentation du
risque d’infarctus du myocarde chez des sujets hypovolémiés [120].
Dans cette partie, nous nous sommes servis d’études in vitro et in vivo pour
détailler les mécanismes moléculaires de l’action antiinflammatoire des
coxibs sur les COX-2. Nous avons ensuite étudié la conséquence de leur
activité, leur durée d’action ainsi que leur affinité pour l’enzyme. Par ordre
d’affinité croissante, on retrouve chez l’Homme le valdecoxib, le celecoxib,
l’etoricoxib, le parecoxib, le rofecoxib et le lumiracoxib. Chez le chien on
retrouve le mavacoxib, le firocoxib puis à égalité le robenacoxib et le
cimicoxib.
Nous avons abordé par la suite l’action antiinflammatoire des coxibs sur
d’autres cibles. Ils exerceraient donc une action centrale sur le système
nerveux, sur la NO-Synthase et sur la synthèse de facteurs pro-inflammatoires
spécifiques comme le NF-κB ou le CERB.
Enfin, nous avons détaillé les effets indésirables des coxibs ainsi que leurs
origines : on retrouvait les troubles gastrointestinaux (64%), devant les troubles
de la fonction rénale (41%), les troubles du métabolisme hépatique (21%) et de
manière plus rare les troubles hématologiques.
106
2. Activité des coxibs dans la prise en charge des adénocarcinomes
colorectaux.
2.1. Action anti-carcinogène.
2.1.1. Action directe sur la COX-2.
2.1.1.1. Action précoce : l’inhibition de la promotion tumorale.
Plusieurs équipes ont prouvé l’intérêt des AINS en général dans la gestion des tumeurs
colorectales. La plupart des études ont été réalisées sur des rats, des souris et sur l’Homme, et
il n’existe que très peu de publications concernant le chien. L’équipe de Reddy est une des
premières à avoir prouvé qu’un usage chez le rat d’anti-inflammatoires non COX-2 sélectifs
tels que l’indométhacine, le sulindac, le piroxicam, ou encore l’aspirine, réduisait le
développement de cancer colorectal induit par l’utilisation d’azoxyméthane. En effet, les
résultats d’analyse histologique ont révélé une diminution significative de l’initiation et de la
multiplication des cellules épithéliales anormales comprise entre 40 et 49% selon l’agent
utilisé [121].
Il a été aussi rapporté qu’un usage régulier d’aspirine permettait de réduire le risque de
déclarer un cancer du côlon chez une population féminine à risque. L’étude menée sur 20 ans
avec 82 911 femmes a révélé une diminution significative du risque de survenue d’un cancer
du côlon. L’usage d’aspirine n’a cependant pas semblé garantir une activité contre une tumeur
déjà présente. Plus la prise d’aspirine était longue et les quantités élevées, plus le risque de
déclarer un cancer colorectal devenait faible. L’équipe a donc supposé que l’agent intervenait
seulement au stade de l’initiation tumorale de manière dose dépendante [102].
Dans une autre étude, qui évalue l’efficacité des AINS en cancérologie, on a découvert que le
cycle cellulaire était interrompu car l’utilisation de ces molécules induisait un blocage en
phases G0/G1 pour 82% d’entre elles en moyenne. Ce phénomène est dû à la nonphosphorylation des CDK (cycline dependant kinases) qui interviennent dans la progression
du cycle cellulaire. De plus, les AINS utilisés agiraient selon un second mécanisme que nous
allons développer par la suite [122].
Une étude menée sur 45 rats avec du rofecoxib a elle aussi révélé une inhibition dosedépendante de la phase d’initiation de la tumorigenèse lors de l’administration de rofecoxib à
des doses croissantes [123].
Une autre publication a étudié les effets chez l’Homme du celecoxib contre une affection
tumorale colorectale à support familial (l’adénomatose polypeuse, caractérisée par de
multiples adénomes coliques principalement). Le celecoxib réduirait la carcinogénèse de 93 à
97% et le risque d’incidence de cancer du côlon chez des sujets à risque serait divisé par 5. Le
107
mécanisme avancé par l’auteur est la conséquence d’une baisse de la synthèse de PGE2 dont
l’absence entraîne un arrêt de l’initiation et de la promotion tumorale [124].
Une autre publication apporte des précisions quant au mécanisme à l’origine de la chute de la
synthèse de PGE2. L’utilisation du coxib stimule la synthèse en grande quantité d’une enzyme
par les cellules de la muqueuse colique (la 15-PGDH : Prostaglandine Deshydrogenase). Elle
dégrade les PGE2 [125].
Nous remarquons ici que l’usage des anti COX-2 a un rôle fondamental à un stade précoce de
la carcinogenèse.
2.1.1.2. Action tardive : l’inhibition de l’angiogenèse et induction de l’apoptose.
2.1.1.2.1. Un effet anti-tumoral sur les stades tardifs de la carcinogenèse.
Nous avons abordé précédemment le rôle des coxibs dans la prévention et la gestion des
phases précoces de la carcinogenèse. On suppose par ailleurs qu’ils n’agissent pas seulement
sur l’initiation de la progression tumorale. En effet, une étude sur l’efficacité du celecoxib
avance le fait qu’en plus d’inhiber précocement les phases d’induction et de promotion, celuici stoppe les étapes tardives de la formation tumorale. L’expérience consistait à administrer
du celecoxib à une lignée de rats âgés de 5 semaines en définissant trois groupes. Un groupe
recevait 500 ppm, un second groupe 1000 ppm et un dernier 1500 ppm du produit par voie
orale associé à une ration alimentaire journalière standardisée. On a induit ensuite chez ces
rats un cancer colorectal avec de l’azoxyméthane puis instauré un traitement anti-cancéreux.
On a continué l’administration du celecoxib 14 semaines après l’arrêt de la chimiothérapie et
les rats des trois lots ont été euthanasiés à 52 semaines pour réaliser des prélèvements
nécropsiques. Les résultats histologiques ont révélé une efficacité du celecoxib dosedépendante sur l’inhibition de l’angiogenèse et le déclenchement de l’apoptose des cellules
cancéreuses [126].
Une étude réalisée avec 66 rats a analysé l’activité du rofecoxib sur des lésions
précancéreuses induites de manière expérimentale. Le but était d’évaluer à quelle étape de la
tumorigenèse agissait l’agent évalué. On a évalué l’incidence des tumeurs colorectales
consécutives aux lésions créées artificiellement chez un groupe de rats recevant du rofecoxib
et chez un groupe traité avec un placebo. Les résultats ont révélé une absence de différence
significative entre les deux groupes. Par la suite, après 6 mois de traitement, on a mis en
évidence une réduction du nombre de tumeurs proche de 42% chez les rats du premier groupe.
Ces manipulations prouvent bien que le rofecoxib puisse intervenir sur des stades tardifs de la
tumorisation [127].
Un autre travail chez l’Homme nous apporte des précisions : l’efficacité du celecoxib est
variable et varie aussi selon la localisation de la tumeur primitive. Ainsi, son efficacité est
plus importante sur une tumeur colique (46 à 56%) que sur une tumeur à localisation rectale
(40%). Cette action sur les stades précoces et tardifs nous démontre toute son utilité comme
molécule anti-cancéreuse. Il est précisé que les effets anti-cancéreux sont dose dépendants
comme pour un grand nombre d’autres AINS testés. Ainsi, selon les auteurs, une dose de 75 à
108
81 mg/j par individu semble efficace. Le mécanisme aboutissant à un échappement à
l’apoptose semble dépendant de la réduction de la synthèse en PGE2, qui abolit certains
messages de transduction entraînant une chute d’adhésion des cellules cancéreuses à la
matrice extracellulaire environnante. Les cellules isolées dégénèrent alors [125].
2.1.1.2.2. Une internalisation des récepteurs membranaires spécifiques.
- Les récepteurs EP.
L’inhibition des COX-2 entraîne l’arrêt de la synthèse de PGE2, ce qui empêche
l’externalisation et l’activation des récepteurs membranaires EP. C’est ce phénomène qui
inhibe toute activité néoplasique des cellules concernées, puisque toute la chaîne de
phosphorylations et de messages transducteurs qui suit est rompue. Notons une particularité
concernant le récepteur EP3 : son rôle est mal compris, puisqu’il est le seul à demeurer à la
surface des cellules cancéreuses sans favoriser l’oncogenèse. Il semblerait que par la suite, la
cascade de messages soit stoppée par une kinase (ϱ-kinase) activée par un facteur indépendant
nommé G12 [128].
