Impact des facteurs environnementaux sur la reproduction
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DOSSIER Facteurs environnementaux et fertilité Impact des facteurs environnementaux sur la reproduction masculine Impact of environmental factors on male reproduction R. Habert* D ans le domaine de la santé environnementale, la reproduction masculine tient une place majeure, car ce sont les altérations de cette fonction qui, historiquement, ont alerté sur les risques sanitaires des changements survenus dans l’environnement au cours des dernières décennies. C’est aussi l’étude des altérations de la reproduction masculine qui a fait naître le concept de perturbateur endocrinien (PE) qui est le sujet de cet article. Selon la Commission Envi (environnement, santé publique, sécurité alimentaire) du Parlement européen, un PE est “une substance ou un mélange exogène altérant les fonctions du système endocrine et induisant ainsi des effets nocifs sur la santé d’un organisme, ou de ses descendants ou des sous-populations”. Actuellement, on estime que plus de 1 000 molécules présentes dans notre environnement sont susceptibles d’être des PE. Ce sont des produits chimiques synthétiques tels que des produits industriels (PCB, alkylphénols), des plastifiants (phtalates, bisphénol A [BPA]), des produits utilisés dans l’agriculture (insecticides, fongicides, herbicides), des conservateurs (parabènes), des produits de combustion (dioxine, furane, cadmium), des médicaments, mais aussi des substances naturelles d’origine végétale, telles que les phytoestrogènes (soja) et les mycotoxines (fusarium). Altérations de la reproduction masculine aux cours des dernières décennies * Laboratoire de développement des gonades, unité Cellules souches et radiations, INSERM U 967, CEA, université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Fontenay-aux-Roses. Une dégradation temporelle des fonctions de la reproduction masculine a été largement décrite (figure) [1, 2]. Un certain nombre de registres des malformations du nourrisson (mais pas tous) indiquent une augmentation de l’incidence de la cryptorchidie et de l’hypospadias entre 1960 et 16 | La Lettre du Gynécologue • n° 390 - mai-juin 2014 2008. Les écarts observés d’un registre à l’autre sont peut-être dus à des différences géographiques, mais ils résultent surtout de divergences importantes dans les critères d’inclusion (âge au moment du diagnostic, sévérité de la malformation). Ces limites sont la raison essentielle du débat toujours actuel sur l’existence ou non d’une augmentation de l’incidence de l’hypospadias et de la cryptorchidie. En France, les données disponibles les plus fiables montrent que l’incidence moyenne de l’hypospadias a quadruplé entre 1979 et 2001. De nombreuses études ont montré que la production spermatique humaine a été altérée qualitativement et quantitativement au cours des dernières décennies. C’est en 1992 qu’une étude danoise a alerté sur cette question. Les auteurs, en comparant les publications des 50 dernières années rapportant les caractéristiques du sperme d’environ 15 000 hommes normaux, ont mis en évidence un déclin de la concentration spermatique, qui a chuté de 113 millions de spermatozoïdes par millilitre de sperme en 1940 à 66 millions en 1990 (3). De très nombreuses études ont ensuite conforté – ou infirmé – ce déclin spermatique, montrant ainsi certaines différences régionales dans l’évolution temporelle des caractéristiques spermatiques, qui restent inexpliquées à ce jour. Il y a désormais un consensus pour affirmer que, globalement, la production spermatique a décliné au cours des dernières décennies. En particulier, une étude récente à grande échelle a montré que, en moyenne, la production spermatique a diminué en métropole de 1,9 % par an au cours des 2 dernières décennies, pour chuter à 49,6 millions de spermatozoïdes par millilitre en 2005 (4). Le débat principal porte actuellement sur le fait qu’on ignore si la production spermatique continuera de décroître ou si elle se stabilisera à un certain niveau. Quoi qu’il en soit, la conséquence de ce déclin sur la fertilité des couples est un sujet majeur de préoccupation sociétale (5). Points forts Mots-clés » Depuis ces dernières décennies, on observe une augmentation des altérations de la reproduction masculine (hypospadias, cryptorchidie, hypospermie, cancer du testicule). » De nombreux arguments épidémiologiques, cliniques, expérimentaux suggèrent que ces altérations résulteraient, pour partie au moins, des effets délétères des perturbateurs endocriniens environnementaux sur le testicule, la période fœtale étant la plus vulnérable. » De très nombreuses difficultés rendent délicate l’appréciation du risque sanitaire des