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ÉCOLE NATIONALE VÉTÉRINAIRE D’ALFORT
Année 2011
LE CHIEN SENTINELLE DU RISQUE SANITAIRE
D’ORIGINE ENVIRONNEMENTALE POUR LA SANTÉ
HUMAINE : LE CONTRE-EXEMPLE DES TUMEURS
MAMMAIRES
THÈSE
Pour le
DOCTORAT VÉTÉRINAIRE
Présentée et soutenue publiquement devant
LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE CRÉTEIL
le……………
par
Camille, Hélène, Claire MARCHAND
Née le 24 Juillet 1986 à Paris 13ème
JURY
Président : Pr.
Professeur à la Faculté de Médecine de CRÉTEIL
Membres
Directeur : Pr Brigitte ENRIQUEZ
Professeur à l’Ecole nationale vétérinaire d’Alfort
Assesseur : Dr Alain FONTBONNE
Maître de conférences à l’Ecole nationale vétérinaire d’Alfort
LISTE DES MEMBRES DU CORPS ENSEIGNANT
Directeur : M. le Professeur MIALOT Jean-Paul
Directeurs honoraires : MM. les Professeurs MORAILLON Robert, PARODI André-Laurent, PILET Charles, TOMA Bernard
Professeurs honoraires: MM. BRUGERE Henri, BUSSIERAS Jean, CERF Olivier, CLERC Bernard, CRESPEAU François, DEPUTTE Bertrand
LE BARS Henri, MOUTHON Gilbert, MILHAUD Guy, POUCHELON Jean-Louis, ROZIER Jacques
DEPARTEMENT D’ELEVAGE ET DE PATHOLOGIE DES EQUIDES ET DES CARNIVORES (DEPEC)
Chef du département : M. POLACK Bruno, Maître de conférences - Adjoint : M. BLOT Stéphane, Professeur
- UNITE DE CARDIOLOGIE
- UNITE DE PARASITOLOGIE ET MALADIES PARASITAIRES
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M. BLAGA Radu Gheorghe, Maître de conférences contractuel (rattaché au
Mlle CHRISTMANN Undine, Maître de conférences
DPASP)
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Mme PRADIER Sophie, Maître de conférences contractuel
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M. MAILHAC Jean-Marie, Maître de conférences
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Mme RAVARY-PLUMIOEN Bérangère, Maître de conférences (rattachée
- UNITE DE MEDECINE
M. BLOT Stéphane, Professeur*
au DPASP)
M. ROSENBERG Charles, Maître de conférences
M. ZILBERSTEIN Luca, Maître de conférences
Mme MAUREY-GUENEC Christelle, Maître de conférences
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Mme BENCHEKROUN Ghita, Maître de conférences contractuel
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M. REMY Dominique, Maître de conférences (rattaché au DPASP)
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- DISCIPLINE : NUTRITION-ALIMENTATION
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au DPASP)
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- DISCIPLINE : OPHTALMOLOGIE
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DPASP)
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Mme Françoise ROUX, Maître de conférences
DEPARTEMENT DES PRODUCTIONS ANIMALES ET DE LA SANTE PUBLIQUE (DPASP)
Chef du département : M. MILLEMANN Yves, Maître de conférences - Adjoint : Mme DUFOUR Barbara, Professeur
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M. DESQUILBET Loïc, Maître de conférences contractuel
ANIMAUX DE BASSE-COUR
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ANIMALE
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Melle PRAUD Anne, Maître de conférences contractuel
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Chef du département : Mme COMBRISSON Hélène, Professeur - Adjoint : Mme LE PODER Sophie, Maître de conférences
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IMMUNOLOGIE
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Mme BERNEX Florence, Maître de conférences
Mme CORDONNIER-LEFORT Nathalie, Maître de conférences
M. REYES GOMEZ Edouard, Maître de conférences contractuel
REMERCIEMENTS
Au Professeur ………………….…..……....
Professeur de la faculté de médecine de Créteil
qui m’a fait l’honneur d’accepter la présidence de mon jury de thèse.
Hommage respectueux.
Au Professeur Enriquez
Professeur à l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort
qui m’a fait l’honneur d’accepter de diriger cette thèse, merci pour votre soutien, les
encouragements et la confiance que vous avez en moi et mon travail
Au Docteur Fontbonne
Maître de conférences à l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort
qui a accepté de participer à cette thèse en tant qu’assesseur. Merci pour vos conseils
avisés.
Au Docteur Polack
Maître de conférences à l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort qui a très gentiment accepté de
remplacer mon assesseur, indisponible le jour de la soutenance
TABLE DES MATIERES
LISTE DES FIGURES
7
LISTE DES TABLEAUX
9
LISTE DES ABRÉVIATIONS
11
GLOSSAIRE
13
INTRODUCTION
15
PREMIERE PARTIE: L'ANIMAL SENTINELLE
17
Introduction
17
1. Définition, choix et méthodes d’étude des animaux sentinelles
17
a. Définition
17
b. Critères de choix des animaux sentinelles
18
c. Méthodologie simplifiée d’une étude de contaminant : les biomarqueurs de toxicité
19
2. Avantages, inconvénients et intérêts des animaux sentinelles
20
3. Cas particulier des animaux de compagnie sentinelle dont le chien
20
a. Intérêt du chien, exemple de l’étude des polluants environnementaux
20
a.1. Le chien : animal sentinelle de choix
20
a.2. Étude des polluants environnementaux
21
b. Mise en place d’un réseau d’épidémio surveillance
Conclusion
22
23
DEUXIEME PARTIE : COMPARAISON DES TUMEURS MAMMAIRES DE LA
CHIENNE ET DES CANCERS DU SEIN DE LA FEMME : DONNEES
PHYSIOLOGIQUES ET FACTEURS INTRINSEQUES DE DEVELOPPEMENT
25
Introduction
25
1. Comparaison anatomique
25
2. Comparaison physiologique
26
a. Le cycle ovarien de la femme (cf. Annexe n°1)
26
b. Le cycle ovarien de la chienne (cf. Annexe n°2)
26
c. Des différences physiologiques majeures
27
3. Mécanismes de l’oncogénèse et la carcinogénèse
1
27
a. Le mécanisme de carcinogénèse pour le cancer du sein
27
a.1. Les cancers du sein familieux héréditaires
29
a.2. Les cancers du sein sporadiques
29
b. Le modèle de carcinogénèse pour les tumeurs mammaires de la chienne
29
c. Comparaison
30
4. Histopathologie et biologie des cellules cancéreuses, critères cytologiques
30
a. Critères cytologiques
30
b. Critères histologiques
30
Conclusion
31
5. Données épidémiologiques et facteurs de risque intrinsèques
32
a. Données épidémiologiques
32
a.1. Chez la femme
32
a.2. Chez la chienne
33
a.3. Comparaison
33
b. Facteurs intrinsèques
33
b.1. Chez la chienne
33
b.1.1. Sexe
33
b.1.2. Âge
33
b.1.3. Race et hérédité/génétique
34
b.1.4. Vie de reproduction
36
b.1.4.a. Ovariectomie
36
b.1.4.b. Lactations de pseudo-gestation
36
b.1.4.c. Nombre de gestation
37
b.1.4.d. Cycle oestral
37
b.1.5. Facteurs endocriniens
37
b.1.5.a. Oestrogènes
37
b.1.5.b. Progestérone
38
b.1.5.c. Progestagènes de synthèse
39
b.1.5.d. Axe GH/IGF1
40
b.1.5.e. Prolactine
42
b.2. Chez la femme (Cf. Annexes 3, 4 et 5)
43
Bilan : Tableau comparatif
43
2
TROISIEME PARTIE : COMPARAISON DES TUMEURS MAMMAIRES DE LA
CHIENNE ET DES CANCERS DU SEIN DE LA FEMME : FACTEURS DE RISQUE
EXTRINSEQUES
47
1. Alimentation
47
a. Chez la chienne
47
b. Chez la femme
49
Introduction
49
b.1 Influence de la nature du régime
50
b.2. Effets liés à la consommation de lipides
50
b.3. Effets liés à la consommation de viande
51
b.4. Effets liés à la consommation de fruits et légumes
51
b.5. Effets liés à la consommaiton de poisson
51
b.6. Effets liés à la consommation de fibres
52
b.7. Effets liés à la consommation de produits laitiers
52
b.8. Effets liés à la consommation de vitamines et minéraux
52
b.9. Controverse sur l’alimentation et le cancer du sein
52
Conclusion
52
2. Facteurs environnementaux
53
a. Chez la chienne
53
a.1. Les phyto-oestrogènes
53
a.2. Les organochlorés
56
b. Chez la femme
59
Introduction
59
b.1. Les phyto-oestrogènes
60
b.1.1. Les phyto-oestrogènes sont des xéno-oestrogènes issus des plantes
60
b.1.2. Controverse liée à un éventuel effet protecteur de ces phyto-oestrogènes
60
b.1.3. Mécanisme d’action des phyto-oestrogènes
62
b.1.4. Conclusion
64
b.2. Les xéno-oestrogènes
64
b.2.1. De très nombreuses molécules
64
b.2.2. L’exposition aux pesticides est non négligeable
66
b.2.3. Les xéno-oestrogènes représentent-ils un facteur de risque ?
67
b.2.4. les voies d’entrées des xéno-oestrogènes
67
3
b.2.5. Mécanisme d’action : la perturbation endocrine
68
b.2.6. Plus précisément : mécanisme pour les pesticides
70
b.2.7. Notions de période critique d’exposition, faibles doses et durée d’expositiont
72
b.2.8. De nouvelles recherches : les nouvelles perspectives
75
b.2.9. Conclusion
76
Conclusion
76
QUATRIEME PARTIE : MISE EN PLACE D’UN QUESTIONNAIRE PERMETTANT
UNE ETUDE PRELIMINAIRE DES FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX ET
ALIMENTAIRES POUVANT INFLUER SUR LES TUMEURS MAMMAIRES DE LA
CHIENNE
77
1. Recherche préliminaire sur le logiciel CLOVIS
77
2. Questionnaire à mettre en place en consultations
78
CONCLUSION
93
BIBLIOGRAPHIE
95
ANNEXES
109
Annexe n°1 : Le cycle ovarien de la femme
109
Annexe n°2 : Le cycle ovarien de la chienne
111
Annexe n°3 : Facteurs intrinsèques influant sur le cancer du sein de la femme
117
1. Âge
117
2. Génétique et hérédité
117
3. Facteur racial/sociologique
120
4. Vie de reproduction
121
a. Allaitement
121
b. Nombre de grossesses et âge à la 1ère grossesse
122
c. Âge à la puberté
122
d. Cycle œstral
123
e. Ménopause
123
f. Infertilité
123
g. Maladie du sein concomitante
123
h. Conclusion
124
5. Mode de vie
124
a. Alimentation (Cf troisième partie)
124
b. Alcool
124
4
c. Obésité et résistance à l’insuline
126
d. Activité physique
127
e. Taille adulte
128
f. Taille à la naissance
128
g. Fumer
129
h. Densité mammaire radiographique
130
Annexe n°4 : Facteurs endocriniens influant sur le cancer du sein chez la femme
131
1. Les œstrogènes
131
2. La progestérone
132
3. Les contraceptifs oraux
133
4. La thérapie de remplacement hormonal pendant la ménopause
134
5. L’axe GH/IGF1
135
6. La prolactine
135
Annexe n°5 : Autres facteurs de risque chez la femme
137
1. Induction virale
137
2. Radiations
139
5
6
LISTE DES FIGURES
Figure n° 1 : Représentation schématique des mamelles de la chienne (vue ventrale) (p28)
Figure n°2 : Le cycle cellulaire (p30)
Figure n°3 : Acétate de megestrol (p41)
Figure n°4 : Acétate de delmadinone (p41)
Figure n°5: Acétate de médroxyprogestérone (p41)
Figure n° 6 : Axe GH/IGF1 (p43)
Figure n°7 : Formule chimique de la génistéïne, de l’œstradiol et de la daidzéine (p56)
Figure n°8 : Inhibition des enzymes de la stéroïdogénèse par les isoflavones (p57)
Figure n°9 : Modulation sélective des ER par les phyto-œstrogènes selon la concentration en
œstrogènes circulants (p65)
Figure n° 10 : DDT et ses produits dérivés : DDD et DDE (p67)
Figure n° 11 : Structure chimique du Bisphénol A (p67)
Figure n° 12 : formule chimique des éléments de la famille des phtalates (p67)
Figure n°13 : Effet promoteur de tumeur des pesticides (p74)
Figure n° 14: Évolution des concentrations plasmatiques des principales hormones intervenant dans
le cycle menstruel de la femme (p110)
Figure n°15 : Cycle ovarien saisonnier de la chienne (p113)
Figure n° 16 : Courbes représentant l’évolution temporelle des concentrations plasmatiques des
principales hormones entrant dans le cycle œstral de la chienne (p113)
7
Figure n° 17 : Cycle de développement de la mamelle parallèlement au cycle ovarien de la chienne
(p114)
8
LISTE DES TABLEAUX
Tableau n°1 : Tableau comparatif des facteurs de risques intrinsèques pour le développement des
tumeurs mammaires de chienne et de cancer du sein chez la femme (p46)
Tableau n°2 : Facteurs de risque pour le cancer du sein étudiés uniquement chez la femme : facteurs
du mode de vie essentiellement (p47)
Tableau n°3 : Relation de divers nutriments par rapport au risque de cancer du sein (p55)
Tableau n°4 : Mécanismes d’action des perturbateurs endocriniens (p72)
9
10
LISTE DES ABREVIATIONS
DDT : Dichlorodiphényltrichloroéthane : insecticide organochloré
DRC: « Dioxin Related Compounds »= composes apparentés à la dioxine
EGF : « Épidermal growth factor » =facteur de croissance épidermique
ER : Récepteur aux œstrogènes
FSH : « Follicle Stimulating Hormone »= hormone folliculostimulante
GH: « Growth Hormone »= hormone de croissance
IGF1: « Insulin Growth Factor 1 »= facteur de croissance insulinique 1
LH: « Luteinising Hormone »= Hormone lutéïnique
PCB : Polychlorobiphényles : produits industriels organochlorés
PRL-R : Récepteur à la prolactine
PR : Récepteur à la progestérone
REM : « Roentgen Equivalent Mammal/man »;1 rem=0.01 Sievert qui est la véritable unité de
mesure des radiations
SHBG : « Sex Hormon Binding Globulin », protéine de transport des hormones sexuelles dans le
sang
SNP : « Single Nucleotide Polymorphism », variation d’une seule paire de base du génome
11
12
GLOSSAIRE (* dans le texte)
Anisocaryose : Variation des diamètres des noyaux d’une souche cellulaire définie
Anisochromie : Coloration inégale des globules rouges
Apoptose : Mort cellulaire programmée
Autocrine : Messager chimique qui agit sur la cellule même qui l’a produit
Autosome : Tout chromosome non sexuel
Carcinogénèse : Naissance d'un cancer à partir d'une cellule transformée par plusieurs mutations
Carcinome : Cancer (tumeur maligne) développé à partir d’un tissu épithélial
Cellule germinale : Cellule des organes sexuels qui intervient lors de la fécondation
Cellule somatique : Toute cellule qui ne sera pas à l’origine de gamètes
Cycline D1, p27 et p21 : Protéines régulatrices du cycle cellulaire
Gène suppresseur de tumeur : Gène qui est un régulateur négatif de la prolifération cellulaire
Jonction GAP : Jonction intercellulaire mettant en relation le cytoplasme de 2 cellules voisines
Lactation de pseudo-gestation : Grossesse nerveuse de la chienne intervenant dans les 2 mois
suivant les chaleurs suite à la forte imprégnation en progestérone dans la période de met-œstrus
Méthylation : Attache de substitution par un groupement méthyle sur un substrat
Mutation faux sens : Mutation qui remplace un codon spécifiant un acide aminé par un codon qui en
spécifie un autre
Mutation silencieuse : Mutation qui n’a aucune conséquence sur le phénotype
Oncogène : Gène qui, après avoir subi une mutation, code pour une protéine stimulant à l’excès la
division cellulaire ou encore
pour une forme active de cette protéine, produisant ainsi une
prolifération anarchique des cellules à l’origine du processus de cancérisation
13
Paracrine : Se dit d'une cellule sécrétrice dont l'action s'exerce sur les tissus voisins
Pénétrance incomplète : La pénétrance correspond à la proportion d’individus porteurs de
l’anomalie génétique qui développent réellement la maladie. On parle de pénétrance totale lorsque
tous les porteurs sont malades, et de pénétrance incomplète dans le cas contraire
Sarcome : Cancer (tumeur maligne) développé à partir d’un tissu conjonctif
14
INTRODUCTION
Les tumeurs mammaires sont les tumeurs les plus fréquentes chez la chienne. Les scientifiques se
sont donc beaucoup intéressés aux causes et facteurs de risque de ces tumeurs.