- Les récepteurs EGF.
Dans la zone de stroma réaction, l’EGF est le facteur produit en quantité la plus importante.
Lors de l’internalisation des récepteurs EP, la cellule devient insensible à de nombreux stimuli
dans son environnement. Or, les récepteurs EGF sont couplés aux récepteurs EP. Par
conséquent, l’inactivation des uns par internalisation engendre une inactivation des autres. Il
en résulte une incapacité à répondre aux messages inhibiteurs des voies apoptotiques. En
résumé, l’inactivation des récepteurs EGF est la conséquence de l’internalisation des
récepteurs EP [129].
Néanmoins, on suppose que d’autres mécanismes indépendants de l’inhibition de la COX-2
interviennent dans l’inhibition de l’externalisation des récepteurs EGF. Nous les aborderons
par la suite (cf. 2.1.2.2.).
109
2.1.1.2.3. Une diminution du potentiel métastatique.
- Réduction de l’expression de l’antigène sialyl Lewis.
Comme nous l’avons détaillé auparavant dans notre travail (cf. 2.2.4.3), la production de
l’antigène de sialyl Lewis conditionne la survenue de métastases lors d’un cancer du côlon
chez l’Homme, par augmentation du potentiel d’adhésion des cellules tumorales aux
capillaires vasculaires. Ceci favorise l’embolisation des cellules tumorales et leur
dissémination par voie sanguine. Cet antigène est directement produit sous l’influence de
l’augmentation de la concentration cellulaire en PGE2 produite par les COX-2. Les inhibiteurs
sélectifs des COX-2 vont contribuer à inhiber sa production et entraîner un arrêt du processus
de dissémination métastatique. L’usage de célecoxib in vitro ou in vivo permet de réduire
significativement le potentiel métastatique. Le processus reprend seulement 4 à 6 heures après
la disparition du médicament dans la circulation sanguine [87].
- Inhibition de la synthèse de PGF2α.
Comme nous l’avons déjà mentionné auparavant, en inhibant la COX-2, les coxibs sont
responsables d’un arrêt des synthèses des métabolites et notamment de la PGF2α. L’action
inhibitrice a lieu à deux niveaux : tout d’abord, il y a blocage des prostaglandines F synthases
puis inhibition des transporteurs membranaires nommés MRP4 spécifiques des PGF2α [129].
2.1.2. Actions sur d’autres cibles.
Les coxibs agissent aussi sur d’autres enzymes et bloquent d’autres voies métaboliques mises
en jeu lors de la carcinogenèse. Nous allons détailler tous les mécanismes en cause dans la
sous-partie qui arrive.
2.1.2.1. Action sur la voie de la β-caténine et du gène APC.
Nous avons abordé précédemment (cf. II.1.4.1.), le rôle de cette voie métabolique dans la
tumorigenèse. Une étude datant de 2005 a évalué l’activité de deux coxibs (celecoxib et
rofecoxib) sur cette voie par des expériences in vitro. Les auteurs ont mis une évidence une
augmentation de la dégradation de la β-caténine lors de l’utilisation de celecoxib seulement.
En effet, l’utilisation de rofecoxib sur des lignées cellulaires nommées Caco-2 (cellules
coliques cancéreuses humaines) réduisait la carcinogenèse mais n’avait aucun effet sur le
métabolisme de la β-caténine dont la concentration déterminée par méthode
immunohistochimique restait constante après 6h et 24h d’incubation. On a supposé alors que
110
l’action du celecoxib passait par une augmentation de la synthèse des caspases intranucléaires
et principalement la caspase-3, qui dégrade spécifiquement la β-caténine. Cependant, une
nouvelle manipulation sur des cellules de carcinome mammaire dépourvues de caspases-3 n’a
pas confirmé ces résultats. On remarquait quand même une diminution de la concentration en
β-caténine à 6h et 24h d’incubation. Cependant, la diminution observée était moins
importante qu’en présence de caspases-3. Les auteurs ont alors supposé l’intervention
concomitante des protéosomes qui permettaient une dégradation optimale de la β-caténine. Ce
mécanisme est donc spécifique du celecoxib et n’est pas relié à son activité anti-COX-2 [130].
2.1.2.2. Action sur les récepteurs EGF.
Nous avons aussi abordé leur rôle (cf. II.1.4.4.). Une étude in vitro réalisée sur plusieurs
lignées cellulaires, dont des cellules de carcinome colorectal (nommées HCT116) a prouvé
que le celecoxib inhibait la voie d’externalisation des récepteurs EGF. La méthode employée
est immunohistochimique et elle consiste en une quantification de la radiosensibilité des
lignées cellulaires étudiées. Ainsi, la radiosensibilité des cellules HCT116 était très nettement
augmentée et ceci en relation avec la capacité du celecoxib à inhiber la voie d’externalisation
des récepteurs EGF. De plus, un autre mécanisme indépendant de l’activité anti COX-2 a été
mis en évidence : il s’agit de la réparation de l’ADN muté [131].
2.1.2.3. Action sur les protéines d’adhésions ICAM et VCAM.
Une autre étude in vitro a prouvé que le celecoxib exerçait une autre activité anticancéreuse
indépendante de l’inhibition des COX-2. Des lignées cellulaires coliques humaines (nommées
HT 29) ont été cultivées en présence ou en absence d’inhibiteurs des kinases impliquées dans
l’adhésion cellulaire (nommées MAPK). On a évalué ensuite les capacités d’adhésion des
cellules HT 29 en présence de celecoxib seul ou avec les inhibiteurs des MAPK. Il en résulte
que la présence de celecoxib est associée à une nette diminution des capacités d’adhésion
cellulaires. Ceci serait lié à une inhibition de la synthèse des protéines d’adhésions ICAM et
VCAM par le celecoxib selon un mécanisme dose et temps-dépendant. De plus, le celecoxib
possède une activité sur les MAPK puisqu’il réduit la synthèse des MAPK de types 38 et 55
(sans affecter la synthèse des MAPK 42, 44 et 46). Enfin, le celecoxib favorise la synthèse
d’une protéine pro-apoptotique nommée Bax. Cette synthèse est responsable d’un signal
apoptotique anticancéreux. Finalement, le celecoxib inhibe la synthèse de protéines et de
kinases impliquées dans l’adhésion cellulaire, puis il déclenche l’apoptose [132].
111
Nous avons résumé l’activité anti-cancéreuse des coxibs. Celle-ci est d’abord
liée à une inhibition de l’activité de la COX-2. L’inhibition intervient soit
aux stades précoces de la tumorigenèse (initiation ou promotion), soit plus
tardivement (angiogenèse ou inhibition de l’apoptose). Ainsi, on envisage un
rôle mixte des coxibs en thérapie anticancéreuse : on pourrait les utiliser soit
dans le cadre de la prévention d’une atteinte cancéreuse, soit l’incorporer dans
un protocole de chimiothérapie pour éviter qu’une tumeur bénigne ne
devienne maligne. Les coxibs réduiraient de plus le potentiel métastatique
d’une tumeur.
L’action des coxibs en cancérologie ne se résume pas qu’à l’inhibition de
l’activité de la COX-2. Ils bloquent d’autres voies métaboliques impliquées
dans la carcinogenèse comme la voie faisant intervenir la β-caténine et le
gène APC, celle permettant l’externalisation des récepteurs EGF ou celle
aboutissant à la synthèse de protéines d’adhésion cellulaire (ICAM, VCAM
et autres).
112
2.2. Utilisation des coxibs pour le traitement des adénocarcinomes colorectaux.
Les données dans la littérature qui détaillent l’usage des coxibs dans la prise en charge des
adénocarcinomes colorectaux sont rares en médecine vétérinaire. Néanmoins, en médecine
humaine, il existe des publications plus ou moins récentes qui étudient les bénéfices de ces
agents. Ils sont soit utilisés seuls, soit associés à une chirurgie soit à un protocole de
chimiothérapie anticancéreuse. Nous allons dans cette dernière sous-partie, récapituler les
informations dont nous disposons.