perturbateurs endocriniens. Santé environnementale Reproduction masculine Perturbateur endocrinien (PE) Testicule fœtal Cryptorchidie 12 3.5 9 6 3 0 3 2.5 2 0 1979 1982 1985 1988 1991 1994 1998 2002 1970 1973 1976 1979 1982 1985 1988 1991 Année de naissance (x10 6 ) 200 Highlights Cryptorchidie 4 Nombre / 100 naissances Nombre / 1 000 naissances Hypospadias 15 Année de naissance Cancer du testicule Nombre de spermatozoïdes 8 Nombre de nouveaux cas pour 100 000 individus par an Nombre de spermatozoïdes par ml de sperme 7 150 100 50 0 1960 1970 1980 1990 2000 2005 Année 6 » The incidence of several male reproductive abnormalities (hypospadias, cryptorchidism, hypospermia, testicular cancer) have been increasing during the last decades. » Many epidémiological, clinical, expérimental observations suggest 1) that these abnormalities could result, at least in part, from the deleterious effects of environmental endocrine disruptors that act on the testis; 2) that fetal life is the critical period of sensitivity. » Risk assessment of endocrine disruptors on human health remains a very difficult task. 5 4 Keywords 3 Environmental health Male reproduction Endocrine disruptor Fetal testis Cryptorchidism 0 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2008 Année Figure. Évolution du nombre de spermatozoïdes et des anomalies des organes génitaux externes masculins au cours des dernières décennies. Les valeurs représentées ici sont des moyennes de 19 départements du centre de la France (hypospadias) ou européennes (les 3 autres graphiques). Il existe de grandes variations selon les pays et les régions dans la valeur absolue et l’évolution temporelle de ces paramètres (d’après 1, 2, 4, 10). Enfin, l’incidence du cancer du testicule (qui représente seulement 2 à 4 % des cancers masculins, mais qui est le cancer le plus fréquent chez l’homme jeune) a augmenté de façon régulière au cours des dernières décennies dans tous les pays où des études ont été réalisées. En France, le taux d’incidence national a augmenté en moyenne de 2,5 % par an entre 1980 et 2005. Contrairement à d’autres cancers, cette augmentation ne peut pas être attribuée à d’éventuelles mesures de dépistage, car le mode de détection de ce cancer n’a pas changé au cours du temps (autodétection). Effets d’une exposition aux xénobiotiques pendant la vie fœtale ou néonatale Genèse de l’hypothèse L’évolution des altérations des fonctions de la reproduction masculine étant trop rapide pour être due à l’apparition de mutations, Sharpe et Skakkebaek ont émis, dès 1993, l’hypothèse selon laquelle ces altérations résulteraient de l’augmentation du nombre La Lettre du Gynécologue • n° 390 - mai-juin 2014 | 17 DOSSIER Facteurs environnementaux et fertilité Impact des facteurs environnementaux sur la reproduction masculine et de la concentration des toxiques chimiques environnementaux, et en particulier des PE (6). En 2001, ces mêmes auteurs ont émis l’hypothèse que ces altérations constitueraient différents symptômes d’un même syndrome : le syndrome de dysgénésie testiculaire (Testicular dysgenesis syndrome [TDS]), dont l’origine se situerait au cours du développement fœtal (7). Cette hypothèse est d’abord fondée sur l’observation d’un lien entre les anomalies qui pourrait s’expliquer par une origine commune. Par exemple, une étude standardisée comparant 4 pays européens a montré que l’incidence de chacune des 4 pathologies du TDS (cryptorchidie, hypospadias, hypospermie et cancer testiculaire) est la plus forte au Danemark, la plus faible en Finlande, et moyenne en France et en Écosse. De même, un épisode cryptorchide est statistiquement associé à une augmentation du risque d’apparition des 3 autres altérations (de 3 à 17 fois pour le risque de cancer testiculaire selon les auteurs). Cette hypothèse est également fondée sur le fait que chacune des altérations peut s’expliquer par une (ou des) perturbations du développement du testicule fœtal. C’est évidemment le cas de l’hypospadias, puisque la formation du pénis pendant la vie fœtale est totalement androgénodépendante. C’est aussi le cas de la cryptorchidie, puisque ce sont l’insulinlike 3 (Insl3, hormone protéique sécrétée par les cellules de Leydig fœtales) et la testostérone, qui imposent respectivement la descente transabdominale et inguinoscrotale des testicules depuis leur position originelle abdominale vers le scrotum. En ce qui concerne l’hypospermie, c’est pendant la vie fœtale que se met en place le stock de cellules germinales (appelées gonocytes) qui deviendront les spermatogonies souches pendant l’enfance, lesquelles seront à la base de la spermatogenèse pendant toute la vie reproductive. De plus, les cellules de Sertoli, qui conditionnent le rendement