Parallèlement, le cancer du sein est un des cancers les plus fréquents chez la femme, et de très
nombreux facteurs influencent son développement. Aujourd’hui en France, le cancer du sein
représente 1/3 des cancers chez la femme [50]. Actuellement, les scientifiques se penchent sur la
question du rôle de l’alimentation et des polluants environnementaux sur le développement de tels
cancers. Ainsi, il est légitime de se demander si le recours aux études chez la chienne pourrait
s’avérer utile dans le cadre de ces recherches.
Cette thèse majoritairement bibliographique a pour but de comparer à différentes échelles le cancer
du sein de la femme et les tumeurs mammaires de la chienne afin de rechercher si la chienne peut
servir de sentinelle du risque pour lequel les facteurs environnementaux sont connus , ou
inversement si des résultats trouvés chez la femme peuvent s’appliquer chez la chienne, et aider
ainsi les vétérinaires à avoir une meilleure connaissance des facteurs de risque de cette tumeur.
Dans une première partie, nous allons présenter la notion d’animal sentinelle justifiant l’utilisation
des animaux pour étudier l’influence de certains paramètres environnementaux sur l’apparition de
maladies et extrapoler leurs résultats à l’espèce humaine.
Dans une deuxième partie, nous comparons divers éléments (anatomie, physiologie, facteurs de
risque intrinsèques de développer des tumeurs mammaires…) afin de savoir si les tumeurs
mammaires de chiennes ont des caractéristiques communes avec les cancers du sein.
Enfin dans une troisième partie, nous présentons les facteurs extrinsèques (alimentation, polluants)
influant sur les tumeurs mammaires de la chienne et le cancer du sein de la femme afin de conclure
si des informations trouvées chez la chienne pourront servir chez la femme ou inversement.
Une quatrième partie présente un questionnaire qui pourra être diffusé en consultations dans les
Écoles Nationales Vétérinaires et chez des praticiens dans toute la France, visant à déterminer plus
précisément les facteurs de l’environnement en lien avec le développement des tumeurs mammaires
de chiennes.
15
16
PREMIERE PARTIE
L’ANIMAL SENTINELLE
Introduction :
Depuis de nombreuses années, l’animal a été utilisé comme alerte pour certains dangers : par
exemple le vol des oiseaux pour les devins dans l’Antiquité ou plus récemment l’utilisation de
canaris dans les mines pour tester la présence de monoxyde de carbone à forte concentration avant
d’y envoyer les mineurs, ou encore la fuite des animaux devant un tsunami.
Nous nous sommes principalement appuyés sur la thèse de Charlotte Fouqueray rédigée en 2008
[37], qui relate toutes les recherches récentes sur l’animal sentinelle et son utilisation.
1. Définition, choix et méthode d’étude des animaux sentinelles :
a. Définition :
L’animal sentinelle se définit par : « tout organisme non humain capable de réagir à un contaminant
de l’environnement avant que la contamination ne concerne l’Homme » [104], ou « organisme pour
lequel les modifications induites par une contamination environnementale peuvent être mesurées,
ces conclusions peuvent être appliquées à la santé humaine mais aussi permettent d’alerter de
manière précoce ces changements. » [77]
L’animal sentinelle permet d’alerter l’Homme d’un ou plusieurs dangers dans des domaines variés
notamment en ce qui concerne les dangers biologiques ce qui va permettre d’influer sur la santé
humaine.
Les animaux sentinelles sont capables de réagir à une contamination de l’environnement et de
développer des variations biologiques ou maladies similaires à celles de l’Homme et avant lui, ce
17
qui va permettre d’identifier, étudier voire prévenir ces risques liés à l’exposition à tel polluant pour
l’Homme.
Parmi les animaux sentinelles on peut distinguer indicateurs d’exposition et indicateurs d’effets :
Les indicateurs d’exposition sont les animaux qui indiquent s’il y a ou non exposition au
contaminant. Ainsi ils nous disent si le contaminant est présent et agit sur les organismes, ce qui
permet de formuler l’hypothèse que ce contaminant peut représenter un risque pour l’Homme. Cela
n’indique en rien le mécanisme d’action, ou les conséquences de ce contaminant sur les organismes.
Les indicateurs d’effets sont les animaux qui permettent d’étudier les effets de l’exposition à ce
contaminant, ils permettent ainsi d’alerter le danger de manière qualitative et quantitative. Ces
indicateurs sont plus précis : ils permettent d’étudier les effets du contaminant sur l’organisme des
animaux sentinelles, et d’extrapoler à la santé humaine.
b. Critères de choix des animaux sentinelles :
Les critères de choix sont nombreux, on distingue ainsi ceux inhérents à l’espèce (taille,
physiologie, sensibilité, longévité, latence…), les facteurs externes (niveau dans la chaine
alimentaire, territoire, voies d’exposition au contaminant…), les facteurs inhérents au toxique de
par la sensibilité de l’espèce sur lui (par exemple les chats sont particulièrement sensibles aux
toxiques neurotropes).
Ces critères
vont permettre de choisir une espèce animale qui servira de sentinelle pour un
contaminant étudié. En effet ils ont pour but de rapprocher le plus possible l’espèce sentinelle de
l’Homme, de ses conditions de vie, de sa façon de réagir à un contaminant, et le choix de cette
espèce sentinelle doit permettre la faisabilité de l’étude.
Ainsi l’espèce sentinelle va permettre de bien étudier la réponse au contaminant, de comparer les
effets biologiques et pathologiques avec l’Homme, de pouvoir étudier une exposition chronique sur
le long terme.
18
Tous les types d’espèces sont possibles, même certains invertébrés, néanmoins les plus utilisés et
ceux qui correspondent le mieux comme modèle pour l’être humain sont les rongeurs et les
animaux de compagnie en particulier le chien.
c. Méthodologie simplifiée d’une étude de contaminant : les biomarqueurs de
toxicité :
Pour suivre, quantifier, mesurer l’exposition des animaux et de l’Homme à un contaminant : on
utilise des biomarqueurs de toxicité qui sont les « Indicateurs de toute morphologie, structure ou
physiologie au niveau tissulaire, cellulaire ou moléculaire d’un organisme » [37]
Au niveau toxicologique les biomarqueurs permettent d’objectiver quantitativement le niveau
d’exposition à une substance chimio toxique. Le marqueur peut être le toxique lui-même, un dérivé,
ou un témoin de son activité (une enzyme, des anticorps…). Le marqueur peut être d’exposition,
d’effet ou de sensibilité individuelle , c'est-à-dire qu’il montre la présence d’une contamination, ou
qu’il permet d’en étudier les effets via la présence d’altérations organiques, ou encore qu’il met en
évidence un statut individuel particulier tel que le statut immunologique ou hormonal.
Pour étudier la concentration de ces agents toxiques dans l’organisme on utilise divers échantillons
prélevés tels que l’urine ou encore le sang. Il faut faire attention à l’échantillon prélevé : il existe
certaines limites comme la variation du taux d’assimilation, de distribution, d’élimination des
contaminants et il existe des difficultés d’interprétation.
Ainsi la mise en évidence d’un
biomarqueur dans le prélèvement n’indique pas son origine ni la voie d’exposition, de plus
l’homme et l’animal peuvent avoir des valeurs de base différentes d’où l’importance de comparer
avec des groupes témoins.
Il existe une étude pour la recherche de biomarqueurs
communs entre l’homme et l’animal
permettant aux scientifiques de choisir les bons marqueurs selon l’animal sentinelle qu’ils
emploient.
Ce biomonitoring permet ainsi d’identifier des points chauds ou zones à risque, puis de prendre des
mesures légales suite à une contamination.
19
2. Avantages, inconvénients et intérêts des animaux sentinelles :
Les effets des contaminants sont plus faciles à étudier chez les animaux que chez l’Homme, les
études sont moins chères donc elles peuvent être plus fréquentes, on peut contrôler les paramètres
de l’environnement, et étudier les effets d’un seul paramètre à la fois, envisager l’impact politique,
social…Néanmoins ces études peuvent être plus ou moins compliquées selon les espèces (par
exemple il est plus facile d’effectuer des analyses sanguines sur un chien qui se laissera assez
facilement prélever que sur un oiseau).
Les animaux sentinelles permettent d’objectiver l’exposition de l’Homme à un ensemble de
contaminants chimiques de l’environnement. Cependant de nombreux facteurs gênent cette étude:
superpositions d’effets de différents polluants, difficulté de mise en relation des effets quand
l’exposition est très antérieure à la manifestation de la maladie.
Une fois les études effectuées, le gestionnaire de risque va pouvoir mettre en place des mesures
préventives, d’autres études plus précises pour le même contaminant sur d’autres atteintes.
3. Cas particulier des animaux de compagnie sentinelles dont le chien :
a. Intérêt du chien, exemple de l’étude des polluants environnementaux :
a.1. Le chien : animal sentinelle de choix :
Le chien est une espèce de choix pour être utilisée comme animal sentinelle de par son mode de vie,
et sa sensibilité aux mêmes polluants que l’homme.
Le chien reste essentiellement sur l’habitat de l’homme ce qui permet d’étudier tous les
contaminants de cet habitat. En revanche, on ne peut pas trop l’utiliser pour étudier l’influence des
facteurs contaminant sur le lieu de travail, les moyens de transport…
Comme cet animal reste en permanence sur l’habitat des hommes, l’étude de la contamination d’un
milieu donné est très fiable. On peut même étudier tout ce qui concerne le tabagisme passif, de plus,
les études ne sont pas faussées par le tabagisme actif ou l’alcool.
20
Un autre avantage certain du chien est qu’il incarne un modèle particulièrement intéressant pour
représenter les jeunes enfants : les enfants font la même taille qu’un gros chien, ils se tiennent à 4
pattes, ils explorent beaucoup leur environnement notamment avec la bouche…
De plus si le chien partage le même environnement que l’Homme, le niveau d’exposition est
différent : les animaux sont plus exposés et développent les symptômes plus précocement, en effet
ils trainent plus à hauteur du sol et au niveau des lieux contaminés. On utilise ainsi fréquemment le
chien comme sentinelle pour les cancers : de l’appareil respiratoire (voies respiratoires supérieures,
parenchymes pulmonaire, exposition à l’amiante…), de la vessie, les lymphomes…
Ainsi par son mode de vie très proche de celui de l’Homme et du fait qu’il développe des
symptômes équivalents et plus précocement lors d’exposition à des contaminants de
l’environnement, le chien est un modèle très prisé pour l’étude des polluants sur l’Homme que ce
soit pour les affections cardiaques, respiratoires, tumorales…
a.2. Étude des polluants environnementaux : [37]
Le chien est un bio marqueur d’effet pour la pollution de l’air ambiant : les polluants chimiques de
l’environnement sont à l’origine de 20 à 40% des affections respiratoires chez les humains dont
certaines s’avèrent souvent mortelles .Ainsi une surveillance épidémiologique grâce au chien est
importante car le chien développe des maladies aux agents polluants, équivalentes à celles
développées par les humains.
Ainsi la pollution de l’air ambiant a des effets respiratoires, cardio-vasculaires et nerveux sur
l’homme et l’animal, et dans la plupart des cas le chien développe des variations
anatomopathologiques identiques à celles développées par les humains affectés par cette pollution.
Le chien est donc une bonne sentinelle pour les affections respiratoires, cardio-vasculaires et
nerveuses dues aux polluants de l’air ambiant. Les chiens peuvent également être sentinelles pour
l’intoxication aux métaux lourds (arsenic, plomb).
21
b. Mise en place d’un réseau d’épidémio surveillance :
À plus grande échelle, l’étude des chiens sentinelles pour différentes maladies pourrait permettre de
créer un réseau d’épidémio surveillance.
L’identification et le suivi des maladies du chien représentent une source de renseignement
importante pour les maladies de l’homme induites par la toxicité chimique de l’environnement, que
ces maladies soient aigues (accident d’usine par exemple, qui pollue l’environnement général) ou
chroniques (exposition longue à de faibles doses de toxiques).
Le vétérinaire va pouvoir jouer un rôle important dans la démarche de mise en place d’un réseau
d’épidémio-surveillance, puisque sa profession recouvre à la fois la santé animale et la santé
publique vétérinaire. Grâce aux animaux sentinelles, notamment le chien, on va pouvoir mettre en
place un réseau épidémiologique de surveillance des chiens ayant un cancer chimio-induit par
l’environnement. Il existe cependant des difficultés dans la mise en place de ce réseau car souvent
les propriétaires optent pour l’euthanasie, il y a donc peu d’études suivies de la maladie. De plus
même si on arrive à faire des études, il faudra attendre les résultats au moins 20 ans.
Ainsi les chiens sentinelles peuvent être utilisés pour un réseau d’épidémio surveillance notamment
pour les cancers induits par des facteurs chimiques de l’environnement, ce qui pourrait être
particulièrement intéressant pour le cancer mammaire et la prévention consécutive du cancer du
sein lorsque le facteur environnemental est déterminant.
Conclusion :
Les animaux, du fait qu’ils partagent le milieu de vie de l’Homme, réagissent aux mêmes
contaminants de l’environnement et développent des symptômes à ceux-ci, plus précocement que
l’Homme. L’étude de l’action des contaminants environnementaux sur ces animaux sentinelles
choisis avec soin selon leur proximité avec l’Homme, permet d’appréhender l’action de ces
contaminants sur l’Homme ainsi que leurs conséquences.
22
Les animaux sentinelles permettent ainsi l’étude de l’effet des contaminants sur différents types de
cancers, et ces études pourront être étendues à d’autres maladies, aigues ou chroniques. La mise en
place de réseau d’épidémio surveillance serait très utile pour des études à grande échelle.