2.2.1. L’intérêt des coxibs utilisés seuls.
2.2.1.1. Données humaines.
L’essentiel des publications en médecine humaine concerne des essais réalisés sur des cellules
cancéreuses humaines implantées à des souris. Les résultats sont quasi tous identiques. Ils
confirment le rôle des coxibs utilisés seuls en tant qu’inhibiteurs de la croissance tumorale.
Une étude datant de 2002 a été réalisée sur des sujets humains atteints d’adénomatose
polypeuse. Cette affection à support familial se caractérise par de multiples polypes de nature
histologique bénigne, mais qui de par leur multiplicité et leur fragilité peuvent être à l’origine
d’hémorragies fatales. Un essai clinique a évalué l’intérêt du celecoxib pour la réduction des
polypes duodénaux. Nous nous proposons de nous servir de cette étude même si elle ne
concerne pas l’étage colorectal. L’étude a été menée en double aveugle avec trois groupes
homogènes d’individus. Le premier groupe constitué de 34 personnes a reçu du celecoxib par
voie orale à la dose de 100 mg par individu deux fois par jour. Le second groupe (32
personnes) a reçu 400 mg deux fois par jour et le dernier groupe (17 personnes) a reçu un
placebo. Une évaluation endoscopique a été réalisée au début de l’expérience puis après six
mois de traitement. Elle consiste en la réalisation de clichés per endoscopiques permettant de
définir un pourcentage de modifications au niveau de la muqueuse duodénale. On établit les
moyennes pour chaque groupe, puis on les compare. Les résultats ont révélé une réduction des
lésions de la muqueuse duodénale évaluée à 14,5 % avec l’utilisation de celecoxib à la dose
de 400 mg PO BID lorsqu’au départ les lésions étaient modérées. L’effet était plus important
sur les lésions qualifiées de sévères au début de l’étude : ainsi le célécoxib permettait une
nette diminution du pourcentage (en moyenne 31%). Les résultats sont d’autant plus valides
que ces évaluations ont été réalisées par 5 lecteurs indépendants et comparées avec les
résultats des patients ayant reçu le placébo. Ces derniers ont révélé une diminution de 1,4%
des lésions [133].
Un autre essai clinique a été réalisé un an plus tard et a abouti sensiblement aux mêmes
résultats. Cependant, celui-ci a évalué les lésions coliques chez des patients prédisposés à la
même maladie que précédemment. L’expérimentation a elle aussi été menée en double
aveugle. Elle a révélé une diminution significative des lésions après un traitement de 6 mois
avec du celecoxib à la dose de 400 mg par individu par jour par voie orale [134].
113
2.2.1.2. Données chez l’animal.
Les études similaires chez l’animal sont rares et surtout très récentes. Nous n’avons donc pas
beaucoup de recul sur l’utilisation clinique des coxibs dans le traitement ou la prévention des
tumeurs colorectales. Le seul coxib étudié chez le chien est le firocoxib. Nous disposons de
quelques études chez le cheval et le chat concernant l’efficacité du robenacoxib mais celles-ci
sont propres à ces espèces et il est délicat d’effectuer une comparaison avec l’espèce canine.
Une publication de 2007 a évalué et prouvé l’efficacité du firocoxib chez 60 chiens. L’étude
concernait de multiples carcinomes (amygdaliens, cutanés, vésicaux, digestifs),
ostéosarcomes et mélanomes. Il n’y avait qu’un seul cas de carcinome digestif et sa
localisation n’est pas précisée. Néanmoins, il est rapporté qu’au diagnostic, la tumeur avait
déjà bien évolué et son stade était avancé. Le pronostic était donc déjà engagé voire sombre à
court terme. L’étude a duré de six à douze mois selon le type de tumeurs et associait du
firocoxib à 5mg/kg PO SID et une chimiothérapie durant la première partie de l’étude (4 à 6
mois selon les cas), puis uniquement le firocoxib pour la fin du traitement. L’équipe
aboutissait à une efficacité du firocoxib qui rallongeait la durée moyenne de survie comparée
aux données de la littérature et n’entrainait que très peu d’effets indésirables (seulement 2 cas
sur les 60 chiens ont présenté des troubles gastrointestinaux) [114].
Un article récent datant de 2011 rassemble les données de nombreuses études et expose
l’intérêt du firocoxib en cancérologie. Les auteurs rappellent que les carcinomes colorectaux
sont les tumeurs pour lesquelles on retrouve le plus la surexpression des COX-2 avec les
carcinomes mammaires, oraux, vésicaux et nasaux. Ils abordent ensuite l’usage du firocoxib
et son efficacité lorsqu’il est utilisé seul ou en association avec d’autres agents anticancéreux
comme le cisplatine. Néanmoins, cet article n’apporte que très peu d’informations relatives à
l’usage du firocoxib sur les adénocarcinomes colorectaux. L’utilisation la plus fréquemment
rapportée concerne les carcinomes transitionnels de la vessie [135].
Un article étudie l’efficacité du piroxicam (COX-2 sélectif) chez 15 chiens atteints de tumeurs
colorectales. Après un diagnostic coloscopique et histologique sur biopsies per
endoscopiques, on a administré du piroxicam en suppositoire pour tous les chiens sauf un seul
traité par voie orale. Le traitement a duré 4 à 6 semaines. Il a été ensuite réalisé une évaluation
clinique des animaux de l’étude à la fois par les propriétaires et par les vétérinaires. Les
résultats révèlent dans chaque cas une disparition des signes cliniques associés à une atteinte
colique (hématochésie, ténesme fécal ou diarrhée muqueuse) et une amélioration de l’état
général [136].
Une autre publication qui synthétise des données qui s’étendent sur plusieurs années détaille
l’efficacité en cancérologie de nombreux AINS COX-2 sélectifs et COX-2 spécifiques. Les
informations les plus récentes et les plus nombreuses concernent l’activité des coxibs sur les
carcinomes mammaires et les carcinomes transitionnels de la vessie. Aucune donnée récente
n’aborde l’utilisation d’un coxib sur un adénocarcinome colorectal. Néanmoins, cette
utilisation est suggérée puisque l’on retrouve une comparaison entre les ratios COX-2/COX-1
de nombreux AINS qui agissent sur les COX-2. Il est mentionné que le firocoxib possède le
ratio le plus important parmi les molécules utilisées en médecine vétérinaire avec une valeur
de 384. A titre informatif, le ratio du celecoxib vaut 28 et celui du piroxicam étudié juste
avant est de 2,03 [137].
114
2.2.2. L’intérêt des coxibs en association avec une autre thérapeutique.
2.2.2.1. Etudes menées avec d’autres molécules en médecine humaine.
L’essentiel des données dont nous disposons en médecine humaine prouve l’utilité des coxibs
dans le cadre de la prévention du cancer colorectal chez l’Homme. Au contraire les
publications qui traitent de l’usage d’un coxib pour la prise en charge d’une tumeur
colorectale sont rares.
Une première publication a étudié l’efficacité d’un traitement anticancéreux chez des sujets
présentant un adénocarcinome colorectal métastasé et pour lesquels une colectomie n’est pas
envisageable. Les deux traitements comparés étaient l’association d’irinotecan, de leucovorine
et de 5-fluorouracile avec ou sans célécoxib. L’étude a révélé que 14% des individus de
l’étude après 1 à 9 cycles de chimiothérapie ont présenté une amélioration clinique. Il y avait
43% des patients qui avaient un état stable et 24% d’entre eux qui s’étaient dégradés. De plus,
19% des individus de l’étude n’ont pas été évalués, le plus souvent car la prise en charge a dû
être modifiée en cours de protocole. Les auteurs rapportent la survenue de neutropénie dans
27% des cas, de nausées décrites par les patients dans 23% des cas, de diarrhée (23%) et de
troubles électrolytiques pour 18% d’entre eux. Il est délicat de conclure avec cette étude
puisque la prise en charge avec du celecoxib n’a pas été comparée à une autre prise en charge
et que la durée de l’expérimentation n’est que de 12 mois [138].
Une équipe italienne a approfondi ce travail et a comparé les deux protocoles (avec ou sans
celecoxib). Les essais cliniques ont été réalisés sur 81 patients divisés en deux groupes
homogènes de 40 et 41 individus. Le premier a reçu le protocole classique (le même que
précédemment) et l’on a ajouté du celecoxib pour les patients du second groupe. Le traitement
avec le celecoxib n’a pas été jugé plus efficace. En effet, sur les 77 patients évalués le
traitement avec celecoxib a été efficace dans 37% des cas contre 45% de réussite sans. La
médiane de survie était de 19 mois sans celecoxib et de 16 mois avec. Enfin, les effets
indésirables survenaient dans les mêmes proportions. Les auteurs ont donc conclu que l’ajout
de celecoxib au protocole de chimiothérapie classique n’était pas conseillé [139].