spermatique à l’âge adulte, se mettent en place pendant la vie fœtale et jusqu’à la puberté, et ne seront ensuite jamais renouvelées. Une altération fœtale et/ou néonatale du nombre ou de la qualité des gonocytes et/ou des cellules de Sertoli aura donc des répercussions sur la production spermatique à l’âge adulte. Enfin, en ce qui concerne le cancer testiculaire, l’hypothèse la plus couramment admise est que cette pathologie résulte d’une anomalie du développement des gonocytes (8). Dans cette hypothèse, les gonocytes ne se différencieraient pas correctement au cours de la vie fœtale ou néonatale. Plus tardivement, ces cellules formeraient un carcinome in situ qui pourra évoluer 18 | La Lettre du Gynécologue • n° 390 - mai-juin 2014 vers une tumeur de type variable (séminomateuse ou non-séminomateuse). Données confirmant ou infirmant l’hypothèse De nombreuses observations et expériences effectuées au cours des 25 dernières années vont dans le sens de l’hypothèse d’une causalité environnementale du TDS, bien qu’il subsiste encore plusieurs incertitudes (1, 9, 10). Une première approche est d’ordre clinique. L’histoire du diéthylstilbestrol (DES) fournit malheureusement une preuve directe que l’espèce humaine est impactée par l’exposition à un perturbateur endocrinien pendant la vie fœtale. Si les effets d’une exposition in utero au DES ont été clairement démontrés pour le sexe féminin (adénocarcinome du vagin à cellules claires, hypofertilité ou stérilité, malformations du tractus génital, etc.), ses effets sont moins bien établis pour le sexe masculin. Si certaines études ont montré que les hommes exposés in utero au DES présentent une augmentation de l’incidence des malformations génitales, de la cryptorchidie, de l’hypospadias et du cancer testiculaire, ainsi qu’une diminution de la qualité du sperme, en revanche, d’autres n’ont pas retrouvé ces associations. Les divergences pourraient s’expliquer par des stades gestationnels différents au moment de l’exposition au DES, le premier trimestre de grossesse étant le plus sensible. Une deuxième approche est d’ordre épidémiologique. Les analyses épidémiologiques sont difficiles en raison de la multiplicité de facteurs chimiques, physiques, physiopathologiques et psychosociaux susceptibles d’altérer les fonctions de reproduction. Malgré ces difficultés, plusieurs études rapportent une association entre facteurs environnementaux et troubles de la reproduction. Ainsi, les altérations de la reproduction masculine sont beaucoup plus fréquentes au Danemark qu’en Finlande ; parallèlement, le taux de composés organochlorés persistants est plus élevé dans le placenta et le lait chez les femmes danoises que chez les femmes finlandaises. De plus, les jeunes hommes danois et finlandais qui migrent en Suède conservent la prévalence du cancer testiculaire de leur pays d’origine (16 pour 100 000 au Danemark et 4 pour 100 000 en Finlande), mais leur descendance née en Suède acquiert l’incidence générale de la Suède (9 pour 100 000), quel que soit le pays d’origine des parents. Aux États-Unis, il a été montré que la concentration de spermato- DOSSIER zoïdes chez les hommes est inversement corrélée à la consommation de viande de bœuf de leur mère durant leur grossesse (la viande étant issue d’animaux traités aux hormones anabolisantes, ce qui est interdit en Europe). De même, la qualité du sperme est altérée chez les hommes ayant été exposés pendant leur vie périnatale à de fortes doses de dioxine lors de l’accident de Seveso (Italie), survenu en 1976. Il est intéressant de noter que cette altération s’observe chez les hommes nés plusieurs années après l’accident qui ont été nourris au sein, mais pas chez ceux qui ont été nourris au biberon, ce qui met en évidence le relargage de la dioxine dans le lait maternel des mères contaminées. D’autre part, les fils de femmes ayant fumé pendant leur grossesse ont une réduction significative de la production et de la qualité spermatique par rapport aux enfants de mères non-fumeuses. Les fils de couples d’agriculteurs utilisant des pesticides montrent un taux accru de cryptorchidie et d’hypospadias. Une augmentation de la concentration en PCB a été détectée chez les mères d’enfants atteints de cryptorchidie. Enfin, en Chine, on observe une réduction de la distance anogénitale (un index de masculinisation) chez les fils des ouvrières et, à un moindre degré, chez les fils des ouvriers qui travaillent dans des usines de synthèse de BPA. Une troisième approche est fondée sur l’expérimentation animale. Plusieurs centaines de publications ont analysé l’effet d’une exposition aux PE sur le développement et les fonctions de reproduction chez le rat mâle. Il a été clairement montré que l’exposition aux