Le chien représente un des animaux sentinelles les plus proches de l’Homme, notamment par son
milieu de vie et le développement anatomopathologique des maladies. On peut légitimement se
demander si les facteurs environnementaux jouent un rôle comparable dans les cancers mammaires
chez la chienne et les cancers du sein chez la femme, ce qui ouvrirait la voie à des études
épidémiologiques chez la chienne en vue de protéger la santé de la femme. Pour ce faire une revue
de la littérature doit être mise en place.
23
24
DEUXIEME PARTIE
COMPARAISON DES TUMEURS MAMMAIRES DE
LA CHIENNE ET DES CANCERS DU SEIN DE LA
FEMME :
DONNÉES PHYSIOLOGIQUES ET FACTEURS
INTRINSÈQUES DE DÉVELOPPEMENT
Introduction :
A partir d’une comparaison cancer du sein de la femme/tumeurs mammaires de la chienne à
différents niveaux, nous proposons de rechercher si les tumeurs mammaires de la chienne ont des
parentés ou non avec celles de la femme dans leur nature, leurs origines, même si cela n’est pas une
condition sine qua non à l’emploi des chiens comme sentinelles du risque environnemental. Nous
ne parlerons pas ici des facteurs hormonaux extrinsèques qui seront traités dans la troisième partie.
Afin d’éviter d’alourdir les propos, un certain nombre de données seront placées dans des
documents annexés.
1. Comparaison anatomique :
On ne note pas de différences structurelles et anatomiques majeures sur les mamelles, chienne et
femme étant deux mammifères, la différence majeure anatomiquement réside dans leur nombre de
paires, ce qui implique des systèmes de vascularisation, lymphatiques et innervation différents.
La femme possède une paire de mamelles pectorales, elles sont isolées, ce sont des masses
arrondies hémisphériques.
25
La chienne compte en général 5 paires de mamelles (Cf. Figure n°1) : 2 thoraciques, 2 abdominales,
1 inguinale, elles sont aplaties latéro-latéralement, sont peu saillantes en dehors des périodes de
sécrétion, et s’adossent sur le plan médian.
Au niveau structurel et histologique, peu de différences sont notées : l’appareil de suspension, la
charpente conjonctive et le parenchyme mammaire sont les mêmes chez la femme et chez la
chienne.
Figure n° 1 : Représentation schématique des mamelles de la chienne (vue ventrale), d’après [58]
M1 = mamelle thoracique antérieure
M2 = mamelle thoracique postérieure
M3 = mamelle abdominale antérieure
M4 = mamelle abdominale postérieure
M5 = mamelle inguinale
2. Comparaison physiologique :
a. Le cycle ovarien de la femme : (Cf. Annexe n°1)
Les différentes phases (cellulaires et hormonales) de ce cycle sont présentées dans l’annexe n°1.
b. Le cycle ovarien de la chienne : (Cf. Annexe n°2)
Les différentes phases (cellulaires et hormonales) de ce cycle sont présentées dans l’annexe n°2.
26
c. Des différences physiologiques majeures :
Chez la femme comme chez la chienne, les œstrogènes et la progestérone ont une action directe au
niveau des cellules épithéliales souches à l’extrémité des canaux mammaires. Ces cellules
deviennent capables de se multiplier sous l’effet de la prolactine et des facteurs de croissance IGF
« Insulin-like Growth Factor » et EGF « Epidermal Growth Factor » qui sont également
responsables de la différenciation du tissu mammaire.
Cependant si les hormones jouent le même rôle au cours de la mammogénèse et de la physiologie
mammaire chez la femme et chez la chienne, leurs concentrations et le cycle hormonal sont très
différents (Cf. Annexes n°1 et 2).
La femme présente un nouveau cycle sexuel tous les 28 jours, sans repos sexuel, de la puberté
jusqu’à la ménopause. Les influences hormonales de ce cycle sont cycliquement régulières.
En revanche la chienne présente en moyenne 2 cycles par an : l’activité sexuelle s’étale sur 2,5 mois
en moyenne et est suivie d’un repos sexuel de 4,5 mois en moyenne. Durant cette phase de repos
sexuel, la mamelle présente toujours une activité, c’est durant cette période que peuvent se
développer des lactations de pseudo-gestation (*). De plus il n’existe pas de ménopause chez la
chienne
Du fait de cette différence au niveau des cycles sexuels, on pourra difficilement établir une
comparaison entre les imprégnations hormonales chez la femme et chez la chienne sur un cycle ou
une année.
3.
Mécanismes de l’oncogenèse et la carcinogenèse :
a. Le mécanisme de carcinogenèse pour le cancer du sein :
Le modèle de carcinogenèse(*) pour le cancer du sein se fait en plusieurs étapes corrélées à des
mutations sur des gènes majeurs de régulation du cycle cellulaire qui est présenté dans la figure n°2.
Il se produit une activation d’oncogènes(*) et inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs(*). À
l’heure actuelle, quand un cancer du sein est diagnostiqué, on démontre la présence d’au moins 4 à
6 mutations dans des gènes majeurs de régulation, localisés sur différents chromosomes [19, 54].
27
Figure n°2 : Le cycle cellulaire
S
G2
Phase S : réplication de l’ADN
Phase G2 : croissance, préparation de la mitose
Phase M : mitose=division cellulaire
G1
M
Phase G1 : croissance, préparation de la réplication
Phase G0 : stade quiescent de non division
G0
Quand la prolifération cellulaire est activée, les cellules au stade G0 quiescent passent en phase G1
de préparation à la réplication. Cette phase est régulée de manière très complexe et nécessite un
apport adéquat en nutriment et de nombreux facteurs de croissance comme EGF,IGF-1…Lorsque la
concentration en facteurs de croissance atteint une valeur seuil, les cellules entrent en phase S de
réplication de l’ADN. Ensuite la phase G2 permet la préparation des cellules à la mitose, qui se
déroule en phase M. Après la mitose, la cellule rentre de nouveau en phase G1, ou peut sortir du
cycle en G0. Ces différentes phases sont régulées par de nombreux gènes, chacun d’entre eux peut
subir une mutation et ainsi altérer le cycle cellulaire
Clarke et al. [19] ainsi que Kenemans et al. [54] ont suggéré un modèle dont les étapes successives
seraient : l’évolution de l’épithélium glandulaire normal vers l’hyperplasie, puis vers le
carcinome(*) in situ, ensuite vers le carcinome invasif et enfin vers le potentiel d’extension
métastatique. À chaque étape, une ou des nouvelles altérations génétiques (mutations ponctuelles,
délétions, translocations chromosomiques, pertes ou duplication de chromosomes entiers)
donneraient de nouvelles propriétés à une cellule, lui attribuant un avantage sélectif dans la
prolifération .Ce modèle est toutefois controversé.
28
a.1. Les cancers du sein familiaux héréditaires :
Certains cancers du sein sont caractérisés par une prédisposition héréditaire, ils représentent 5 à
10% des cancers du sein. Cette prédisposition est due à une mutation (dans les cellules
germinales(*) des parents) d’un allèle au sein d’un gène suppresseur de tumeur comme BRCA1,
BRCA2, p53, PTEN … Quelques-uns de ces gènes sont présentés dans la partie b.
a.2. Les cancers du sein sporadiques :
Ils représentent la majorité des cancers du sein et résultent de l’accumulation d’altérations dans les
gènes somatiques(*) de cellules de la glande mammaire, sans implication des cellules germinales.
L’ordre d’acquisition des mutations n’est pas connu et ne paraît pas important. Les combinaisons
d’altérations géniques retrouvées entre différents cancers du sein sont nombreuses et leur recherche
n’en est qu’à ses débuts.
Les gènes atteints de mutations peuvent être : des oncogènes, des gènes suppresseurs de tumeur, des
gènes régulant l’apoptose(*), des gènes régulant l’adhésion, l’invasion cellulaire et l’angiogénèse…
b. Le modèle de carcinogenèse pour les tumeurs mammaires de la chienne :
On évoque globalement le même modèle que celui du cancer du sein : une succession d’étapes et
d’altérations génomiques menant à une activation d’oncogènes et à une inhibition de gènes
suppresseurs de tumeurs.
Peu d’étude ont été faites jusqu’ici pour identifier ces gènes, et l’on s’est basé sur les gènes
découverts chez la femme pour initier des études chez la chienne. On remarque cependant qu’il y a
bien des gènes communs entre les deux comme erbB1 à erbB4, cycline D, p53, BRCA1, SFRP2,
cadhérine E…[18, 36, 109, 41, 23, 62].
c. Comparaison :
Les études sont beaucoup plus avancées chez la femme si bien que ces avancées se répercutent chez
la chienne où sont recherchés les gènes connus chez la femme ; il existe effectivement des gènes
communs entre les deux.
29
Malgré l’existence de ces gènes communs, compte tenu du peu de données existant dans le domaine
des altérations génomiques liées au cancer mammaire de la chienne, aucune comparaison réelle
avec le cancer du sein n’est possible.
En conclusion, la comparaison des mécanismes carcinogènes entre le cancer du sein et le
cancer mammaire de la chienne est impossible à ce jour, bien que des mutations dans des
oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeur communs aux deux espèces aient été décrites.
4. Histopathologie et biologie des cellules cancéreuses, critères cytologiques :
a. Critères cytologiques :
Les critères de malignité cytologiques recherchés dans les tumeurs mammaires sont les mêmes chez
le chien et la femme (anisocaryose(*), anisochromie(*), augmentation de taille nucléaire, figures de
mitose…). Dans les deux espèces, la cytologie a une valeur d’orientation du diagnostic mais pas de
confirmation [3, 10, 11].
b. Critères histologiques :
Chez la femme 98% des cancers du sein sont des carcinomes(*) [26, 44]. Les carcinomes sont des
cancers des cellules épithéliales et/ou myoépithéliales de la mamelle. Leur classification est très
complexe, on les divise en carcinomes in situ qui sont canalaires ou lobulaires, et en carcinomes
invasifs (canalaire infiltrant non spécifique, lobulaire infiltrant, tubuleux, cribriforme, médullaire,
mucineux, tumeurs neuroendocrines, papillaire, apocrine, métaplasique, sécrétant, adénoïde
kystique, inflammatoire) [26, 44]. Les autres types de cancers du sein, très rares chez la femme sont
des sarcomes(*), ou carcinosarcome ou encore le lymphome malin non hodgkinien.
Chez la chienne, parmi les tumeurs mammaires, 50% sont des cancers, qui sont majoritairement des
carcinomes. Les sarcomes(*) sont minoritaires [44, 58].
Les carcinomes mammaires de chienne sont divisés en carcinomes in situ, carcinome complexe,
carcinome simple et carcinomes à types cellulaires spéciaux [44, 71].
30
Ainsi, chez la femme et chez la chienne, les tumeurs mammaires sont en majorité des carcinomes,
mais la classification histologique est beaucoup plus complexe chez la femme.
Les tumeurs complexes, métaplasiques, les carcino-sarcomes et les sarcomes semblent un peu plus
fréquents chez la chienne que chez la femme. L’espèce canine présente une particularité : une
composante myo-épithéliale, qui est très rare chez la femme [44, 58].
Ainsi il n’est pour le moment pas envisageable de rapprocher les types de tumeurs entre ces deux
espèces tant que des critères histologiques communs de classification n’ont pas été mis en place.
Conclusion :
Par leur anatomie et cytologie, les tumeurs mammaires de la chienne et cancer du sein de la femme
sont comparables.
Par contre de par la physiologie mammaire et l’histopathologie des cancers mammaires, les
différences sont très importantes et ne permettent pas d’établir un parallèle.
En ce qui concerne la génétique et les influences hormonales (qui seront détaillées dans la partie
suivante), de nombreuses recherches restent à mener tant chez la femme que chez la chienne. Les
études sont plus nombreuses chez la femme et les chercheurs s’inspirent souvent des facteurs
retrouvés chez la femme pour les étudier chez la chienne.
Les tumeurs mammaires de la chienne ne peuvent ainsi pas de nos jours servir de modèle, par
exemple à des fins thérapeutiques,
pour le cancer du sein, cependant si de nombreuses
différences existent, certains domaines se recoupent (par exemple les critères cytologiques, la
génétique). Mais qu’en est-il des facteurs intrinsèques ?
31
5. Données épidémiologiques et facteurs de risque intrinsèques :
a. Données épidémiologiques :
a.1. Chez la femme : [50]
En 2010 le cancer du sein se situe au 2ème rang mondial de tous les cancers derrière le cancer de la
prostate. Le cancer du sein est le cancer féminin le plus fréquent en Europe et aux États-Unis, et le
plus fréquent en terme d’incidence en France : 52000 nouveaux cas estimés en 2010 en France
métropolitaine. Le taux d’incidence standardisé à la population mondiale est de 100 pour 100 000
femmes. L’incidence du cancer du sein a augmenté de façon importante et constante depuis 25 ans,
mais elle tend à diminuer ces dernières années.
Environ 40% des nouveaux cas surviennent chez des femmes âgées de 50 à 64 ans. L’incidence du
cancer du sein augmente avec l’âge, il y a un pic aux alentours de 65 ans. Ainsi 12 femmes sur 100
risquent de développer un cancer du sein avant 75 ans.
De plus, le cancer du sein reste la 1ère cause de mortalité par cancer chez la femme.
11500 décès en 2010 sont estimés pour le cancer du sein : 7,8% de l’ensemble des décès par cancer
tous types confondus. 43% des femmes décédées du cancer du sein ont entre 50 et 74 ans, 10% ont
moins de 50 ans.
Ce taux de mortalité, stable de 1980 à 2000, est en décroissance depuis 2000.
Ces évolutions inverses d’hausse d’incidence du cancer du sein et de baisse de la mortalité peuvent
s’expliquer en partie par l’amélioration des traitements, le diagnostic plus précoce lié au dépistage
en France qui se développe.
Les taux de survie relative à 1, 3 et 5 ans sont respectivement de 97%, 90% et 85%. La survie à 5
ans diminue avec l’âge, varie avec le stade au moment du diagnostic. D’après les données
américaines : ce taux est de 98,3% pour le stade local, 83,5% pour le stade régional, contre 23,3%
pour le stade métastatique.
32
a.2. Chez la chienne :
La tumeur mammaire est le type de tumeur le plus souvent diagnostiqué chez la chienne, cependant
elle est peut être surévaluée du fait que les tumeurs internes (dans la cavité abdominale ou la boite
crânienne par exemple) sont relativement sous-estimées à ce jour par rapport aux tumeurs externes
facilement visibles.
On trouve peu d’études sur l’incidence des tumeurs mammaires chez la chienne, et la plupart de ces
études comporte des biais [44], on ne peut ainsi donner d’incidence précise. L’étude la plus récente
l’a évaluée à 1948 tumeurs sur 100 000 chiens [27, 44].
a.3. Comparaison :
Il est difficile de comparer réellement cancer du sein et tumeurs mammaires de la chienne d’un
point de vue épidémiologique : chez la chienne les études sont très rares et portent sur toutes les
tumeurs mammaires qu’elles soient soit bénignes ou malignes, chez la femme les études portent sur
la forme maligne. Néanmoins dans les deux cas il s’agit du cancer le plus fréquent, avec un risque
vital non négligeable.
b. Facteurs intrinsèques :
b.1. Chez la chienne :
b.1.1. Sexe :
La très grande majorité des tumeurs mammaires touchent les femelles, il n’y a que de très rares cas
chez le mâle, moins de 2.5% des cas [61].
b.1.2. Âge :
Dans la plupart des études, l’âge moyen d’apparition se situe entre 9 et 11 ans [22], l’âge moyen au
diagnostic se situe entre 8 et 10 ans, rarement avant 2 ans [44], et on a remarqué que l’incidence
augmente dès 6 ans.