Puis, on a proposé de réduire les doses dans le protocole de chimiothérapie en l’associant avec
le celecoxib en espérant obtenir une diminution des effets indésirables. Les résultats sur 51
patients ont révélé une médiane de survie à 21,2 mois et un pourcentage d’individus vivants à
1 an de traitement de 75%. Des effets secondaires modérés n’ont été observés que pour 24%
des individus et seulement 10% ont présenté des complications graves. Les résultats prouvent
que ce type de protocole allégé permet une prise en charge identique sans réduire la médiane
de survie et permet de réduire la fréquence et l’intensité des effets secondaires. Cependant, ici
aussi, l’effet bénéfique du celecoxib n’est pas reconnu [140].
115
Enfin, une dernière étude similaire ayant débuté en 2010 compare l’efficacité de deux
traitements d’adénocarcinomes colorectaux métastasés chez des sujets ayant tous subi une
exérèse chirurgicale de la tumeur primitive. Seulement, l’étude étant encore en cours, nous
ignorons les résultats de celle-ci. Les deux traitements comparés sont l’association
d’oxaliplatine, de leucovorine et de 5-fluorouracile avec ou sans célécoxib. Quatre groupes
ont été constitués :




Des patients recevant de l’irinotecan IV en 30-90 minutes à J-1 et J-22, puis de la
capecitabine deux fois par jour par voie orale à J-1, J-15, J-22 et J-36, et du celecoxib
deux fois par jour de J-1 à J-42.
Des patients recevant de l’irinotecan et de la capecitabine comme précédemment mais
avec un placébo au lieu du celecoxib.
Des patients recevant de l’irinotecan comme précédemment avec de la leucovorine
calcique IV en deux heures puis du 5-fluorouracil IV en perfusion intraveineuse
continue 22h par jour à J-1, J-2, J-15, J-16, J-29 et J-30. On associe du celecoxib deux
fois par jour par voie orale de J-1 à J-42.
Le dernier groupe reçoit le même traitement que le groupe précédent mais en
remplaçant le celecoxib par un placebo.
Les patients sélectionnés sont au nombre de 692, ils sont tous majeurs, ne doivent pas
présenter d’anomalie hématobiochimique sévère, ne doivent souffrir ni d’une pathologie
cardiaque, ni d’une autre atteinte digestive. Ils ne doivent pas avoir déjà fait l’objet d’une
thérapie anticancéreuse auparavant. L’objectif de cette étude est de prouver que le celecoxib
est une molécule qui améliore la prise en charge des adénocarcinomes colorectaux sans
augmenter l’apparition d’effets indésirables. Les résultats ne sont pas encore publiés à ce jour
[141].
2.2.2.2. Association avec l’exérèse chirurgicale en médecine vétérinaire.
Il n’existe pas en médecine vétérinaire de protocole de chimiothérapie établi pour le
traitement des adénocarcinomes colorectaux. Le plus souvent, les cliniciens entreprennent une
chirurgie si elle est réalisable ou alors un traitement conservateur (cf. I.3.5.1.).
Un cas clinique chez une chienne atteinte par un carcinome rectal rapporte l’utilisation de
firocoxib à 5mg/kg PO SID après une exérèse chirurgicale de la masse par éversion rectale
(méthode pull through (cf. I.3.5.2.3.)). Le marquage des COX-2 réalisé sur la pièce d’éxerèse
a révélé une positivité des cellules stromales avec une forte intensité. Cependant, seulement
3% des cellules carcinomateuses étaient positives et l’intensité du marquage était très faible.
Un contrôle huit mois après la chirurgie a montré que la chienne ne présentait plus aucun
symptôme ce qui a motivé l’arrêt du traitement par le propriétaire. Ici l’idéal aurait été de
pouvoir réaliser un marquage a posteriori sur des biopsies per endoscopique de contrôle [142].
116
Au terme de cette partie, nous avons montré le rôle certain des coxibs
utilisés seuls en cancérologie humaine pour la réduction du nombre et de la
sévérité des tumeurs colorectales. Nous avons de plus envisagé l’activité du
firocoxib sur tous les types tumoraux chez le chien avec peu d’effets
indésirables.
Nous avons abordé la question du bénéfice de l’association des coxibs avec
des agents de chimiothérapie classique chez l’Homme qui semblait délicate
à interpréter. Cependant, une étude est en cours pour prouver l’efficacité
d’une telle association. Enfin, chez le chien, le manque de recul ne nous a
pas permis de conclure.
2.3. Utilisation des coxibs à titre préventif.
Les études évaluant l’efficacité des coxibs pour la prévention des tumeurs colorectales sont
nombreuses et très détaillées en médecine humaine. L’agent le plus étudié est le célecoxib.
Nous allons d’abord rappeler les résultats de certaines études menées sur le rat puis nous
servir ensuite des travaux de cancérologie humaine pour étudier le rôle des coxibs utilisés à
titre préventif.
2.3.1. Expérimentations menées sur les rats.
Les travaux de Reddy (cf. 2.1.1.2.1.) avaient prouvé que le celecoxib agissait non seulement
sur les phases précoces de la tumorigénèse mais aussi sur les processus permettant le passage
à un stade avancé lorsqu’une tumeur devient maligne. Ces constatations avaient permis aux
auteurs d’envisager un rôle majeur du celecoxib dans la prévention des récidives de tumeurs
chez des sujets prédisposés ou pour éviter le passage d’une tumeur bénigne à une tumeur
maligne [126].
Une expérience sur des lignées spécifiques de rats (F344) a étudié le rôle du celecoxib dans la
prévention des tumeurs colorectales. On a utilisé 72 rats séparés à l’âge de 5 semaines en un
groupe de 36 qui recevaient une alimentation « contrôle » et 36 autres recevant une
alimentation supplémentée en celecoxib à la dose de 1500 ppm une fois par jour par voie
orale. Deux semaines après le début de l’expérience les scientifiques ont tenté d’induire la
formation de tumeurs colorectales chez les rats du groupe recevant le celecoxib en utilisant de
l’azoxyméthane, un facteur pro-carcinogène. Celui-ci était injecté à raison d’une injection
toutes les deux semaines durant 50 semaines. A la fin de ces 50 semaines, on a défini des
facteurs objectifs permettant d’évaluer l’efficacité du traitement préventif testé (poids
corporel, appétit, analyse histopathologique après euthanasie et visualisation macroscopique
117
des côlons de chaque individu). Les résultats combinés et traités par un outil statistique ont
révélé que le celecoxib réduisait l’incidence des tumeurs colorectales de 93% et le nombre de
nodules de 97%. De plus, la taille des tumeurs observées chez les rats du groupe ayant reçu le
celecoxib était significativement inférieure à celle des rats de l’autre groupe de 87% [143].
2.3.2. Données en médecine humaine.
Le bureau d’étude du cancer colorectal de Melbourne a été chargé en 1988 de réaliser une
synthèse épidémiologique et clinique de l’affection chez l’Homme. Ils ont recruté deux
groupes homogènes avec respectivement 715 personnes (388 hommes et 327 femmes)
atteintes de cancer colorectal et 727 autres personnes saines (398 hommes pour 329 femmes).
Ils ont constaté que l’usage d’aspirine ou d’antiinflammatoires au long terme réduisait le
risque de déclarer un cancer colorectal [144].
Une étude a évalué les conséquences d’un usage au long terme d’aspirine et d’AINS sur la
survenue des tumeurs colorectales chez l’Homme. L’échantillon étudié était constitué de 962
femmes qui ont été réparties selon leur consommation d’aspirine et d’AINS. L’expérience a
duré huit années et l’on a constaté que les femmes consommant le plus d’aspirine (200 à 300
mg par personne par jour) présentaient le risque le plus faible de déclarer un cancer colorectal.