principaux PE pendant la vie fœtale (éventuellement prolongée par une exposition pendant l’allaitement) induit un ou plusieurs troubles composant le TDS (11). Une dernière méthode d’analyse est l’approche in vitro. La culture sur membrane de fragments testiculaires issus de fœtus de rat, de souris ou d’homme, que nous avons mise au point dans notre laboratoire, s’est révélée être un outil très pertinent. Ce système, qui préserve l’architecture testiculaire et les communications intercellulaires, assure le développement in vitro de tous les types cellulaires. Nous avons ainsi étudié les effets directs de différents PE sur le développement et les fonctions du testicule fœtal en fonction de l’âge, du temps, de la dose et de l’espèce. Nous avons en particulier démontré expérimentalement que, chez l’homme, les phtalates provoquent la mort des cellules germinales fœtales (12) et que le BPA, à des concentrations compatibles avec les concentrations environnementales, réduit la production testiculaire de testo- stérone (13). De plus, la sensibilité du testicule fœtal humain au BPA est 100 fois supérieure à celle du rat ou de la souris, espèces qui servent de modèles pour définir les valeurs toxicologiques de référence. Notons également que le système in vitro a permis de montrer que des concentrations de metformine équivalentes à celles retrouvées dans le sang des patientes traitées par ce médicament réduisent la production de testostérone par les cellules de Leydig fœtales humaines (14). Plus récemment, un modèle de xénogreffe de testicules fœtaux humains chez des souris immunodéficientes a été développé, dont les premiers résultats confortent les données obtenues par notre test in vitro. En conclusion, la majorité des recherches a conforté l’hypothèse du TDS. Cependant, on doit souligner qu’aucune expérimentation animale n’a jamais permis jusqu’à présent d’induire le cancer testiculaire à la suite d’une exposition aux PE. Effets d’une exposition aux xénobiotiques à l’âge adulte Bien qu’il soit clairement établi que la période fœtale est la période la plus vulnérable aux atteintes des toxiques, cela n’exclut pas qu’une exposition à l’âge adulte puisse altérer les fonctions de reproduction masculine. Ainsi, l’effet négatif du tabac sur la production spermatique est bien établi. Récemment, une corrélation entre la concentration plasmatique de BPA et la survenue d’impuissance a été mise au jour chez des ouvriers du plastique en Chine. Enfin, la sinistre histoire du 1,2-dibromo-3chloropropane (DBCP) va également dans ce sens. Le DBCP a été utilisé dans les bananeraies du Mexique et d’Amérique centrale jusqu’en 2000. Ce produit a affecté plusieurs dizaines de milliers d’individus, provoquant des stérilités et/ou des cancers, des affections cutanées, des troubles neurologiques, etc. Le cancer de la prostate ne fait pas partie du spectre du TDS. Il peut être induit ou stimulé par l’exposition aux xénobiotiques à l’âge adulte. Par exemple, une exposition au chlordécone, un insecticide non biodégradable utilisé dans les bananeraies aux Antilles jusqu’en 1993, est associée à une augmentation du risque de développer la maladie. Enfin, une augmentation d’un facteur 2 du risque de cancer de la prostate a été observé chez les vétérans de la guerre du Vietnam, 40 ans après leur exposition à l’agent orange (2,4,5-trichlorophénol), un herbicide et défoliant qui, de plus, était contaminé par des dioxines. La Lettre du Gynécologue • n° 390 - mai-juin 2014 | 19 DOSSIER Facteurs environnementaux et fertilité Complexité de l’évaluation du risque La problématique de la perturbation endocrinienne soulève de très nombreuses interrogations lors d’une démarche d’évaluation du risque en santé humaine. La modification des paramètres biologiques observée pendant la vie fœtale en réponse à une exposition à un PE traduit-elle simplement une adaptation physiologique normale (et finalement salutaire pour l’individu) ou bien est-elle le signe d’une dégradation durable de la fonction de reproduction ? Pourquoi certains PE peuvent-ils agir à de très faibles concentrations ? Comment prendre en compte, dans les études épidémiologiques, le fait que de nombreux troubles reproductifs observés chez l’adulte trouvent leur origine pendant la vie fœtale ou néonatale ? Comment prendre en compte le fait que la sensibilité aux PE varie selon le stade de développement du fœtus ? Pourquoi un mélange de PE (comme il en existe dans la “vraie vie”) peut-il exercer un effet supérieur ou inférieur à la somme des effets de chacun de ses composants ? Enfin, comment extrapoler à l'être humain les données expérimentales obtenues chez l’animal, sachant que la reproduction est la fonction physiologique qui présente les plus