33
b.1.3. Race et hérédité/génétique :
Une composante héréditaire a été mise en évidence pour les cancers en général [22]
Les races pures seraient prédisposées, le berger allemand serait plus prédisposé aux tumeurs
malignes [44].
L’étude de Schaffer et al. [98] se base sur la probabilité que l’apparition de tumeurs mammaires
soit transmise par un géniteur particulier, afin d’établir le lien entre l’appartenance à une famille et
l’apparition de tumeurs mammaires. Elle a été menée sur la descendance de 28 chiennes de race
beagle. Cette étude met en évidence un phénotype sensible et un phénotype résistant, le sensible
présentant 100 fois plus de risque de développer une tumeur mammaire que le résistant.
La famille « résistante » est caractérisée par un âge tardif d’apparition (moins de 50% des animaux
sont atteints à 17 ans), et par conséquent une probabilité extrêmement faible de développer des
tumeurs mammaires. Alors que 50 % des animaux appartenant à la famille sensible ont développé
une tumeur mammaire à l’âge de 7 ans et demi. Des facteurs génétiques influenceraient donc l’âge
d’apparition des tumeurs mammaires ; par contre le ratio entre tumeurs malignes et tumeurs
bénignes ne serait pas modifié entre les deux familles.
Ainsi si cette étude montre l’influence des facteurs génétiques dans le développement des tumeurs
mammaires chez la chienne, elle ne valide pas de facteur familial.
À notre connaissance aucune nouvelle étude n’a été faite depuis celle-ci pour essayer de chercher
un facteur familial dans les tumeurs mammaires de la chienne.
Même si le facteur familial n’est pas validé chez le chien, certains gènes jouent un rôle important
dans le développement des tumeurs mammaires.
La recherche de gènes mutés dans le développement des tumeurs mammaires se fait à partir de
gènes trouvés chez la femme [18, 23, 36, 41, 44, 62, 109]. Ces études sont peu nombreuses,
uniquement descriptives et ne représentent pas la population canine car elles sont faites à partir d’un
nombre réduit de chiens.
On a identifié des mutations dans les oncogènes erbB2, c-kit , cycline A, cycline D, SFRP2, qui
seraient surexprimés dans les tumeurs mammaires, mais les études sont controversées, d’autres ne
retrouvent pas cette surexpression, et leurs rôles sont mal connus [18, 23, 36, 41, 44, 62, 109].
34
Des variabilités d’expression ou des mutations au sein de différents gènes comme MDR1, p53, des
coactivateurs/corépresseurs de récepteurs aux œstrogènes, sont associés à la carcinogenèse(*) et la
transformation maligne. Les mécanismes moléculaires par lesquels les cellules normales
accumulent les altérations génétiques durant la transformation néoplasique sont compris seulement
partiellement. Un exemple de ce type de gène est illustré par le gène PTEN, étudié en 2007 [87].
PTEN est un gène suppresseur de tumeur(*) qui régule la croissance cellulaire. Une mutation de ce
gène ferait disparaitre cet effet suppresseur de tumeur et mènerait à la néoplasie. Au cours de cette
étude [87] Qiu et al. ont quantifié l’expression de l’ARNm PTEN dans différentes tumeurs
mammaires de chienne : PTEN a la même expression dans les tumeurs mammaires bénignes du
chien par rapport au tissu mammaire normal, mais son expression est moins forte dans les tumeurs
mammaires malignes et dans les nœuds lymphatiques métastasés. Ainsi dans les tumeurs
mammaires malignes ou métastasées localement, PTEN, et donc son effet suppresseur de tumeur,
sont moins exprimés.
Le mécanisme d’action exact de PTEN n’est pas encore déterminé, il aurait son effet suppresseur de
tumeur en inhibant la mobilité cellulaire et l’angiogénèse, et en régulant l’expression de facteurs de
croissance de l’endothélium vasculaire.
BRCA1 fait également partie des gènes suppresseurs de tumeur(*) dont les mutations affectent le
tissu mammaire [106].
Sugiura et al. [106] se sont inspirés des recherches effectuées chez la femme chez qui l’expression
de BRCA1 est altérée lors de cancer du sein.
BRCA1 joue un rôle dans la régulation de la transcription, le contrôle du cycle cellulaire, et les
réponses cellulaires lors de lésions sur l’ADN.
Les résultats de cette étude de Sugiura et al. [106] chez le chien sont compatibles avec une
altération de l’expression du gène qui jouerait un rôle dans la carcinogenèse(*) mammaire.
Enfin très récemment une étude sur le gène BRCA2 chez le chien a été effectuée [48].
Hsu et al. [48] ont séquencé en entier l’exon 11 du gène BRCA2 dans des cellules de tumeurs
mammaires de chien. C’est cet exon en particulier qui a été étudié car son rôle a déjà été mis en
évidence pour le cancer du sein de la femme, et qu’il y a 68 % d’homologies du BRCA2 canin avec
le BRCA2 humain.
35
Lorsque Hsu et al. [48] comparent des tissus mammaires sains à des tissus tumoraux, ils trouvent 19
points de mutation distribués sporadiquement au sein de l’exon 11, dont 68% de mutations faux
sens(*) et 32% de mutations silencieuses(*). Toutes ces variations génétiques sont des SNP « single
nucleotide polymorphism », la majorité menant à des substitutions d’acides aminés. Dans 50% des
cas, les codons 511 et 2414 étaient impliqués ; ce sont deux points clefs à étudier, qui pourraient
peut-être représenter un facteur pronostic pour les tumeurs mammaires malignes de la chienne.
En conclusion, il n’a pas été démontré que l’hérédité soit un facteur de risque dans le
développement des tumeurs mammaires chez la chienne. Cependant le facteur génétique semble
important, les études de mutations sont effectuées sur la base de la connaissance de gènes étudiés
chez la femme et sont très controversées, de plus il existe peut être des gènes propres à la chienne
intervenant dans la carcinogénèse mammaire, ces gènes n’étant pas retrouvés chez la femme.
b.1.4. Vie de reproduction :
b.1.4.a. Ovariectomie :
D’après l’étude de Schneider et al. [99] de 1969, le risque de développer une tumeur mammaire
chez une chienne stérilisée correspond à 12% du risque de développer une tumeur mammaire chez
une chienne non stérilisée. L’ovariectomie si elle est effectuée avant le 1er œstrus réduirait le risque
de développer des tumeurs mammaires de 99,5% par rapport à une chienne non stérilisée, de 92%
entre le 1er et le 2nd œstrus, de 74% entre le 2nd œstrus et l’âge de 2,5 ans, et il n’y aurait plus d’effet
protecteur après 2,5 ans (soit environ 5 cycle œstraux).
b.1.4.b. Lactation de pseudo-gestation :
La lactation de pseudo-gestation est « une grossesse nerveuse » caractérisée un développement des
glandes mammaires, une lactation et des changements comportementaux, en dehors de toute réelle
gestation. Ceci est du à la longue phase lutéale qui dure 2 mois et mime ainsi les modifications
endocrinologiques d’une réelle gestation. 87% des chiennes non stérilisées développeraient des
signes de pseudo-gestation au moins 2 fois dans leur vie, 64% en développeraient régulièrement
[35].
36
Donnay et Verstegen [28] ont montré une augmentation du risque de développer un cancer
mammaire chez la chienne avec la présence de lactations de pseudo-gestation, ce risque est
d’autant plus important que ces lactations sont fréquentes (>3) et la chienne âgée [40, 44].
Le mécanisme d’action serait lié à la présence de la prolactine [22]. En effet, il existe des récepteurs
à la prolactine dans les tumeurs mammaires bénignes, moins dans les malignes (seulement 30%). La
prolactine serait promotrice de lésions pré-néoplasiques.
Une lactation de pseudo-gestation se manifeste par une rétention de lait sans vidange de la mamelle,
la distension locale répétée de l’acinus mammaire comprime les vaisseaux et crée une hypoxie à
l’origine de la libération de radicaux libres. Ceux-ci, avec les produits de dégradation du lait
stagnant, sont en contact prolongé avec l’épithélium mammaire et pourraient induire des lésions pré
néoplasiques ou le développement de lésions préexistantes [22]. Ce mécanisme reste cependant du
domaine de l’hypothèse.
b.1.4.c. Nombre de gestations :
Contrairement à la femme, l’effet protecteur d’une gestation précoce n’est pas retrouvé chez la
chienne. Quel que soit le nombre de gestation, il n’aurait aucune influence (prédisposition ou
protection) sur le développement de tumeurs mammaires [22, 44].
b.1.4.d. Cycle œstral :
Aucune étude ne rapporte que l’irrégularité du cycle œstral serait un facteur de risque [40, 44].
b.1.5. Facteurs endocriniens : [22, 40, 44, 127]
b.1.5.a. Œstrogènes :
Les récepteurs aux œstrogènes appelés les ER, sont divisés en ERα distribués aux ovaires,
oviductes, utérus, glandes mammaires, hypophyse, cortex, os, vaisseaux sanguins, muscles
squelettiques et à la moelle osseuse ; et en ERβ distribués aux ovaires, hypothalamus, cortex et
poumons.
37
Ces ER ont été mis en évidence dans 60 à 70% des tumeurs mammaires ; moins ils sont exprimés et
plus la tumeur est maligne et le temps de survie court [22, 40, 44]. Ces récepteurs ne sont quasiment
plus présents lorsque les tumeurs sont métastasées, ils peuvent donc servir de facteur pronostic.
ERα est exprimé par 80% des tumeurs mammaires, et par 67% des tumeurs mammaires malignes
[65]. Il est plus exprimé dans les tumeurs bénignes que les malignes. Les ER sont localisés
préférentiellement au sein du compartiment nucléaire des cellules de la glande mammaire.
Un exemple de mécanisme d’action des œstrogènes est le suivant :
Bcl2 est une oncoprotéine du cytoplasme qui joue un rôle dans l’apoptose en la bloquant ; de plus
Bcl2 réprime la promotion de la prolifération cellulaire.
La protéine Bcl2 est exprimée dans 62% des tumeurs mammaires dont 67% de bénignes et 58% de
malignes.
D’après les résultats de Yang et al. [127], ER serait le régulateur de la protéine Bcl2 comme dans le
cancer du sein humain.
Un des mécanismes de la carcinogenèse mammaire serait une mauvaise régulation de la protéine
Bcl2 par les œstrogènes et leurs ER, menant à une non inhibition de l’apoptose et à une
accumulation de mutations.
Les œstrogènes sont des génotoxiques : ils activent la mitose : ce qui augmente le risque de
prolifération de cellules dont l’ADN est abîmé, diminue la durée de la phase G1 du cycle cellulaire
(Cf. Figure n°2), augmente la taille du pool de prolifération cellulaire, diminue le taux de mort
cellulaire, régule la transcription d’éventuels proto-oncogènes. Les œstrogènes ont également une
génotoxicité propre. [22, 40, 44]
b.1.5.b. Progestérone :
Les récepteurs à la progestérone PR sont divisés en PR-A et PR-B. Les PR sont présents dans les
tumeurs mammaires (50% de celles-ci expriment ER et/ou PR [69, 71, 44] ; comme les ER moins
ils sont exprimés et plus la tumeur est maligne et le temps de survie court.
Les œstrogènes augmentent le nombre de PR-A [44, 74] donc leurs présence indique la présence de
récepteurs aux œstrogènes fonctionnels.
38
Il s’agit d’un cercle vicieux car les PR amplifient la réponse aux œstrogènes qui eux-mêmes
permettent l’augmentation du nombre de PR…
La progestérone aurait un effet promoteur des tumeurs mammaires par stimulation de la
prolifération cellulaire et la stimulation de la croissance des cellules cancéreuses.
b.1.5.c. Progestagènes de synthèse : [35]
Les progestagènes de synthèse sont des analogues de la progestérone, ils bloquent la production ou
la libération de GnRH par l’hypothalamus. Ils sont communément utilisés pour retarder l’œstrus de
manière temporaire ou prolongée, voire le supprimer. Différentes molécules sont utilisées : acétate
de delmadinone (Cf. Figure n°3), acétate de mégestrol (Cf. Figure n°4), acétate de
médroxyprogestérone (Cf. Figure n°5), acétate de chlormadinone et proligestone.
Figure n°3: Acétate de delmadinone
Figure n°4 : Acétate de mégestrol
39
Figure n°5 : Acétate de médroxyprogestérone
Les progestagènes de synthèse ont des effets secondaires principalement liés à un surdosage ou à
une administration durant un stade du cycle différent de l’anoestrus. Par exemple une dose de 3
mg/kg administrée tous les 3 mois pour 12 traitements consécutifs peut causer le développement de
tumeurs mammaires chez la chienne. Le risque de développer une tumeur mammaire est augmenté
si ces progestagènes sont administrés à dose normale chez des femelles atteintes de maladie
subclinique, ou à dose normale mais sur une durée de temps prolongée, ou à dose élevée.
D’autres effets secondaires des progestagènes peuvent être le pyomètre, l’acromégalie, une
hyperplasie de l’endomètre…
La proligestone présente le moins d’effets secondaires par rapport aux autres progestagènes de
synthèse et ne serait pas responsable de tumeurs mammaires, néanmoins on n’a pas encore assez de
recul ni d’essais cliniques.
b.1.5.d. Axe GH/IGF1 :
Les concentrations tissulaires en GH et en facteur de croissance insulinique IGF1 sont
significativement augmentées dans les tumeurs mammaires malignes (qui ont des taux de
progestérone et œstrogènes augmentés), par rapport aux tumeurs mammaires bénignes ou au tissu
mammaire sain [89].
La progestérone pourrait augmenter la production autocrine(*) de GH ce qui stimulerait localement
ou de manière systémique la production d’IGF1. La sécrétion d’IGF1 serait également influencée
par la présence locale d’œstrogènes. La figure n°6 présente ce mécanisme.
40
Figure n° 6 : Axe GH/IGF1 [74]:
Ce schéma montre que la progestérone endogène et les progestagènes de synthèse induisent une
sécrétion de GH par les cellules épithéliales mammaires sécrétrices. Cette GH produite peut ainsi
exercer des effets autocrine pour entretenir sa stimulation, paracrine(*) sur des cellules sensibles à
la GH, et endocrine. Cette GH peut agir via des récepteurs à la GH ou en se liant à des protéines de
liaison GH-BP.
Toutes ces hormones et facteurs pourraient agir comme facteurs de croissance locaux, stimulant le
développement et/ou le maintien des tumeurs mammaires de la chienne en agissant de manière
autocrine ou paracrine [89].
De plus ces facteurs ont un rôle tumorigène direct par action sur la transformation cellulaire, la
régulation de nombreux gènes impliqués dans la carcinogénèse mammaire et l’inhibition de
l’apoptose [44].
Ce mécanisme décrit est similaire à celui qui se déroulerait lors de cancer du sein chez la femme.