Il a même été rapporté qu’une consommation plus faible (à partir de 81 mg par indvidu par
jour) permettrait de réduire l’incidence des tumeurs coliques. Cependant, il est précisé que
l’action de l’aspirine favorise la réduction des affections du côlon mais n’a qu’une très faible
incidence sur la probabilité d’apparition d’un cancer rectal. En espèce canine, nous savons
que la plupart des tumeurs observées sont localisées au niveau rectal. Il faut donc considérer
avec précaution l’efficacité préventive des AINS sur ce type de tumeur [102].
Deux publications viennent confirmer le rôle du celecoxib dans la prévention des atteintes
tumorales colorectales. La première concerne une étude effectuée en double aveugle sur des
échantillons homogènes de 600 individus recevant un placébo et 900 recevant du celecoxib à
raison de 400 mg deux fois par jour par voie orale en une seule prise. Les individus de l’étude
ont été recrutés dans 32 pays différents. On a tenu compte de la consommation éventuelle
d’aspirine par les individus et ils ont été répartis de manière homogène dans chaque
échantillon. Des contrôles réguliers visant à vérifier l’observance du traitement et l’absence
d’effet indésirable ont été entrepris dans chaque centre après 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36 et 37
mois de traitement. Une coloscopie a été effectuée après 3 mois de traitement, un an puis 3
ans. L’étude a duré trois ans et elle a révélé la présence d’un ou plusieurs polypes dans 33,6%
des cas lors de l’usage de celecoxib contre 49,3% en son absence. La présence d’adénome
était respectivement de 5,3% contre 10,4%. Enfin, l’apparition d’effets secondaires
cardiovasculaires était de 2,5% contre 1,9% sans celecoxib. Les auteurs ont donc conclu que
le celecoxib permettait de réduire significativement le risque de déclarer une tumeur
colorectale (polype ou adénome) chez l’Homme [124].
L’autre travail a séparé un échantillon de 2035 personnes en trois groupes recevant soit un
placébo soit du celecoxib à 200 mg par individu deux fois par jour ou alors 400 mg deux fois
par jour. L’étude a duré 3 années et les résultats ont révélé la présence de polypes dans 60,7%
118
des cas avec le placébo, 43,2% des cas avec la plus faible dose de celecoxib puis 37,5% des
cas avec une dose plus importante. La survenue d’effets secondaires concernait
respectivement 18,8%, 20,4% et 23% des cas avec un risque augmenté d’effets indésirables
cardiovasculaires associés à la prise de celecoxib. Ces constatations nous incitent à rester
prudents car malgré son efficacité, le celecoxib ne peut pas être recommandé au long terme
chez des patients fragiles [145].
Une dernière publication synthétise les données de ces dernières années et confirme que
l’usage des coxibs à titre préventif chez des patients prédisposés permettrait de réduire
l’incidence et la gravité des tumeurs colorectales chez l’Homme [146].
Les coxibs ont donc un rôle dans la prévention des tumeurs colorectales.
Des expérimentations menées chez le rat prouvent que le celecoxib réduit
considérablement la survenue et la sévérité des lésions tumorales.
Chez l’Homme, une étude prouve aussi que le celecoxib utilisé sur de longues
périodes permet une réduction de l’incidence des tumeurs. Il autorise donc
une prévention mais selon les études considérées, il faut être vigilant et ne
pas négliger ses effets secondaires (notamment cardiovasculaires).
119
3. Le traitement des adénocarcinomes colorectaux du chien avec du
firocoxib : trois cas cliniques.
Nous ne disposons pas d’un nombre assez important de cas cliniques où l’on a utilisé le
firocoxib lors d’un adénocarcinome colorectal pour présenter une étude clinique. Cependant,
nous allons en détailler trois qui constitueront une base de réflexion et nous permettront
d’illustrer une application clinique.
3.1. Présentation de trois cas cliniques.
3.1.1. Cas n° 1 [147].
3.1.1.1. Description du cas et examen clinique d’admission.
Il s’agit d’un chien croisé épagneul/setter irlandais mâle de 5 ans présenté à l’Ecole
vétérinaire de Lyon pour dyschésie, hémochésie, épreintes et constipation évoluant depuis 118
mois et s’aggravant progressivement depuis 5 mois. Il présente de plus une dysorexie depuis
48h. Un polype colique a été retiré mais n’a pas fait l’objet d’une analyse histologique.
Il est nourri avec une alimentation sèche. Il est vacciné, vermifugé et correctement traité
contre les parasites externes.
A son arrivée il est alerte, réactif et normotherme avec un score corporel évalué à 3/5 (poids :
17kg). L’examen clinique général ne révèle pas d’anomalie. La palpation abdominale est
souple et ne révèle aucune anomalie. Les marges anales sont souillées par un filet de sang. Le
toucher rectal n’est pas réalisé sur patient vigile car il est trop douloureux. Il est douloureux et
révèle la présence de sang en quantité importante dans des selles de couleur et de consistance
normales. Il n’y a pas de lésion du canal anal, pas de sténose ni de masse palpable.
3.1.1.2. Hypothèses diagnostiques et démarche clinique.
Face aux symptômes rapportés, on suspecte une atteinte colorectale. Chez un chien âgé de 5
ans on envisage en priorité une atteinte inflammatoire chronique ou une origine néoplasique
sans toutefois exclure une atteinte parasitaire moins probable. Si l’on suspecte une tumeur, on
doit envisager de préférence un adénome/adénocarcinome puis un sarcome, léiomyosarcome.
Un traitement est débuté. Il associe de la salazopyrine (20 mg/kg PO BID), de la prednisolone
(0,5 mg/kg PO SID pendant 4 jours puis 0,5 mg/kg PO toutes les 48h), du sucralfate (1/2
sachet PO BID) et une alimentation hyperdigestible (Hill’s i/d).
120
Le toucher rectal réalisé sous anesthésie générale révèle la présence d’une masse située à 1cm
du rectum. Cette masse est d’aspect hétérogène et mal délimitée. Elle s’étend sur deux tiers de
la circonférence du canal anal. Il semble qu’elle soit à l’origine d’une sténose discrète.
La coloscopie révèle une hypertrophie de la muqueuse colique sur toute sa longueur avec un
aspect plissé et une surface irrégulière et confirme la présence de la masse détectée au toucher
rectal. Huit biopsies de la masse sont réalisées. L’analyse histologique indique une
prolifération tubulo-papillaire revêtue par un épithélium focalement pluristratifié, et
présentant des signes d'agressivité. On relève notamment une perte de polarisation, une
absence de cellules caliciformes, une perte des microvillosités, des noyaux vésiculeux ou à
chromatine réticulée, des mitoses nombreuses et une invasion focale de la musculaire de la
muqueuse. L’analyse aboutit ainsi au diagnostic d’un probable adénocarcinome tubulo-villeux
non mucineux moyennement différencié. Le reste de la muqueuse colique n’est pas infiltré.
Figure 31 : image endoscopique illustrant la présence d’un adénocarcinome colique.
121
Figure 32 : coupe histologique illustrant une glande tumorale dans la muqueuse colique avec une perte de
polarité des cellules épithéliales (Coloration hémalun éosine).
Dans le cadre du bilan d’extension, une échographie abdominale est réalisée. Elle révèle un
épaississement diffus de la muqueuse colique (2-3mm), une discrète adénomégalie colique
(5mm), iléo-colique (4mm) et iliaque médiale (4,5mm). On relève de plus la présence de deux
nodules spléniques de 5mm de diamètre. Une analyse biochimique (PAl, AlAT, urée,
créatinine, glycémie, protéines totales, calcémie) et une numération formule sanguine n’ont
pas révélé d’anomalie. Un marquage des COX-2 des cellules tumorales est réalisé. Il révèle
une très faible positivité et uniquement des cellules stromales et l’interprétation est alors
délicate (figure 33).
Figure 33 : marquage COX-2 : une cellule épithéliale est positive au marquage visible à droite.
Laboratoire d’anatomie pathologique Vetagro Sup campus Lyon.
122
3.1.1.3. Traitement proposé et suivi.
Les propriétaires refusent l’option chirurgicale. Un traitement avec du firocoxib
(PREVICOX® 227mg) est entrepris à la posologie de 5 mg/kg PO SID. Un contrôle
endoscopique à moyen terme (2 mois environ) est planifié en l’absence de complication.
Une échographie de contrôle réalisée après un mois de traitement ne révèle aucune anomalie.