grandes variations interespèces ? Une difficulté supplémentaire dans l’évaluation du risque est la grande variabilité de la susceptibilité individuelle aux xénobiotiques qui peut résulter du polymorphisme des composants des voies de signalisation. De plus, il existe des différences éthniques dans la sensibilité aux PE. Ainsi, aux États-Unis, pour une même exposition aux toxiques environnementaux, l’incidence du cancer du testicule est 3 à 4 fois plus faible chez les hommes originaires d’Afrique subsaharienne ou d’Asie que chez les populations d’origine caucasienne, et c’est l’inverse pour l’incidence du cancer de la prostate. Enfin, une nouvelle inquiétude est née récemment après l’observation d’effets transgénérationnels des PE observés chez le rat et la souris. Dans l’espèce humaine, une augmentation de la fréquence de l’hypospadias a été observée chez les garçons dont la grand-mère maternelle a été traitée au DES pendant la grossesse (15). Toutes ces données montrent la complexité de la problématique des PE, qui engendre des interrogations permanentes pour les médecins et les scientifiques, les organismes sanitaires réglementaires, les décideurs politiques, mais aussi pour le grand public. Conclusion D’un point de vue médical, le faisceau d’arguments montrant que la période fœtale est particulièrement sensible à la perturbation endocrinienne apparaît suffisamment convergent pour inciter à la mise en place de mesure de protection individuelle, sociétale et/ou réglementaire de la femme enceinte. Au Danemark, pays particulièrement touché par les altérations des fonctions de reproduction masculine, des conseils sont donnés aux femmes enceintes dans les centres de gynécologie (tableau). Du point de vue scientifique, de nombreuses observations restent largement inexpliquées (effets différés, effets des faibles doses, effets des mélanges, différences interespèces, effets transgénérationnels, etc.). Ainsi, au-delà de l’analyse toxicologique descriptive Tableau. Conseils pratiques pour les femmes enceintes et celles qui allaitent. 1. Utilisez le moins possible de produits cosmétiques et de lotions au cours de votre grossesse et pendant que vous allaitez. 2. Choisissez toujours des produits non parfumés et cessez d’utiliser du parfum 3. Achetez de préférence des produits qui bénéficient d’un label écologique 4. Ne colorez pas vos cheveux si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. 5. Bannissez les peintures et évitez les produits vendus en spray si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. 6. Lavez tous les objets destinés à votre bébé, y compris les tissus et les jouets en tissu ou en plastique. 7. Évitez l’usage quotidien de lotion, de savon, etc. pour votre bébé 8. N’achetez pour votre bébé que des produits – jouets compris – sans parfum. 9. Ne donnez à votre bébé que des jouets conçus pour son âge. Les jouets pour les enfants âgés de plus de 3 ans peuvent contenir des phtalates. Ce texte, édité par l’Agence nationale de protection de l’environnement, est distribué dans les maternités au Danemark. 20 | La Lettre du Gynécologue • n° 390 - mai-juin 2014 DOSSIER de chacun des composés chimiques, ce sera par une compréhension des mécanismes fondamentaux d’action cellulaire et moléculaire de ces composés que nous serons en mesure d’évaluer correctement la dangerosité des milliers de molécules présentes dans notre environnement, et de prédire celle des milliers d’autres qui seront mises sur le marché au ■ cours des prochaines années. L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts. Références bibliographiques 1. Main KM, Skakkebaek NE, Virtanen HE, Toppari J. Genital anomalies in boys and the environment. 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A N N O N C E Tarifs insertions MODULES 1/16 de page L 50 mm × h 55 mm 1/8 de page L 50 mm × h 110 mm COLLECTIVITÉS PARTICULIERS 289,65 € 144,83 € 579,30 € 289,65 € Établissement de santé privé d’intérêt collectif (participant au service public hospitalier), en centre ville de LYON, d’une capacité de 350 lits (activité MCO, réanimation, soins intensifs, brûlés), doté d’un service de médecine d’urgence, recherche h/f : MÉDECIN SPÉCIALISÉ 1/4 de page L 90 mm × h 110 mm 1/2 page L 182 mm × h 110 mm 1 082,39 € 541,20 € Département de gynécologie obstétrique Activité obstétrique, gynécologique et échographique CDI à temps plein à pourvoir au 1er septembre 2014 2 058,06 € 1 029,03 € * Abonnés particuliers : profitez d’une deuxième insertion gratuite. * Collectivités : dégressif à partir de 2 insertions, nous consulter. * Quadri offerte. Annonces gracieuses pour les étudiants abonnés Titre demandé : qualification en gynécologie obstétrique. 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