De plus dans une étude récente, Thijssen [111] a montré que la GH peut être induite localement par
la glande mammaire néoplasique. Cette GH locale peut se retrouver dans la circulation et avoir les
mêmes effets que la GH hypophysaire. Il existe une différence entre GH hypophysaire et GH
produite localement par la mamelle : elles ont la même séquence d’ADN mais la transcription n’est
41
pas régulée de la même façon, en effet la sécrétion hypophysaire est pulsatile tandis que la
production de GH mammaire est constante et autonome, l’imprégnation est donc plus forte dans la
mamelle ce qui auto entretient le phénomène néoplasique [111].
b.1.5.e. Prolactine :
La prolactine est une hormone synthétisée par l’hypophyse antérieure, elle a une activité
lactogénique et pourrait agir comme facteur de croissance, neurotransmetteur ou immunorégulateur
dans différents tissus humains comme les os, cerveau, lymphocytes, cellules déciduales du placenta,
les cellules épithéliales mammaires [88].
La prolactine est essentielle pour le développement de l’épithélium mammaire. Expérimentalement
son administration augmente le taux de tumeurs mammaires, ainsi que la concentration en
hormones stéroïdes. La concentration tissulaire en prolactine est très différente entre les tumeurs
mammaires malignes, et les bénignes, et sont toutes les deux considérablement plus importantes que
dans le tissu mammaire sain [88].
Les récepteurs à la prolactine PRL-R sont retrouvés dans 30% des tumeurs mammaires de la
chienne et dans certaines métastases, le nombre de ces récepteurs diminue avec le degré de
malignité [44].
La majeure partie de la prolactine détectée ne serait pas d’origine hypophysaire : la glande
mammaire néoplasique pourrait être une source locale de prolactine [88]. La prolactine et les
hormones stéroïdes seraient impliquées dans la croissance de la tumeur mammaire, pourraient avoir
un rôle autocrine/paracrine dans le maintien de la maladie (selon le même principe que l’axe
GH/IGF1) [43, 88, 119]
.
Le rôle de la prolactine reste assez obscur et controversé. Prolactine et stéroïdes interagissent en
synergie pour contrôler la croissance néoplasique de la glande mammaire chez les rongeurs et la
femme : on pourrait s’attendre à un mécanisme similaire chez le chien [88].
Ainsi prolactine, GH et hormones stéroïdes seraient des facteurs de croissance locaux dans les
tumeurs mammaires malignes, et stimuleraient leur prolifération.
42
L’importance de la prolactine est également évoquée dans les lactations de pseudo-gestation [22]
(Cf. b.).
b.2. Chez la femme : (Cf. Annexes n°3, 4 et 5)
Bilan : Les tableaux 1 et 2 permettent de résumer les facteurs de risque intrinsèques pour le
développement des tumeurs mammaires chez la chienne, chez la femme, et présentent également
des facteurs propres à la femme non retrouvés ou étudiés chez la chienne.
43
Tableau n°1 : Tableau comparatif des facteurs de risques intrinsèques pour le développement des
tumeurs mammaires de chienne et de cancer du sein chez la femme
chienne
Age
Hérédité
Race/ethnie
Génétique
Vie de reproduction
œstrogènes
progestérone
IGF-I/GH
prolactine
femme
Age moyen d’apparition : 9-11
64% des cas >55 ans au diagnostic
ans
Incidence augmente avec l’âge
Pas de facteur familial
Risque familial, augmente avec le degré
de parenté et le nombre de proches
atteints
Prédisposition des races pures ?
Risque plus important dans pays du
Nord, chez femmes
caucasiennes>afroaméricaines>asiatiques
Sous type de cancer du sein varie selon
l’ethnie
Surexpression d’oncogènes et inactivation de gènes suppresseurs de tumeur :
BRCA1, BRCA2, PTEN, p53…
La recherche de gènes mutés se
Encore beaucoup d’études à faire
fait à partir des découvertes
Les gènes expliquent 5-10% des cancers
effectuées chez la femme
du sein (=cancers familiaux)
Ovariectomie : protectrice avant
Infertilité : controversé
l’âge de 2 ans
Lactation de pseudo-gestation :
Allaitement : rôle controversé,
augmentation du risque avec
éventuellement protecteur si allaitement
leur nombre
sur une longue durée
Nombre de gestation : pas
Nombre de grossesse: protection si
d’influence
grossesses nombreuses et 1ère grossesse
avant 30 ans
Age à la puberté : risque augmenté de
10-20% avec puberté précoce (avant 12
ans)
Ménopause : risque augmenté avec
ménopause tardive
70% des tumeurs mammaires ont des ER, moins elles ont d’ER et plus le
cancer est malin et la survie basse
Idem pour les PR
Concentration augmentée dans les TM, action autocrine/paracrine
Rôle controversé
.
44
Tableau n°2 : Facteurs de risque pour le cancer du sein étudiés uniquement chez la femme : facteurs
du mode de vie essentiellement
alcool
Augmentation du risque proportionnelle à la quantité
d’alcool consommé, 30% d’augmentation du risque chez
les buveurs
obésité
Augmente le risque après la ménopause de 8% par 5kg de
surpoids
Serait neutre voire protecteur avant la ménopause
Activité physique
Diminution du risque chez les femmes les plus actives
Diminution d’autant plus importante qu’activité pratiquée à
l’adolescence et sur une longue période
fumer
Facteur de risque ?=> nécessite beaucoup plus d’études
Augmentation du risque si initiation à fumer se fait à
l’adolescence
Contraceptifs oraux
Controversé, nécessite plus d’études sur le long terme
Thérapie de
Augmente le risque de 35% si utilisés en continue pendant
remplacement
plus de 5 ans, seulement si ce sont des progestatifs de
hormonal
synthèse
(ménopause)
En conclusion de cette seconde partie les données et études sont beaucoup plus importantes chez la
femme.
Que ce soit chez la chienne ou chez la femme, les principaux facteurs de risque connus sont liés
à une forte imprégnation cumulée en œstrogènes. Toutefois leur rôle reste encore à être étudié.
On ne peut pas utiliser les tumeurs mammaires de la chienne comme modèle pour le cancer du sein
de la femme, cependant certains points se recoupent. Ainsi on pourra utiliser des connaissances
chez la femme pour développer des recherches chez la chienne.
45
46
TROISIEME PARTIE
COMPARAISON TUMEURS DES MAMMAIRES DE
LA CHIENNE ET DES CANCERS DU SEIN DE LA
FEMME :
FACTEURS DE RISQUE EXTRINSÈQUES
Le but de cette partie est de déterminer s’il existe des facteurs environnementaux de sensibilité de
la chienne aux tumeurs mammaires et de la femme au cancer du sein. Et s’ils existent, sont-ils les
mêmes ? Et que peut-on retirer sur le rôle éventuel des chiennes comme les animaux sentinelles de
ce risque ?
1. Alimentation :
a. Chez la chienne :
Il existe très peu d’études concernant le risque de développer des tumeurs mammaires, lié à
l’alimentation.
L’étude de Sonnenschein et al. [102] faite entre 1984 et 1987, porte sur les facteurs nutritionnels et
le cancer mammaire de la chienne. 150 propriétaires de chiens ayant une tumeur mammaire, 147
propriétaires de chiens de contrôle, et 131 propriétaires de chien de contrôle non atteints de tumeurs
ont été interviewés. L’étude a montré que le risque de développer une tumeur mammaire est
significativement réduit chez chiennes stérilisées avant 2.5 ans (conformément à l’étude de
Schneider [99]). Ni un régime élevé en lipides, ni le fait d’être obèse 1 an avant le diagnostic
n’augmentent le risque. Cependant le risque de développer des tumeurs mammaires parmi les
animaux stérilisés est réduit significativement chez les chiennes qui étaient minces vers l’âge de 912 mois. Parmi les chiennes non stérilisées, le risque associé à la minceur à 9-12 mois était réduit
mais non significatif.
47
Les résultats de cette étude suggèrent que les facteurs nutritionnels opérant tôt dans la vie pourraient
représenter une importance étiologique dans les tumeurs mammaires de chiennes : parmi les
chiennes ovariectomisées, l’obésité précoce augmente le risque de tumeurs mammaires.
L’étude de Pérez et al. [84] se base sur un questionnaire donné aux propriétaires de chiennes
concernant la conformation corporelle du chien, l’historique diététique et reproductif. Les
concentrations sériques en sélénium, rétinol, et le profil en acides gras dans le tissu adipeux sous
cutané ont été analysés comme indicateurs du statut nutritionnel. Les auteurs ont ainsi mis en
évidence que l’obésité à l’âge de 1 an, et 1 an avant le diagnostic de nodules mammaires, est
significativement relié à une prévalence plus importante de tumeurs mammaires. Ceci mène à
l’hypothèse que l’obésité à un jeune âge pourrait modifier les prémices de la maturité sexuelle chez
la chienne et son statut hormonal plus tardif, ce qui pourrait accroitre le risque de carcinogenèse
mammaire. Ce qui correspondrait au mécanisme proposé de la femme de promotion de la
carcinogenèse par modification des concentrations et disponibilités des hormones sexuelles.
L’apport en aliments cuisinés à la maison (par rapport à la nourriture commerciale) était aussi
significativement relié à une incidence plus importante de tumeur mammaire. D’autres facteurs de
risques significatifs étaient : une consommation importante de viande rouge, surtout bœuf et porc,
et une consommation faible de poulet. Aucune association n’a été mise en évidence entre le risque
de développer une tumeur mammaire et la consommation de fruits et légumes.
La vitamine A pourrait être protectrice vis-à-vis des tumeurs mammaires chez le chien. Les
concentrations sériques en rétinol étaient significativement plus basses dans les cas que les
contrôles.
Au bilan : un âge avancé, l’obésité à 1 an, une consommation importante de viande rouge étaient
des facteurs indépendants et significativement associés avec le risque de développer une tumeur
mammaire chez la chienne.
Shofer et al. [100] ont étudié les facteurs pronostiques histologiques et diététiques sur des tumeurs
mammaires. Les informations prises ont été demandées au propriétaire et aux vétérinaires
concernant l’historique médical et reproductif, le statut nutritionnel, le traitement, la récidive de
tumeur et la durée de survie. Une évaluation des apports habituels alimentaires et des à cotés de
48
table, consommé dans l’année précédant le diagnostic, a été entreprise. Un score histologique de
malignité à partir de 7 critères histopathologiques a été ainsi établi : 6 critères sont retenus comme
facteur pronostic : la conformation corporelle 1 an avant le diagnostic, le type histologique de la
tumeur, le score de malignité histologique, l’invasion histologique, la récidive, et le fait que la
chirurgie a respecté les règles de chirurgie cancéreuse ou non. Ainsi le facteur alimentaire, ou la
conformation corporelle a une influence pronostique sur les tumeurs mammaires des chiennes.
De plus, la médiane de survie pour les chiens dans le groupe ayant consommé le moins de lipides
(<39%) avec des protéines > 27%, 23-27% et <23% étaient respectivement de 3 ans, 1,2 ans et 6
mois. Pour les chiens dans le groupe riche en lipides (>39%), il n’y avait pas de différence dans le
temps de survie pour les différents apports en protéines alimentaires. Ainsi la richesse en lipides
représenterait un facteur pronostique négatif.
Ces quelques études sur le facteur alimentaire vis-à-vis des tumeurs mammaires sont très peu
nombreuses chez la chienne en comparaison des renseignements que l’on peut trouver chez la
femme.
Chez la chienne on suppose pour le moment que l’alimentation pourrait jouer un rôle, mais cela
reste à être prouvé, et de nombreuses études complémentaires sont nécessaires pour approfondir
cette question.
b. Chez la femme : [7, 44, 45, 72]
Introduction : Au vu du nombre important de diagnostics de nouveaux cas de cancer par an, on a
remarqué que cette incidence a augmenté parallèlement avec le développement économique, ce qui
laisse penser que des facteurs de l’environnement jouent un rôle dans le développement de ce
cancer, dont la nutrition. En effet, l’alimentation contient une grande variété de carcinogènes
naturels et anti carcinogènes qui peuvent agir via la formation de radicaux libres oxygénés
provoquant des lésions sur l’ADN [72].
La plupart des conseils préventifs nutritionnels incluent la réduction de l’alcool, de la viande rouge,
de la graisse animale, et l’augmentation de la quantité de fruits, légumes et fibres, et dernièrement
des sources de phyto-œstrogènes. Ces conseils sont-ils fiables ?
49
b.1. Influence de la nature du régime :
L’étude de Cade et al. [13] montre l’incertitude de la relation alimentation/cancer du sein
Cade et al. ont évalué/estimé la relation de 4 schémas alimentaires communs avec le risque de
cancer du sein chez des femmes au Royaume-Uni. Un total de 35 372 femmes d’âge compris entre
35 et 69 ans a été recruté de 1995 à 1998. 28% étaient des végétariennes. 4 modèles de régime
alimentaire ont été définis, basés sur une hiérarchie de consommation de poisson et viande pour
refléter les régimes communs. Les sujets ont été suivis sur une moyenne de 9 ans: 330 femmes non
ménopausées et 453 femmes ménopausées ont développé un cancer du sein invasif. Chez les
femmes ménopausées développant un cancer du sein, il y avait une forte association inverse avec le
régime à base de poisson, mais pas pour le régime végétarien, par rapport aux mangeurs de viande
rouge. On n’a pas d’association statistiquement significative entre les modèles de régime et le
cancer du sein des femmes non ménopausées. Un régime à base de poisson excluant la viande
pourrait conférer un effet protecteur par rapport au risque de cancer du sein se déclarant après la
ménopause.
Ainsi si selon la plupart des études l’alimentation semble être un facteur de risque ou au contraire
protecteur vis-à-vis du cancer du sein, cela n’est pas toujours retrouvé et pourrait dépendre de
facteurs plus complexes comme le fait d’être ménopausée ou pas...
b.2. Effets liés à la consommation de lipides : [7, 44, 45, 72]
Des apports importants en lipides, notamment en acides gras poly insaturés, augmenteraient le
risque de développer un cancer du sein. Mais cela reste controversé [22].
La compilation des résultats actuels ne permet pas de soutenir l’hypothèse selon laquelle
d’importants apports en lipides sont un facteur de risque et qu’un régime pauvre en lipides serait
protecteur. Il semblerait qu’il faille s’orienter en direction de la qualité des lipides consommés
plutôt que la quantité de lipides consommée.
50
b.3. Effets liés à la consommation de viande : [7, 44, 45, 72]
La consommation de viande, surtout rouge serait un facteur de risque significatif, mais controversé
[22]. L’augmentation du risque lié à la viande rouge serait due aux lipides qu’elle contient qui
augmenterait les concentrations d’œstrogènes circulants.
La viande de volaille ne serait pas un facteur de risque mais pourrait éventuellement être
protectrice. Cet effet protecteur pourrait être du au fait que le contenu en acides aminés de la viande
blanche présente un meilleur soutien pour la fonction immunitaire.
Ainsi les études ne donnent pas de résultat significatif, de plus elles sont compliquées par le type de
viande, la façon dont elle est préparée selon les pays, les différents constituants au sein de la
viande…
b.4. Effets liés à la consommation de fruits et légumes : [7, 44, 45, 72]
Un effet protecteur n’a pas pu être démontré de manière significative. Beaucoup de fruits et
légumes contiennent des substances protectrices, comme les fibres, vitamines antioxydantes,
minéraux et autres substances potentiellement anti carcinogènes. D’après une étude il y aurait un
effet protecteur chez les femmes qui ne sont pas encore ménopausées avec des cas familiaux de
cancer du sein et qui consomment des quantités importantes de fruits et légumes riches en βcarotène.