La douleur, la dyschésie et l’hémochésie disparaissent rapidement et durablement. Aucune
récidive n’est rapportée avant la coloscopie de contrôle réalisée trois mois plus tard. Celle-ci
révèle une nette amélioration de l’aspect de la muqueuse rectale. Il persiste cependant une
légère inflammation et une hypertrophie de la muqueuse sans induration ou néoformation
visible. Neuf biopsies rectales sont réalisées et analysées. Le compte rendu histologique
révèle une absence de foyers de prolifération évoquant l'adénocarcinome diagnostiqué
précédemment et la présence de foyers parfois étendus d'érosion de l'épithélium souvent
associés à une fibrose minime du tissu conjonctif sous-jacent. Pour une biopsie, l'érosion est
pratiquement complète sur toute la longueur de la biopsie et s'accompagne d'une fibrose
modérée et d'une atrophie des glandes qui apparaissent pauvres en cellules caliciformes. On
remarque de plus une infiltration discrète du chorion interglandulaire par des plasmocytes
pour l'ensemble des biopsies ainsi qu’une leucostase à polynucléaires neutrophiles. En
résumé, l’analyse traduit une nette amélioration de l’aspect microscopique de la muqueuse
colique sans signe de récidive.
Figure 34 : image d’une coloscopie de contrôle réalisée 3 mois après le diagnostic. On remarque une nette
amélioration de l’aspect de la muqueuse.
123
Le traitement est poursuivi durant un an avec absence de symptôme et un confort de vie
optimal. Un an après le diagnostic, l’état général se dégrade et devient réfractaire au
traitement ce qui justifie son euthanasie.
3.1.2. Cas n° 2 [142].
3.1.2.1. Description du cas et examen clinique d’admission.
Une chienne Schnauzer géant stérilisée âgée de 8 ans est référée à la clinique vétérinaire des
Cerisioz pour exploration d’une hématochésie chronique évoluant depuis 6 mois,
dernièrement associée à une dyschésie avec épreintes et ténesme fécal.
Elle est en bon état général et l’examen clinique réalisé ne révèle aucune anomalie.
Un toucher rectal est réalisé. Il révèle des selles de consistance normale mais confirme la
présence de sang en nature. Le canal anal est intact et les marges anales ne sont pas souillées.
3.1.2.2. Hypothèses diagnostiques et démarche clinique.
On envisage une atteinte colorectale. L’âge de la chienne fait privilégier plutôt une origine
tumorale sans pour autant exclure un processus inflammatoire chronique idiopathique ou
d’origine infectieuse (notamment parasitaire).
Une échographie abdominale ne révèle aucune anomalie. Dans un second temps, une
coloscopie montre la présence d’une masse colique située à 8 cm de profondeur des marges
anales. Elle mesure environ 4 cm de diamètre très friable, sessile et ulcérée en surface. Elle
saigne facilement au contact de l’endoscope.
124
Figure 35 : image coloscopique de la masse rectale (délimitations en pointillés : photo P. Lecoindre).
Des biopsies indiquent la nature adénomateuse de la tumeur sans pour autant préciser le degré
de différenciation de cette tumeur, ni l’éventuelle existence de zones de transformation
carcinomateuse.
Une écho-endoscopie montre que l’infiltration pariétale demeure superficielle. La couche
musculeuse n’est pas infiltrée.
Figure 36 : echoendoscopie révélant une discrète infiltration de la sous-muqueuse (flèches rouges). (Photo
P. Lecoindre)
125
3.1.2.3. Traitement et suivi.
Il associe une exérèse chirurgicale sur les 2/3 de la circonférence rectale par méthode du pullthrough avec une marge de 2 cm et une antibiothérapie prophylactique associant amoxicillineacide clavulanique (12,5 mg/kg PO BID) et métronidazole (15 mg/kg PO SID) durant 8 jours.
Il a été décidé d’instaurer de plus un traitement avec du firocoxib (5mg/kg PO SID).
L’analyse histologique conclut à un adénocarcinome très différencié liberkuhnien développé
sur un adénome tubulovilleux. Les marquages COX-2 sont positifs pour les cellules stromales
(ce qui ne constitue pas un critère diagnostique car ces cellules inflammatoires peuvent
exprimer les COX-2 sans lien avec la nature de la tumeur). Les marquages concernant les
cellules tumorales révèlent une faible positivité (3%) et une faible intensité du marquage.
Le traitement a été interrompu par le propriétaire huit mois après la chirurgie en l’absence de
symptôme. Un contrôle à 11 mois post chirurgie permet de confirmer l’absence de récidive
clinique. Une échographie abdominale ne montre aucune anomalie. Une nouvelle coloscopie
révèle une muqueuse rectale légèrement granuleuse et l’analyse histologique des biopsies per
endoscopiques traduit une reprise évolutive du carcinome ce qui motive la reprise du
traitement au firocoxib.
Une coloscopie à 13 mois permet de confirmer la récidive avec une zone ulcérée à 10 cm de
la marge anale. Une écho-endoscopie révèle l’envahissement de la sous-muqueuse mais pas
de la musculeuse et de la séreuse. De nombreuses biopsies per endoscopiques sont réalisées.
Elles confirment la présence d’un adénocarcinome lieberkuhnien ulcéré bien différencié qui
motive la réalisation d’une rectectomie segmentaire avec une marge de 2 cm. La pièce
d’exérèse est analysée. On y retrouve un envahissement de la sous-muqueuse associé à la
présence d’emboles lymphatiques. Par la suite, les symptômes disparaissent le chien est placé
sous alimentation Fibre response RC.
126
Figure 37 : coloscopie de contrôle révélant une récidive (muqueuse ulcérée entre les flèches bleues).
(Photo P. Lecoindre).
Après 17 mois, le chien présente à nouveau les mêmes symptômes. Une nouvelle coloscopie
est réalisée révélant une zone d’inflammation sévère. L’examen histologique infirme
l’hypothèse d’une récidive. Le traitement avec du firocoxib est poursuivi et on y associe des
lavements de mésalazine (PENTASA ND) lors de son hospitalisation. Par la suite, les signes
cliniques disparaissent.
3.1.3. Cas n ° 3 [149].
3.1.3.1. Description du cas et examen clinique d’admission.
Un caniche mâle stérilisé âgé de 10 ans est présenté en consultation à l’Ecole vétérinaire de
Lyon pour hémochésie évoluant depuis 2 mois et demi.
Il n’est pas à jour de ses vaccinations et de ses vermifugations. Il est nourri avec des
croquettes de grande distribution et n’a jamais présenté de trouble digestif auparavant.
Il est en bon état général et l’examen clinique réalisé ne révèle aucune anomalie. La palpation
abdominale est tendue mais non douloureuse. Un toucher rectal est réalisé. Il révèle la
présence d’une masse localisée à 1 cm de l’anus sans lésion du canal anal. Il s’agit d’une
127
masse pédiculée à gauche. Les marges anales sont propres mais les poils sont souillés par du
sang.
3.1.3.2. Hypothèses diagnostiques et démarche clinique.
On privilégie l’hypothèse d’une tumeur. Le diagnostic différentiel comprend les
adénomes/adénocarcinomes et léiomyomes/léiomyosarcomes.
Un bilan, sanguin biochimique et hématologique est réalisé. Il révèle une leucocytose (21,9
M/mm3) et une discrète thrombocytose (504 000/mm3). La coproscopie est négative.
On réalise une coloscopie et des biopsies trois jours plus tard. L’examen révèle la présence
d’une masse bourgeonnante friable englobant les deux tiers de la circonférence de l'anus,
débutant à proximité de la marge anale à gauche et s'étendant crânialement sur 4 cm environ.
Le côlon mesure seulement 20 cm de longueur. Aucune autre anomalie n’est observée. De
nombreuses biopsies de la muqueuse colique ainsi que de la masse rectale sont réalisées.
L’analyse histologique des biopsies coliques en dehors de la néoformation révèle une
hyperplasie des glandes coliques qui apparaissent allongées et de grand diamètre, mais
régulières et sans images de dysplasie. On note cependant sur trois biopsies la présence dans
les glandes coliques de petits foyers d'hyperplasie papillaire intraluminale. Cependant, il n’y a
aucun signe d'infiltration par le processus tumoral.
Figure 38 : image endoscopique de la tumeur rectale (Photo Vetagro Sup).
La masse correspond à une néoformation de croissance infiltrante, constituée principalement
de tubules plutôt réguliers, séparés par un stroma conjonctif grêle comportant focalement des
128
amas de polynucléaires neutrophiles et de plasmocytes. L'épithélium tapissant ces tubules
présente une disparition de la bordure en brosse, une polarité généralement conservée
(quelques plages avec une perte de polarité et un aspect pluristratifié sont observées), des
noyaux pâles, avec des nucléoles bien visibles. Les mitoses sont peu fréquentes (<1 par
champ à l'objectif 40). Somme toute, la section examinée révèle un probable adénome
colorectal avec des signes de dysplasie modérés.
Figure 39 : vue rapprochée d’une partie d’un adénome tubulaire colique chez un chien. (Coloration
hémalun éosine) Laboratoire d’anatomie pathologique Vetagro Sup Campus Lyon.
Un marquage des COX-2 est réalisé. Il révèle une faible positivité des cellules épithéliales et
la présence de COX-2 dans les cellules mésenchymateuses (figure 40).
Cellules
épithéliales
positives
Figure 40 : marquage COX-2 faiblement positif. Présence de cellules épithéliales positives (flèches).
Laboratoire d’anatomie pathologique Vetagro Sup Campus Lyon.
129
3.1.3.3. Traitement et suivi.
Les propriétaires refusent l’option chirurgicale. Un traitement avec du firocoxib (5mg/kg PO
SID) est mis en place. Des contrôles téléphoniques rapportent une nette amélioration du
confort de vie du chien. On retrouve toujours du sang en nature dans les selles de manière
intermittente.
3.2. Discussion.
Nous rencontrons pour ces trois cas une symptomatologie très proche associant hématochésie,
dyschésie et ténesme fécal. La démarche diagnostique a toujours été la même et l’examen
apportant le plus d’informations réalisé en premier fut le toucher rectal.
Par la suite, c’est la réalisation d’une coloscopie avec biopsies per endoscopiques qui furent
très précieuses. Seule l’analyse histologique a permis le diagnostic précis de l’atteinte.
L’usage du firocoxib est basé sur les quelques publications dont nous disposons sur
l’efficacité des coxibs dans la gestion des adénocarcinomes colorectaux chez l’Homme et sur
l’absence d’alternative satisfaisante lorsque la chirurgie est impossible ou refusée par les
propriétaires.
Il n’existe pas de médiane de survie établie pour les adénocarcinomes colorectaux chez le
chien. Néanmoins, il a été établi comme nous l’avons exposé précédemment que la présence
de COX-2 était un caractère qui assombrissait le pronostic.
Ici, l’utilisation du firocoxib a permis, que ce soit en combinaison ou non avec une chirurgie,
une régression voire une disparition des symptômes liés à la présence de la tumeur. Cette
prise en charge a prolongé la survie et a amélioré la qualité de vie des chiens. Il faudrait
cependant disposer de plus de cas cliniques afin d’établir une comparaison entre différents
traitements entrepris.
Pour le second cas (cf. 3.1.2), il est remarquable de constater que les résultats des analyses des
biopsies per endoscopiques et du matériel retiré chirurgicalement ne coïncident pas. En effet,
les biopsies endoscopiques ont révélé la présence de cellules adénomateuses mais n’ont pas
permis de mettre en évidence le caractère malin de l’affection tandis que l’analyse de la masse
retirée chirurgicalement a clairement identifié un adénocarcinome différencié. Il s’agit d’une
situation fréquemment rapportée en médecine vétérinaire. En effet, une étude générale
rapporte que sur 147 tumeurs cutanées cytoponctionnées puis retirées chirurgicalement,
seulement 109 cas ont révélé des analyses cytologiques et histologiques identiques (soit plus
de 25% des cas dont les résultats ne coïncident pas) [148]. Une autre étude a évalué la fiabilité
des biopsies per endoscopiques réalisées lors de colopathies chez l’Homme. Les auteurs ont
considéré que la plupart des colopathies inflammatoires n’infiltraient que la muqueuse voire
la musculaire de la muqueuse sans s’étendre aux couches plus profondes. Ainsi partant de ce
constat, toutes les biopsies réalisées lors de coloscopie devraient être considérées comme
fiables. Seulement, les résultats de cette étude ont révélé que les experts sont capable
d’identifier la maladie de Crohn dans seulement 64% des cas et une colite ulcérative dans
74% des cas. Ceci vient appuyer nos observations et les résultats de l’étude précédente. Il faut
130
donc considérer les résultats d’une analyse de biopsies per endoscopiques avec précaution et
attendre le diagnostic définitif après la chirurgie si elle a lieu [149]. Ces remarques rejoignent
les observations réalisées auparavant dans notre travail (cf. I.3.3.4.2.) [39]. Dans le cas de
tumeur épithéliales, les adénomes n’infiltrent que la muqueuse alors que les adénocarcinomes
infiltrent la sous-muqueuse voire la musculeuse. Or les biopsies endoscopiques ne permettent
dans le meilleur des cas que d’atteindre une partie de la sous-muqueuse.
3.3. Gestion du patient.
3.3.1. Evaluation et gestion de la douleur.
Lors de la prise en charge des tumeurs colorectales, il est primordial de garantir le bien être du
patient afin d’optimiser sa convalescence. Il est important d’évaluer la douleur du patient lors
de son hospitalisation, en phase post opératoire et au retour à la maison. Les systèmes
d’évaluation de la douleur existant pour l’homme, comme les scores de QOL (Quality Of
Life) existent aussi pour les animaux. Ces évaluations comprennent plusieurs étapes. Tout
d’abord elles sont basées sur un questionnaire posé au propriétaire, à l’issue duquel une note
entre 0 et 10 est attribuée à l’animal, 0 correspondant à l’absence totale de douleur et 10 à la
pire douleur imaginable [150].
Il est également nécessaire de procéder à l’inventaire de l’ensemble des traitements déjà reçus
par l’animal : molécules, posologie, fréquence d’administration ; et relever les éventuels effets
secondaires observés chez l’animal suite à leur prise. Un examen clinique complet et
minutieux de l’animal rentre également en ligne de compte pour l’évaluation de la douleur. Il
doit inclure une palpation précautionneuse du site de chirurgie ou du site des tumeurs si elles
sont encore présentes ainsi qu’un examen des zones douloureuses en essayant d’évaluer la
fréquence respiratoire et le comportement général du patient [151].
Une fois que la douleur est identifiée et caractérisée, il faut la traiter, à l’aide de traitement
pharmacologique ou non.
Selon Looney, il existe trois manières de traiter la douleur. La première regroupe la thérapie
visant à contrôler le processus néoplasique (incluant le traitement chirurgical et les thérapies
adjuvantes). La seconde comprend toutes les techniques permettant d’inhiber chez l’individu
la transduction, la transmission, la perception et la sensation de douleur. La troisième vise à
placer le patient dans un environnement confortable et de soutenir les fonctions vitales patient
(ceci regroupe la propreté du couchage, l’apport de nourriture de qualité, les promenades)
[151].
Il est important de rappeler que la douleur post-opératoire peut compromettre la guérison de
l’animal en engendrant, par exemple, un accroissement significatif des complications postopératoires telles que des infections, des défaillances cardiovasculaires. De ce fait, l’analgésie
est ici essentielle pour assurer un rétablissement rapide et complet après la chirurgie. Lors du
traitement palliatif, il faut atténuer les douleurs chroniques [152]. Une adaptation du
traitement s’avère obligatoire au fur et à mesure de la progression de la maladie, où d’autres
types de douleur peuvent apparaître. La gestion des douleurs chroniques est également
131
multimodale et s’appuie sur des anti-inflammatoires stéroïdiens ou non stéroïdiens, des
opioïdes divers. Derrière l’ensemble de ces traitements médicamenteux, les conditions de vie
ainsi que le statut mental de l’animal ne sont pas à négliger car font partie intégrante du bienêtre de ce dernier. Cela implique un bon apport nutritionnel, un environnement stable et des
soins attentifs. Une proposition de gestion multimodale de la douleur à partir de la chirurgie
est proposée ci-dessous : pendant l’intervention chirurgicale, la douleur engendrée peut être
jugulée à l’aide de morphine (0,1 à 0,6 mg/kg, par voie intraveineuse) qui présente l’intérêt
d’être puissante et peu onéreuse, ou bien avec du fentanyl. Une perfusion continue de
kétamine à la dose de 700 μg/kg/h maintenue jusqu’à 6 heures post-opératoire permet
d’améliorer le confort de l’animal, la vitesse de récupération et de limiter les complications.