De plus si de l’alcool est consommé régulièrement, une bonne complémentation en légumes frais et
fruits est nécessaire.
Pour d’autres études cet effet protecteur n’est pas démontré.
b.5. Effets liés à la consommation de poisson : [7, 44, 45, 72]
Le poisson contient beaucoup de nutriments, mais il peut être fortement contaminé avec des résidus
organiques persistants et des métaux lourds de l’environnement. Il n’y aurait pas de corrélation avec
le risque de cancer du sein. Cependant d’après d’autres études il pourrait soit engendrer un léger
effet protecteur, soit à l’inverse une augmentation du risque chez certaines femmes selon leur statut
par rapport à la ménopause et leur statut en récepteurs aux œstrogènes ER.
51
De plus, le poisson est la meilleure source en certaines molécules comme la vitamine D, B, A, en
minéraux. Or la vitamine D, le calcium et le sélénium pourraient jouer un rôle dans la protection
contre le cancer du sein. Le calcium et la vitamine D interagissent en promouvant l’inhibition de la
croissance des cellules cancéreuses mammaires.
b.6. Effets liés à la consommation de fibres : [7, 44, 45, 72]
La consommation de fibres serait protectrice car celles-ci se lient aux agents carcinogènes qui sont
dans le tube digestif et aux hormones sexuelles endogènes durant le cycle entéro-hépatique et
facilitent leur élimination entérique. Mais on dispose de très peu de données et l’effet protecteur
n’est pas significatif.
b.7. Effets liés à la consommation de produits laitiers : [7, 44, 45, 72]
Les résultats sont conflictuels selon les études ; une revue d’un certain nombre d’entre elles
rapporte qu’il n’y aurait pas d’association forte.
b.8. Effets liés à la consommation de vitamines et minéraux: [7, 44, 45, 72]
Les caroténoïdes, vitamine C et E ont des propriétés anti oxydantes, elles peuvent réduire les lésions
oxydatives sur l’ADN et mutations géniques, et peuvent aussi améliorer les fonctions
immunologiques.
Certains caroténoïdes des fruits et légumes peuvent être métabolisés en rétinol, forme précurseur de
la vitamine A, qui est impliqué dans la différenciation cellulaire. Les études sur les vitamines A, C
et E ne montrent pas d’association ou alors une légère diminution du risque. Vitamine D et calcium
serait protecteurs aussi: ils interagissent et le calcium module la prolifération et la différenciation
cellulaire.
Conclusion : on n’est pas certain que le régime alimentaire ait un lien réel avec le cancer du sein.
Mais s’il l’on admet qu’il y a bien une relation entre l’alimentation et le cancer du sein, il n’est pas
possible de faire des recommandations claires pour on contre un nutriment ou des métabolites
52
secondaires de plantes, car on manque de données individuelles sur la biodisponibilité, la sécurité et
les effets à long terme.
Il y a autant de publications que de type d’aliments, il nous est donc impossible de faire une revue
complète et précise et de plus il y a beaucoup de soucis méthodologiques au sein de ces études. Des
différences régionales d’incidence du cancer du sein peuvent être expliquées par des habitudes
alimentaires différentes au cours de la vie.
Tableau n°3 : Relation de divers nutriments par rapport au risque de cancer du sein. (Attention
toutes ces relations sont sujettes à controverse !)
Facteur de risque
Facteur protecteur
Facteur neutre
lipides
Viande de volaille
Produits laitiers
Viande rouge
Fruits et légumes
Fibres
Vitamines D, C, E,
caroténoïdes, Calcium,
Sélénium
2. Facteurs environnementaux :
On trouve très peu d’études sur les facteurs environnementaux reliés aux tumeurs mammaires chez
les animaux.
a. Chez la chienne :
a.1. Les phyto-œstrogènes:
Les phyto-œstrogènes sont des substances naturelles présentes dans les plantes notamment le soja,
ils ont une structure similaire à celle de l’œstradiol, et comprennent les isoflavones, coumestan, et
lignans [33]. Les phyto-œstrogènes sont présents en quantité significative dans l’alimentation
commerciale des chiens à base de soja [15].
53
Cette étude de Cerundolo et al. [16] se base sur l’hypothèse qu’une consommation à long terme
d’aliments riches en phyto-œstrogènes pourrait avoir des effets biologiques sur la santé générale,
ainsi que la fonction adrénocorticale, la thyroïde, le comportement, la qualité de la peau et de la
fourrure chez le chien adulte.
L’étude comporte 2 groupes de chien nourris avec des aliments contenant du soja : les 2 groupes
sont différenciés par la teneur en isoflavone de l’aliment. Lorsqu’on compare les deux groupes on
ne note pas de différences dans les mesures en ce qui concerne la peau, le poil, l’état corporel, le
comportement, ni de différences hématologique, biochimique, urinaire.
En revanche la T4 totale augmente chez les chiens dont l’alimentation contient de hautes teneurs en
isoflavone, de même la concentration sérique en œstradiol augmente chez ces chiens au cours
du temps. De plus les concentrations sériques et urinaires en daidzéine et génistéïne (qui sont des
isoflavones du soja et dont la formule chimique est présentée figure n°7) sont 5 à 10 fois plus
importantes que 12 mois auparavant (même s’il y a une variabilité entre chiens due au moment de la
prise de l’échantillon), ce qui prouve une excrétion plus importante de ces composés au cours du
temps.
Figure n°7 : Formule chimique de la génistéïne, de l’œstradiol et de la daidzéine
Ces données laissent entendre que la consommation de phyto-œstrogènes à long terme chez le chien
pourrait jouer sur la fonction endocrine.
Les isoflavones du soja comme la dadzéine et génistéïne s’accumulent dans des tissus cibles et
inhibent la 3 β-HSD, l’aromatase et 17 β-HSD qui sont toutes les enzymes impliquées dans la
stéroïdogénèse des hormones sexuelles, ainsi les phyto-œstrogènes pourraient prédisposer aux
troubles de la reproduction chez le chien. La mamelle étant sensible aux influences hormonales
notamment aux œstrogènes, les isoflavones pourraient donc ainsi avoir une action sur la
mamelle par l’intermédiaire de ce mécanisme hormonal présenté figure n°8.
54
Figure n°8 : Inhibition des enzymes de la stéroïdogénèse par les isoflavones
17 β-HSD
Cholestérol….androstenedione
Aromatase
testostérone
œstradiol
3 β-HSD
Isoflavones : action inhibitrice
Divers androgènes
Deux mécanismes peuvent expliquer cette action sur la reproduction :
Les phyto-œstrogènes sont structurellement et fonctionnellement similaires à l’œstradiol, ils se lient
spécifiquement aux récepteurs aux œstrogènes (surtout ER β plus que ERα), ils agiraient comme
anti-œstrogènes par compétition sur le récepteur.
De plus les phyto-œstrogènes alimentaires peuvent entrer en compétition avec les œstrogènes
endogènes pour le site actif des enzymes de la biosynthèse et du métabolisme des œstrogènes ce qui
abaisse la concentration biologiquement active des œstrogènes endogènes.
Ainsi le rôle des phyto-œstrogènes alimentaires reste non démontré chez le chien, néanmoins cette
étude laisse penser que ces phyto-œstrogènes peuvent influencer le métabolisme des œstrogènes. Il
est ainsi fort probable qu’ils puissent avoir une influence sur les tumeurs mammaires dont le
développement est oestrogéno-dépendant.
L’étude de McClain et al. [66] porte sur un phyto-œstrogène en particulier : la génistéïne, dans
l’alimentation du chien.
La génistéïne est un phyto-œstrogène qui est présent naturellement dans l’alimentation surtout dans
les aliments à base de soja. Le soja et ses constituants ont été consommés en grande quantité dans
différentes populations asiatiques sans effets indésirables apparents, on s’est donc demandé s’il y a
des effets secondaires indésirables liés à leur activité notamment oestrogénique en l’étudiant chez le
chien. On a ainsi évalué la sécurité subchronique et chronique liée à la consommation de génistéïne
chez le beagle avec des études s’étalant sur 4 et 52 semaines.
55
Dans toutes les études, à des doses de 50, 150, 500 mg/kg/j , la génistéïne était bien tolérée.
Au cours de cette étude, McClain et al. [66] ont mis en évidence quelques effets fonctionnels sur
l'appareil reproducteur de la femelle (augmentation du poids utérin et baisse de poids des ovaires,
sans variations histologiques associées) et celui des mâles (baisse de taille ou de poids des testicules
épididyme et prostate sans variations histologiques associées). Ces effets n'ont pas été considérés
comme indésirables.
Cette étude ne traite pas de la mamelle mais nous avons jugé utile de la présenter rapidement pour
montrer les effets des phyto-œstrogènes, à tendance oestrogénique ; et extrapoler en disant que la
mamelle étant sensible aux œstrogènes il est fortement probable que celle ci subisse l'influence des
phyto-œstrogènes tout comme l'appareil reproducteur. de plus amples études sont nécessaires, très
peu existent actuellement et aucune ne porte sur la mamelle en particulier.
a.2. Les organochlorés:
Les organochlorés sont des insecticides, fréquemment rencontrés en tant que polluants de
l’environnement. On dispose de très peu de données de contamination chez les animaux
domestiques.
Parmi les études disponibles, celle de Kunisue et al. [57] a pour but de déterminer les
concentrations des principaux organochlorés persistants de l’environnement et de leurs métabolites
dans les organes génitaux de chien au Japon, ainsi que dans d’autres organes comme le foie ou le
tissu adipeux.
Ces organochlorés sont présents dans différents milieux, à cause de leur persistance dans
l’environnement, et leur nature hautement bioaccumulative .Ainsi leur toxicité en particulier pour la
fonction de reproduction et pour certains leur éventuelle cancérogénicité pose problème.
56
Des études récentes [6, 49, 70, 108] rapportent une augmentation des maladies et de certains
cancers chez les animaux dont les concentrations en organochlorés ont déjà été mesurées ; elles
indiquent aussi que les facteurs tels que l’alimentation, et les variables du mode de vie, la fumée de
cigarette, différents produits chimiques dans l’alimentation des animaux, y contribuent
majoritairement.
Au Japon, il a récemment été reporté que les incidences des tumeurs chez les animaux domestiques
tendent à augmenter.
Au Japon des concentrations relativement élevées d’organochlorés ont été détectées dans des tissus
humains [70, 108], car de grandes quantités de DRC « dioxine related compounds » ont été rejetées
dans l’environnement jusqu’à maintenant en lien avec la forte utilisation d’insecticides
organochlorés comme les DDT, et l’HCH dans les années 60 et l’utilisation de
PCB(polychlorobiphényls) dans les équipements domestiques.
On peut ainsi supposer que les animaux domestiques notamment les chiens au Japon ont été aussi
exposés à des concentrations relativement élevées d’organochlorés, ce qui peut être un des
principaux facteurs expliquant l’augmentation observée des maladies.
Les études sur les DRC en particulier sont importantes car ces contaminants peuvent induire
différents effets toxiques et en particulier des cancers.
Ainsi Kunisue et al. [57] cherchent si les chiens sont contaminés par ces polluants et les taux
d’accumulation des organochlorés dans les organes génitaux des chiens, et discutent de la
bioconcentration et de l’élimination en examinant leur concentration dans les aliments.
On a détecté des DRC et de nombreuses molécules organochlorées dans les organes génitaux des
chiens et dans les échantillons d’alimentation animale analysés ici, ce qui laisse à penser que les
animaux sont exposés aux DRC et insecticides via leur alimentation.
Le chien peut servir de sentinelle dans la mesure où il est également exposé (marqueur
d’exposition), mais le niveau de concentration dans ses tissus est différente de celui des humains car
il possède des enzymes différentes de la métabolisation ; le chat lui, pourrait être plus utile en
sentinelle dans ce domaine car ses capacités de détoxification sont peu élevées (défaut de
57
glucuronoconjugaison) et les niveaux de concentration risquent d’être plus élevées que dans
l’espèce humaine, avec un développement de maladies plus rapide.
Ainsi les chiens sont exposés aux mêmes organochlorés de l’environnement que les hommes,
via leur alimentation. Ainsi on pourra songer à étudier chez la chienne les composés connus pour
agir chez la femme à des fins d’alerte.
Une autre étude de Andrade et al. [4] a pour but de détecter la présence d’insecticide pyréthrinoïdes
dans le tissu adipeux adjacent aux tumeurs mammaires de chiennes et de corréler ces contaminants
avec le degré d’agressivité de la tumeur.
Les pyréthrinoïdes font partie des contaminants environnementaux dont l’utilisation a le plus
augmenté ces dernières années, ils sont utilisés pour contrôler la vermine en agriculture, dans
l’élevage et chez les animaux domestiques. Chez les humains et autres animaux ils sont absorbés
par la peau et aussi par le conduit digestif et le tractus respiratoire. Une fois absorbés ils sont
distribués à divers tissus mais ils se concentrent principalement dans le tissu adipeux.
La technique de chromatographie liquide à haut performance a été adaptée pour détecter et
identifier les contaminants environnementaux dans le tissu adipeux adjacent aux tumeurs
mammaires malignes de 9 chiennes. Après la chirurgie les masses ont été examinées avec attention
pour observer les lésions néoplasiques malignes. Cinq grammes de tissu adipeux adjacent aux
tumeurs ont été collectés pour rechercher les contaminants environnementaux.
Cette étude a montré que les contaminants détectés étaient présents dans les tumeurs les plus
agressives (degré III et positives pour les ER). Ces résultats suggèrent que la présence de
pyréthrinoïdes dans le gras péri-tumoral pourrait avoir déclenché l’effet oestrogénique local et ainsi
provoqué une prolifération de cellules tumorale plus importante.
Les pyréthrinoïdes pourraient induire un trouble de l’homéostasie des hormones comme les
œstrogènes et influencer indirectement la prolifération cellulaire ou l’apoptose(*), soit en les
augmentant ou en les diminuant dans les cellules épithéliales mammaires induisant ainsi un
processus néoplasique. Les résultats de cette étude détectent la présence de 33,3% de pesticides
pyréthrinoïdes dans le tissu adipeux des chiennes avec un carcinome(*) mammaire.
58
Il donc existe très peu d’études sur l’influence des facteurs environnementaux sur le développement
des cancers et en particulier des tumeurs mammaires chez le chien. Si l’on veut plus
d’informations, ou créer de nouvelles études, il va falloir se baser sur les études effectuées
chez la femme pour le cancer du sein. On peut ainsi dire que dans ce cas, le chien ne peut pas
avoir un rôle de sentinelle d’effet vis-à-vis du cancer du sein. Par contre il reste un bon
indicateur d’exposition puisque concentrant dans son organisme des composés halogénés comme
tous les mammifères.
b. Chez la femme :
Introduction :
Actuellement la majorité des publications retiennent l’intervention possible de facteurs
environnementaux dans le développement du cancer du sein.
Aujourd’hui en France, le cancer du sein représente 1/3 des cancers chez la femme. Les zones à
haut risque se situent en Amérique du nord, Europe, Australie, Nouvelle Zélande, Amérique du sud,
alors que l’Asie et l’Afrique sont des zones à faible risque. La fréquence, l’augmentation
d’incidence et la répartition géographique du cancer du sein ne sont pas explicables par une
amélioration des techniques de détection, ni par les facteurs de risque tels que génétique, vie
reproductive, hormones. Ces facteurs à eux seuls n’expliqueraient que 50% [59] des cancers du
sein, d’autres facteurs environnementaux comme l’alimentation ou les polluants, paraissent ainsi
plausibles [33].