Elle agit en synergie avec les morphiniques et inhibe les pnhénomènes d’hyperalgésie
primaire même à de très faibles doses. L’emploi de butorphanol ou de buprénorphine (durée
d’action 6 à 8h) est intéressant en relais post-opératoire [153]. Le prévicox possède aussi
plusieurs indications et peut être ajouté au protocole, une heure avant l’intervention
chirurgicale et pendant trois à cinq jours post-opératoire puis en continu pour réduire le risque
de récidive tumorale au long terme.
3.3.2. Suivi médical des animaux.
Le suivi médical gagnerait à être défini au préalable avec une procédure toujours identique.
Néanmoins, il faut aussi s’adapter à la situation. L’idéal serait de réaliser un contrôle post
opératoire à J+2, J+12, J+30, J+180 au moins. A chaque étape, différents paramètres sont
contrôlés. Ainsi, à J2 on s’attachera surtout à contrôler la ou les plaies opératoires ainsi que
l’état général du patient. Il faudra bien veiller à ce que le score de douleur soit en adéquation
avec nos attentes. A J12, on contrôlera qu’il y a amélioration clinique avec atténuation voire
disparition des symptômes tout en vérifiant la totale cicatrisation du site chirurgical et en
retirant les points de suture cutanés. Ce rendez-vous sera aussi l’occasion de discuter avec le
propriétaire de la nature histologique de la tumeur réséquée. A J30, le rendez-vous de contrôle
autorisera une évaluation de l’état général du patient, on questionnera le propriétaire et on
vérifiera l’absence de récidive. Puis à J+180, si le propriétaire est motivé, nous aurons
l’occasion d’effectuer un contrôle endoscopique pour apprécier l’évolution de la muqueuse
colique. Nous veillerons à réaliser au moins une dizaine de biopsies pariétales per
endoscopiques. Un suivi au long cours et éventuellement parfois téléphonique est indiqué
pour s’assurer de la bonne observance du traitement.
3.2.3. Suivi psychologique des clients.
Il convient d’accompagner non seulement le patient animal mais aussi voire surtout son
propriétaire. Il faudra être toujours clair, donner toutes les informations nécessaires au
propriétaire afin de lui permettre d’évaluer de son libre arbitre les bénéfices et les risques des
interventions réalisées sur son animal dans le cadre du protocole de soin. La prise en charge
doit dans la mesure du possible être simple, précoce, efficace d’où la nécessité de planifier
avec le propriétaire les rendez-vous de contrôle, étapes clés du suivi. Ce sera aussi l’occasion
132
d’échanger et de prévenir le client des possibilités de non réussite puisqu’une grande part du
pronostic est conditionnée par la nature tumorale.
De plus, pour le propriétaire, il sera plus acceptable de donner des anti-inflammatoires à son
animal en comparaison avec des protocoles de chimiothérapie dont l’issue est incertaine. Au
niveau du coût enfin, il est plus appréciable pour un propriétaire de consacrer une partie
restreinte de son budget chaque mois pour son compagnon.
133
CONCLUSION
Cette étude bibliographique nous a permis premièrement de situer la place et l’importance des
tumeurs colorectales chez le chien. Après avoir détaillé l’anatomie et la physiologie
colorectale, nous avons procédé par étapes en étudiant d’abord l’épidémiologie puis
l’expression clinique des tumeurs colorectales rencontrées chez le chien. Nous avons ensuite
détaillé la démarche diagnostique et la prise en charge usuelle de ces affections, qui passe le
plus souvent par une chirurgie ou un traitement palliatif anti-inflammatoire et antalgique.
Après avoir détaillé les évènements impliqués dans la carcinogenèse intestinale, nous avons
envisagé l’implication des cyclooxygénases de type 2 dans ce processus. Il nous a fallu au
préalable rappeler la structure et les fonctions de ces enzymes, ce qui nous a permis de
découvrir leur implication en cancérologie en tant que cible potentielle des agents
anticancéreux.
Nous avons ensuite présenté les inhibiteurs spécifiques de ces enzymes (les coxibs) et
particulièrement le firocoxib. Il possède l’affinité la plus importante pour la COX-2 en
médecine vétérinaire. Après avoir détaillé son mécanisme d’action nous avons abordé son rôle
potentiel anticancéreux aux différents stades de la carcinogenèse. Le firocoxib possède chez
l’Homme un intérêt démontré dans la prévention et le traitement des adénocarcinomes
colorectaux et agit par plusieurs mécanismes. En effet, en plus de son action sur la COX-2, il
agit sur la synthèse de β-caténine, l'expression du gène APC, l'externalisation des récepteurs
EGF et la synthèse de protéines d'adhésion.
Ce travail a de plus permis d'envisager le rôle potentiel des coxibs dans la prise en charge des
adénocarcinomes colorectaux chez le chien. Nous avons analysé le bénéfice de leur
association avec des agents de chimiothérapie chez l'Homme, chez le rat puis chez le chien
malgré des données très limitées dans cette espèce. Les données de la littérature indiquent que
l’usage des coxibs permet à long terme de prévenir les récidives de tumeurs chez des patients
humains à risques.
Enfin, trois cas cliniques de médecine vétérinaires nous ont permis d’illustrer l’intérêt du
firocoxib dans le traitement des adénocarcinomes colorectaux canins.
Les essais thérapeutiques des coxibs dans cette indication on été initiés chez le chien mais ils
sont débutants et mériteraient d’être poursuivis notamment par des essais cliniques à large
échelle.
134
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Annexe 1. Protocole de lavement avant coloscopie.
Le lundi, le chien prend son dernier repas le matin puis n’a plus que de l’eau à disposition le
reste de la journée. Le mardi, on lui administre une nourriture liquide strictement (FORTOL®
par exemple). On utilise du PREPACOL® à raison d’un coffret par tranche de 20kg à partir
du mercredi où l’animal est hospitalisé. Durant cette journée il n’a accès qu’à de l’eau. En
début d’après-midi, une injection de métoclopramide à 1,5mg/kg IV est réalisée et 30 minutes
après, on administre la solution de PREPACOL® de manière progressive pour ne pas
favoriser la survenue de vomissements. Trois heures après, on fait avaler 4 comprimés de
PREPACOL® par tranche de 20kg. On induit une diarrhée et il vaut mieux alors garder le
chien en extérieur. Le jeudi, jour de l’examen, on réalise un lavement à l’eau tiède sur animal
vigile ou sédaté. La sortie de l’animal a lieu le vendredi.
150
NOM PRENOM : BOUZOURAA TAREK
TITRE : Intérêt du firocoxib dans la gestion médicale des adénocarcinomes colorectaux chez le
chien.
Thèse d’Etat de Doctorat Vétérinaire : Lyon, 28 juin 2013
RESUME :
Cette thèse d’exercice est une revue bibliographique contenant premièrement
une synthèse des connaissances actuelles sur l’approche diagnostique et
thérapeutique des tumeurs colorectales chez le chien. On y développe ensuite les
caractéristiques structurales et fonctionnelles des cyclooxygénases de type 2 et
leur implication dans les processus de carcinogenèse colorectale. Nous montrons
ainsi qu’elles constituent une cible potentielle en cancérologie vétérinaire. Nous
présentons ensuite à l’aide de données chez l’Homme et chez le rat
principalement, les arguments justifiant l’emploi des coxibs comme thérapie
anticancéreuse. Cet argumentaire nous permet d’ouvrir des perspectives en
cancérologie vétérinaire. Enfin, une série de trois cas de médecine canine
confirme l’intérêt porté par les cliniciens au firocoxib et les attentes pour l’avenir.
En effet, à l’heure actuelle l’utilisation des coxibs en cancérologie vétérinaire
n’est que débutante et nous manquons d’études à grande échelle.
MOTS CLES :
- Cyclo-oxygénase-2
- Adénocarcinome
- Cancérologie
- Côlon
- Chien
JURY :
Président :
Monsieur le Professeur J.C. Saurin
1er Assesseur :
2ème Assesseur :
Madame le Professeur M. Hugonnard
Monsieur le Professeur T. Marchal
DATE DE SOUTENANCE : 28 juin 2013
ADRESSE DE L’AUTEUR :
245 chemin du marronnier (app. E 102)
69280 Marcy l’Etoile