Les œstrogènes jouent un rôle prépondérant dans le développement et la progression du cancer du
sein, ils peuvent être endogènes (vie reproductive) ou exogènes et sont trouvés dans de nombreux
produits chimiques de l’environnement, on se pose ainsi de nombreuses questions concernant ces
produits et leur activité ostrogénique.
On peut diviser les œstrogènes exogènes en phyto-œstrogènes issus des plantes et en xénoœstrogènes trouvés dans les produits chimiques de l’environnement.
59
On a émis l’hypothèse de nombreux mécanismes, un des plus importants est celui de perturbation
endocrine dont nous parlerons largement par la suite.
b.1. Les phyto-œstrogènes :
b.1.1. Les phyto-œstrogènes sont des xéno-œstrogènes issus des plantes :
Les phyto-œstrogènes sont des substances naturelles présentes dans les plantes notamment le soja,
ils ont une structure similaire à celle de l’œstradiol, et comprennent les isoflavones, coumestan, et
lignans [33]. Les isoflavones et lignans sont les phyto-œstrogènes qu’on trouve le plus
communément dans l’alimentation [116].
Les isoflavones sont issus des légumes, surtout des graines de soja, aliments dérivés du soja comme
le tofu, des suppléments comme le trèfle violet et autres herbes, ce sont ceux qu’on trouve en
majorité dans l’alimentation asiatique. Les flavonoïdes sont des composés poly-phénoliques, ils ont
une activité oestrogénique, antivirale et antioxydante et peuvent interagir avec les enzymes et les
voies de l’oncogenèse [121].
Les lignans sont présents dans la partie ligneuse des fruits et légumes, pépins des graines comme le
lin, des céréales riches en fibres comme le seigle…ils sont majoritairement consommés dans les
pays de l’Ouest. Leur métabolisme est assez compliqué et variable selon les gens [116].
Ces lignans issus de pain au levain de seigle traditionnel, la graine de lin et les baies sont des
sources locales de phtyto-œstrogènes potentiellement cancéro-protecteurs [45].
b.1.2. Controverse liée à un éventuel effet protecteur de ces phyto-œstrogènes :
De nombreuses études [1, 7, 52, 55, 116, 117, 125] concluent à un effet protecteur des phytoœstrogènes vis-à-vis du cancer du sein suite à plusieurs arguments fondés.
Les apports en phyto-œstrogènes sont bien plus élevés chez les femmes asiatiques, par rapport aux
femmes vivant dans l’Ouest, or l’incidence du cancer du sein est moindre chez les asiatiques. Le
rôle de la génétique étant probablement relativement petit par rapport aux facteurs de
60
l’environnement et du mode de vie comme les habitudes alimentaires, on a supposé que de apports
importants en phyto-œstrogènes pourraient protéger contre le cancer du sein [7].
Des données épidémiologiques ont montré que le cancer du sein, chez les descendantes de femmes
qui ont émigré de pays où l’incidence de ce cancer est faible vers un pays de plus haute incidence,
ont des incidences de cancer du sein qui rejoignent celles des pays qui les ont accueilli, car ces
femmes adoptent le mode de vie de ces pays [116].
Ainsi de manière générale, ces études épidémiologiques suggèrent que l’incidence du cancer du sein
est plus basse dans les pays où les apports en phyto-œstrogènes sont élevés, ce qui implique que ces
composés pourraient réduire le risque de développer un cancer du sein, et possiblement avoir un
impact sur la survie [116].
Plus précisément, des études [86, 113, 125] suggèrent un effet protecteur des isoflavones sur le
risque de développer un cancer du sein et le cas peut être similaire pour la consommation croissante
en lignans, cependant les preuves ne sont pas suffisantes.
Différents type de recherches sont effectuées pour étayer ces hypothèses :
Les techniques d’études consistent à mesurer les apports alimentaires en isoflavones ou leurs
concentrations dans le plasma/sérum ou urine ; d’autres mesurent l’exposition aux aliments
contenant du soja comme le tofu, et comparent Asie/Ouest. D’après l’étude de Wu [125], les
asiatiques consommant les plus grandes quantités d’isoflavones alimentaires (≥20mg/d) ont 29% de
diminution du risque de cancer du sein par rapport à celles qui en consomment le moins (≤5 mg /d).
Ils ont démontré une relation dose-réponse, pour des apports modérés de 10mg/d il y aurait une
baisse du risque de 12%. Et il y a diminution du risque si les apports d’isoflavones pendant
l’adolescence sont importants [101, 110, 116, 127].
Par contre, on ne retrouve pas ces associations chez les femmes caucasiennes.
De même il existe une activité protectrice des phyto-œstrogènes contre des cancers hormonodépendants : une excrétion importante de phyto-œstrogènes dans l’urine est accompagnée par de
hautes concentrations en SHBG « Sex Hormon Binding Protein » ; par une incidence plus basse en
61
certains cancers ; des régimes déficients en lignans sont corrélés à une augmentation du risque de
cancer du sein ; des patients atteints de cancer du sein excrètent peu d’isoflavonoïdes [45].
Bissonauth et al. [7] ont étudié les concentrations moyennes plasmatiques en entérolactone et en
génistéïne, le risque de cancer du sein se déclarant avant la ménopause diminue parallèlement à
l’augmentation des concentrations plasmatiques en entérolactone mais on ne retrouve pas cette
association avec la génistéïne [7]. Une autre étude [25] n’a pas montré d’association directe avec les
concentrations urinaires en isoflavones chez des femmes ménopausées. Selon une autre étude [117]:
il y aurait 32% de baisse du risque avec la consommation de génistéïne. Il y aurait des effets
protecteurs comparables de la part des autres isoflavones, mais non statistiquement significatifs,
similaires en pré et en post ménopause. On avance quelques hypothèses pour ces résultats
contradictoires mais on est encore loin de pouvoir réellement les expliquer.
Ainsi le rôle protecteur des phyto-œstrogènes vis-à-vis du cancer du sein est fortement évoqué.
En revanche, il y aurait un possible effet stimulateur sur le tissu mammaire, les phyto-œstrogènes
pourraient ainsi avoir de possibles effets secondaires non désirables sur les patientes atteintes de
cancer du sein. [116].
Les phyto-œstrogènes ont de plus une activité de perturbation endocrine (Cf. 2.b.5.) et il a été
démontré que cette activité peut être néfaste sur le tissu mammaire
Ainsi pour le moment le rôle des phyto-œstrogènes reste indéterminé et controversé.
b.1.3. Mécanismes d’action des phyto-œstrogènes :
Les phyto-œstrogènes présentent différents mécanismes vis-à-vis du cancer du sein. Le principal est
une action sur les récepteurs aux œstrogènes [45].
Par exemple, la génistéïne (un des composés du soja) a une structure similaire aux œstrogènes et
peut présenter à la fois des effets anti-carcinogènes et des effets promoteur de cancers [58].
Les œstrogènes synthétiques et dérivés des plantes sont des modulateurs sélectifs des récepteurs aux
œstrogènes, ce qui implique que ces composés peuvent induire des réponses oestrogéniques (dans le
cas où leur structure est très proche de celle des œstrogènes et où ils induisent la même réponse
qu’eux) ou anti-oestrogéniques (dans le cas où les phyto-œstrogènes entrent en compétition avec les
œstrogènes endogènes et inhibent la liaison des œstrogènes les plus importants) [7]. Cette liaison
62
aux ER est spécifique de tissu ainsi que temps et dose dépendante. L’effet dépendant ainsi à la fois
du niveau et du moment d’exposition à ces composés, notamment durant les stades de
développement mammaire [95].
Pour expliquer ce double mécanisme contradictoire (présenté dans la figure n°9), on émet
l’hypothèse que dans les situations avec des concentrations basses en œstrogènes endogènes
circulants, les phyto-œstrogènes pourraient agir comme des œstrogènes faibles ; mais ils auraient un
effet anti-oestrogénique dans les environnements avec de hautes concentrations en œstrogènes
endogènes circulants [7].
Ainsi ils pourraient protéger contre le cancer du sein se déclarant avant la ménopause, et augmenter
le risque après la ménopause, car après la ménopause, les concentrations en œstradiol circulante
diminuent considérablement laissant place au mécanisme oestrogénique des phyto-œstrogènes [7].
De plus la compétition entre phyto-œstrogènes et œstradiol pourrait être plus efficace après la
ménopause.
Cette hypothèse n’est pas toujours retrouvée dans les études.
Figure n°9 : Modulation sélective des ER par les phyto-œstrogènes selon la concentration en
œstrogènes circulants
Avant la ménopause concentration élevée en œstrogènes endogènes phyto-œstrogènes se
fixent sur les ER à la place des œstrogènes mécanisme anti-oestrogènique protecteur contre le
cancer du sein
Après la ménopause concentration basse en œstrogènes endogènes phyto-œstrogènes
oestrogéniques facteur de risque
Les phyto-œstrogènes peuvent améliorer les effets défavorables de l’obésité sur le développement
du cancer du sein après la ménopause : chez les femmes obèses ménopausées l’œstrogène est
converti en sa forme active dans le gras du corps ; il y a ainsi une plus grande circulation
d’œstrogènes. Or après la ménopause les phyto-œstrogènes agissent par mécanisme antioestrogénique, et ainsi par compétition sur les ER, diminuent l’action de ces œstrogènes circulants
en plus grande quantité [7].
63
Ces effets des phyto-œstrogènes pourraient être modulés par des différences génétiques dans les
allèles de gènes impliqués dans le métabolisme des hormones sexuelles : par exemple la diminution
du risque chez les femmes avec des apports alimentaire importants en génistéïne et chez les femmes
avec de grandes concentrations plasmatiques en lignans a été observée pour un certain allèle du
gène cyp17 dans une étude [7].
D’autres effets des phyto-œstrogènes ont pu être montrés in vitro, mais ne sont pas retrouvés in
vivo , comme la récupération de radicaux libres et l’induction de l’apoptose, et de l’activité de la
tyrosine kinase [7].
Les phyto-œstrogènes peuvent aussi interférer avec la biodisponibilité d’œstrogènes endogènes en
induisant la production de SHGB, ou avoir des effets anticancéreux non reliés aux œstrogènes [45].
Un autre mécanisme très important est celui de perturbation endocrine mais il sera développé dans
le b.2.5.
b.1.4. Conclusion :
Les phyto-œstrogènes sont des œstrogènes exogènes issus des plantes comme le soja et qu’on
retrouve dans l’alimentation, la plupart des études évoquent un rôle protecteur de ceux-ci vis-à-vis
du cancer du sein mais cela reste controversé. Différents mécanismes sont mis en jeu, notamment
un effet oestrogénique avant la ménopause, anti-oestrogénique après la ménopause, ainsi qu’un effet
de perturbation endocrine.
b.2. Les xéno-œstrogènes :
b.2.1. De très nombreuses molécules :
On trouve des xéno-œstrogènes dans les substances chimiques de synthèse comme les produits
chimiques agricoles ou industriels, pesticides, colorants, polluants, produits plastiques, produits
cosmétiques, et conservateurs alimentaires. Ils peuvent avoir des effets œstrogènes-like,
64
androgénique ou anti-androgénique [58]. Ces produits sont ainsi présents dans le sol, l’air, l’eau, les
objets domestiques et la chaine alimentaire [33].
On les appelle aussi perturbateurs endocriniens, car ils interfèrent avec l’action des œstrogènes
endogènes [72]. Les plus étudiés sont les pesticides organochlorés.
Le chef de file des pesticides organochlorés est le DDT (Cf. Figure n°10) utilisé comme insecticide
jusque dans les années 60, interdit dans les pays développés mais toujours utilisé dans les pays en
voie de développement.
Figure n° 10 : DDT et ses produits dérivés : DDD et DDE
On trouve également les PCB (biphényls polychlorés), les composés phénoliques, le bisphénol A
(Cf. Figure n°11), et les esters de phtalate (Cf. Figure n°12). Ils sont lipophiles, ont une durée de vie
prolongée et sont difficilement éliminés par les organismes vivants, ils sont stockés dans le tissu
graisseux et s’y accumulent [33].
65
Figure n° 11 : Bisphénol A
Figure n° 12 : formule chimique des éléments de la famille
des phtalates
Plusieurs isomères du DDT sont oestrogéniques comme le pp’DDT et induisent une croissance
utérine in vivo. Le pp’DDE a une activité plutôt anti androgénique et a une durée de vie très longue.
Méthoxychlore, chlordinone, et endosulfane ont une activité oestrogénique.
Les PCB sont des mélanges d’un nombre important d’isomères, ils sont oestrogéniques ou anti
oestrogéniques. Ils sont retrouvés dans les isolants électriques et dans certains plastiques. Certains
isomères ont été retrouvés dans les tissus humains ils se lient aux récepteurs des œstrogènes, et
induisent la prolifération des cellules mammaires malignes in vitro.
Les phénols sont utilisés comme surfactant dans les détergents, les peintures, les cosmétiques et de
nombreux plastiques. Le bisphénol A et ses dérivés sont dans les plastiques, emballages, résines,
matériels dentaires. Ils ont un effet oestrogénique. Les effets en fait varient suivant la dose tant en
nature qu’en intensité (oestrogénique ou androgénique) et avec le stade d’exposition des sujets
(fenêtre d’exposition).
Les phtalates sont ubiquitaires dans l’environnement quotidien et sont utilisés notamment dans les
plastiques, comme antioxydants dans l’alimentation [33].
66
b.2.2. L’exposition aux pesticides est non négligeable :
Dans une étude effectuée au Royaume-Uni, McKinlay et al [67] décrivent les pesticides qui ont un
effet de perturbation endocrine et qui peuvent agir sur la santé humaine, cette étude a pour but
d’estimer le risque lié à cette exposition. Les pesticides sont utilisés pour tuer les organismes non
désirés dans les champs, zones publiques, maisons et jardins, et sont utilisés médicalement pour tuer
les parasites [67].
Au Royaume-Uni les données fiables sont celles de la filière agricole, ainsi les pesticides qui ne
sont pas utilisés dans ce domaine sont beaucoup moins étudiés et connus. Il est possible d’avoir une
sous estimation de l’exposition des gens résidant dans ou visitant les aires rurales.
Les sources de pesticides agricoles sont la pelouse, les champs de fourrage où ils sont présents en
faible quantité, en revanche dans les champs de grande valeur, serres de fruits/légumes, aires
récréatives comme les parcs terrains de jeu, golfs…ils sont largement utilisés. Le type de pesticide
dépend du type de culture.
Les pesticides non agricoles sont détectés dans l’alimentation des produits conventionnels comme
fruits, légumes, aliments pour bébés, viande, œufs et produits laitiers : on y retrouve des traces
d’organochlorés persistants, souvent considérés (certainement à tort) comme inoffensifs pour la
santé humaine.
Les pesticides utilisés à la maison/jardin comptent pour la plupart de l’exposition des populations
aux pesticides dans la vie courante. Il n’existe qu’une seule étude pour quantifier l’utilisation de
pesticides à la maison. En 2000 les pesticides utilisés dans les maisons au Royaume-Uni sont de
4306 tonnes soit en moyenne 17g par maison en excluant l’utilisation médicale et cela ne prend pas
en compte les facteurs sociaux influant leur utilisation.
Les gens les plus atteints sont les agriculteurs (qui peuvent éviter l’exposition avec un équipement
de protection, des protocoles de sécurité…) et les gens qui vivent à la campagne ou y ont des
activités.
b.2.3. Les xéno-œstrogènes représentent-ils un facteur de risque ? :
Les xéno-œstrogènes représentent un facteur de risque pour le cancer du sein d’après certaines
études, cela est controversé pour d’autres.
67
Des études analysant la relation entre la charge en organochlorés dans le corps de certaines femmes
et le risque de cancer du sein, ont trouvé que les femmes ayant le plus d’organochlorés dans le corps
ont plus de « chance » de développer la maladie [67].
Bien que souvent citées, les études n’ont pas établis de corrélation forte entre eux et le risque de
cancer du sein [44].
Une étude récente de Mitrunen et Hirvonen [72] sur DDT et DDE n’a pas retrouvé l’association
entre ces composants et le cancer du sein.
Les concentrations sériques et dans le tissu adipeux en PCB et DDE seraient plus élevés chez les
femmes ayant un cancer du sein [95].
b.2.4. Les voies d’entrée des xéno-œstrogènes :
Une gamme de pesticides organochlorés et PCBs possède des propriétés œstrogèno-mimétiques, qui
ont été mesurées dans le tissu adipeux de la poitrine d’humains, et dans le lait humain. Ces
pesticides pénètrent dans la poitrine par de multiples voies : contamination environnementale de la
nourriture, l’air, l’eau, et ils peuvent s’accumuler dans le gras de la poitrine grâce à leurs propriétés
lipophiles.
Le sein pourrait être aussi exposé à des produits chimiques oestrogéniques que l’on trouve dans les
cosmétiques(déodorants) déposés sur l’aisselle et donc dans une zone proche du sein…Ces
cosmétiques sont laissés sur la peau sur l’aire appropriée permettant une voie d’exposition du sein
aux produits chimiques oestrogéniques plus directe par absorption dermique et permettant aux
produits chimiques absorbés d’échapper au métabolisme systémique [24]. Mais les résultats sont
controversés.
68
b.2.5. Mécanisme d’action : la perturbation endocrine :
Un perturbateur endocrinien est une substance exogène qui cause des effets non désirés sur la santé
d’un organisme intact ou sa progéniture, secondairement à des changements dans la fonction
endocrine [72].
Plus précisément : il s’agit d’un « agent exogène capable d’entrainer des effets délétères sur un
organisme vivant ou sa descendance en interférant avec la synthèse, le stockage, le transport, le
métabolisme, la fixation, l’action, ou l’élimination d’une hormone endogène intervenant dans les
mécanismes de régulation de l’homéostasie du développement ou de la reproduction » [33 ].
La perturbation endocrine survient quand il y a une dérégulation de la synthèse, du métabolisme ou
de la fonction des stéroïdes et cela peut affecter n’importe quel système physiologique qui répond
aux stéroïdes [121]. Cette perturbation peut se manifester entre autre via une activité oestrogénique
ou anti-oestrogénique par liaison aux récepteurs des œstrogènes [44].
Les xéno-œstrogènes peuvent également altérer le nombre des récepteurs cellulaires aux hormones,
antagoniser la fonction hormonale en se liant aux hormones elles même ; d’autres peuvent
provoquer un effet similaire antagoniste en se liant aux récepteurs cellulaires et en les invalidant, ou
aux protéines de transport des hormones. L’ADN peut être affecté directement ce qui provoque des
modifications génétiques amenant au cancer [72].
On peut distinguer les effets génomiques des effets non génomiques :
Les pesticides organochlorés peuvent avoir des effets génotoxiques directs au niveau de l’ADN [33]
ou un effet génotoxique via leurs métabolites actifs. Ils agissent en agoniste des récepteurs aux
œstrogènes, sont métabolisés comme l’œstradiol, vers la voie du 2-hydroxy-œstrone qui est un
métabolite bénin, ou la voie du 16-alpha-hydroxy-œstrone qui est un œstrogène puissant produisant
des métabolites délétères [33]. Cependant on doute de ce mécanisme du fait que la liaison de ces
molécules a 1000 fois moins d’affinités pour les récepteurs que l’œstradiol.
Pour le bisphénol A on a évoqué le fait qu’il pourrait intervenir via les récepteurs membranaires des
œstrogènes caractérisés plus récemment et impliqués dans le cancer du sein [33]. Les PCB
69
altéreraient le métabolisme des œstrogènes en inhibant l’inactivation des métabolites carcinogènes
d’œstrogènes [72].
Cependant les effets in vivo des perturbateurs endocriniens peuvent être très importants ainsi la
faible activité génomique ne suffit pas à les expliquer, il doit y avoir d’autres mécanismes: les effets
non génomiques comme les altérations de la synthèse des stéroïdes, de leur métabolisme, de la
signalisation cellulaire et du transport intracellulaire [121].
Parmi ces effets non génomiques on évoque des effets non hormonaux comme par exemple
l’altération des communications fonctionnelles intercellulaires, une action indirecte par promotion
de la tumeur, [33]. L’inhibition par les phtalates, phénols et phyto-œstrogènes flavonoïdes des
isoformes de la SULT (sulfotransférase) qui inactivent les œstrogènes par sulfonation [121]. En
général la sulfonation d’un stéroïde change ses propriétés. Les œstrogènes sulfonés ne sont plus
agonistes de leurs récepteurs et sont rapidement excrétés s’ils ne sont pas rapidement reconvertis en
stéroïde de base par les enzymes sulfatases liées à la membrane. Ainsi les composés agissant sur
l’équilibre stéroïdes sulfonés / non sulfonés pourraient avoir une activité indirecte de perturbation
endocrine, en altérant les concentrations d’œstrogènes endogènes [121].
Les effets de perturbation endocrine chez l’Homme peuvent être multifactoriels quand les
composants issus à la fois du régime alimentaire et de l’environnement agissent au même endroit
dans le métabolisme des stéroïdes [121]. Il y a tellement de voies différentes de perturbation
endocrine qu’il et difficile d’estimer la somme totale des influences diététiques et
environnementales, d’autant plus que des composés qui agissent au même point n’ont pas forcement
des effets additifs.
Par exemple une ingestion de grande quantité de flavonoïdes comme suppléments alimentaires est
fréquente et on pense généralement que c’est bénéfique, particulièrement en tant que protection
contre le cancer et comme un moyen naturel d’améliorer les symptômes de la ménopause de
manière à ce que l’inhibition des SULT puisse se dérouler in vivo.
La tricine, un flavonoïde trace trouvé dans la bière et le riz brun, peut agir comme un œstrogène très
puissant et peut exacerber les cancers hormono-dépendants si il est pris en grande quantité. Comme
tous les contaminants environnementaux (plastiques, et désinfectants phénoliques chlorés) agissent
sur les isoformes SULT, leurs effets seront additifs. Ainsi la combinaison d’apports alimentaires et
70
de l’environnement peut avoir un potentiel de perturbation endocrine qui peut ne pas être
immédiatement apparent lorsque l’on mesure les concentrations des composés individuels.
On peut aussi considérer que la présence de taux plus élevés d’organochlorés chez une femme
représente un facteur de risque lié à une susceptibilité génétique particulière: on a retrouvé des
polymorphismes de gènes codant pour les enzymes intervenant dans le métabolisme des œstrogènes
endogènes et exogènes. L’exposition prolongée à de faibles doses d’organochlorés chez des femmes
pourrait conduire à une augmentation de ces taux d’enzymes grâce à une altération de la
détoxification et à une surproduction de dérivés métabolites intermédiaires capable d’exercer une
action carcinogène ou génotoxique [33].
Il existe ainsi un nombre important de mécanismes possibles, à la fois génomiques et non
génomiques, qui sont résumés dans le tableau n°4
Tableau n°4 : Mécanismes d’action des perturbateurs endocriniens
Effets génomiques :
Effets non génomiques :
Altération fonction des stéroïdes
Liaison aux ER
Altération nombre d’ER
Liaison aux protéines de transport des stéroïdes
Altération synthèse des stéroïdes
Altération métabolisme des stéroïdes
Altération signalisation cellulaire
Altération transport intracellulaire
b.2.6. Plus précisément : mécanismes pour les pesticides : [59]
Les pesticides peuvent être promoteurs de tumeurs (Cf. Figure n°13) et avoir une affinité 1000 fois
plus basse pour les récepteurs aux œstrogènes : la liaison est inefficace pour activer ou inhiber,
cependant cette activité existe, c’est un phénomène complexe dépendant de la structure du ligand,
de l’expression de protéines coactivatrices/corégulatrices, de gènes promoteurs, de l’environnement
cellulaire.
Le mécanisme d’activation des récepteurs aux œstrogènes se fait par dimérisation induite par le
ligand, il y a une interaction des éléments répondant aux œstrogènes ciblant les gènes promoteurs et
71
une activation transcriptionnelle. Les ERα sont activés puis ils stimulent la prolifération cellulaire
associée avec des effets provoquant le cancer à travers la promotion tumorale. Alors que
l’activation des ERβ stimule la différenciation des cellules terminales ce qui contribuerait à un effet
anti cancer ! Les organochlorés perturbent les phénomènes endocrines, ils sont agonistes des ERα
et/ou antagoniste des ERβ, et plus ou moins antagoniste des récepteurs aux androgènes.
Ces pesticides et leurs métabolites peuvent entrer en compétition avec les androgènes endogènes et
renforcer leur effet ostrogéniques (surtout pp’-DDE, HCH, dieldrine, chlordecone). De plus ils
peuvent perturber les mécanismes endocriniens en modifiant l’activité d’enzymes clefs dans la
synthèse des stéroïdes et leur métabolisme, notamment la CYP19 aromatase (qui catalyse la
transformation de la testostérone en 17β-œstradiol et la transformation de l’androstenedione en
œstrone).
Les pesticides peuvent aussi être initiateurs de tumeur : ils peuvent être directement ou non
mutagéniques de par la production de radicaux libres, ce qui initie la tumeur et la promotion
tumorale par inhibition de la communication intercellulaire via les jonctions GAP(*). Ce blocage
entre cellules normales et cellules pré néoplasiques crée un microenvironnement intra tissulaire
approprié, les cellules initiées échappent au contrôle de croissance des cellules normales
environnantes ce qui contribue indirectement à la promotion tumorale.
De plus beaucoup de polluants de l’environnement sont des molécules lipophiles qui s’accumulent
dans le tissu adipeux, ce tissu pouvant ainsi fonctionner comme un réservoir de transit pour les
polluants organiques. Ainsi comme l’exposition périnatale et/ou à l’âge adulte aux pesticides
comme DDT et DDE peut augmenter la masse de tissu adipeux, cela contribue indirectement à la
carcinogenèse en augmentant la capacité du tissu adipeux à accumuler d’autres polluants
carcinogéniques.
72
Figure n°13 : Effet promoteur de tumeur des pesticides
pesticides
Activation
Inhibition
ERα
Augmentation prolifération
ERβ
inhibition différenciation cellulaire terminale
cellulaire incontrôlée
inhibe les propriétés anti-tumorales de ERβ
favorise la tumorisation
b.2.7. Notions de période critique d’exposition, faibles doses et durée
d’exposition :
Les femmes sont exposées en permanence à ces produits de l’environnement, néanmoins l’action de
ceux-ci est plus ou moins efficace selon leur dose et selon le moment d’exposition.
Une exposition prolongée, à faibles doses, à un cocktail de produits organiques persistants pourrait
être délétère, en particulier dans des périodes critiques d’exposition comme la période fœtale,
associée à une susceptibilité génétique individuelle. Les données épidémiologiques des 15 dernières
années suggèrent que l’exposition prolongée à de faibles doses de certains xéno-œstrogènes pourrait
représenter un facteur de risque et influencer la survenue, le développement voire la gravité du
cancer du sein.
73
Les travaux à venir devront s’efforcer de relier le niveau d’exposition prolongée à de faibles doses
de produits organiques persistants au risque relatif en tenant compte de la bioaccumulation, de
l’association ou de la potentialisation de plusieurs molécules, surtout de l’exposition à des périodes
critiques de vulnérabilité (fœtale, périnatale et péri pubertaire) et de la susceptibilité individuelle
liée aux polymorphismes génétiques [33].
De plus l’initiation peut aussi concerner les tissus fœtaux ou néonataux. Il y a des fenêtres spéciales
de sensibilité aux perturbations endocriniennes notamment le stade fœtal et l’enfance. Il a été
démontré que l’exposition à de basses doses de xéno-œstrogènes pendant la gestation ou juste après
la naissance augmente la sensibilité de la glande mammaire aux œstrogènes. L’initiation pourrait
commencer dans l’utérus au stade fœtus. Cette imprégnation oestrogénique a été mise en évidence
pour les œstrogènes endogènes mais aussi pour les xéno-œstrogènes comme bisphénol A, DDT,
DDE. De plus une exposition prénatale aux organochlorés comme DDT, DDE et HCB pourrait
augmenter le risque de surpoids/obésité durant l’enfance ou à la puberté. Une étude a montré que
une exposition à de grandes quantité de pp’-DDT avant l’âge de 14 ans prédit de manière
statistiquement significative un risque de développer un cancer du sein à l’âge adulte 5 fois plus
grand [59].
Une augmentation du cancer du sein a été notée suite à l’exposition de travailleuses à la dioxine ou
au PCB, on a mis en évidence de nombreux xéno-œstrogènes dans le sang ou le tissu adipeux péri
tumoral de femmes atteintes de cancer du sein, et il y a un risque relatif augmenté à partir d’une
certaine concentration de produits organiques persistants.
Cependant il y a des critiques: les doses de perturbateurs endocriniens environnementaux sont très
faibles dans l’environnement par rapport aux doses qui peuvent induire un effet toxicologique
notable.
Cependant il faut penser aux notions de bioaccumulation et fenêtre d’exposition. Une étude montre
que la somme des pesticides organochlorés retrouvés dans la graisse péri tumorale de femmes
ménopausées présentant un cancer du sein ERα positif, est corrélée strictement à l’expression
tumorale des récepteurs à la progestérone, ce qui prouve l’oestrogénicité de ces composés, et
également à l’agressivité tumorale ce qui confirme le rôle promoteur délétère de la persistance de
ces résidus.
74
Il faut de plus considérer l’ensemble des molécules chimiques environnementales auxquelles un
individu est soumis au cours de toute sa vie. L’effet de ses molécules peut s’additionner ou se
potentialiser (mis en évidence pour la dioxine et certains pesticides) la période d’exposition aux
œstrogènes est importante [33].
De plus le tissu peut libérer progressivement les pesticides accumulés à des doses qui ne
correspondent pas à celles trouvées dans l’environnement, ils peuvent donc être carcinogènes à des
doses qui paraissent très faibles dans l’environnement. De plus la répétition d’épisodes de jeûne ou
de grossesses stimule la libération des polluants organiques depuis le tissu adipeux dans la
circulation sanguine, ce phénomène explique pourquoi le cancer du sein peut augmenter après la
ménopause.
On doit aussi considérer la durée d’exposition plutôt que l’intensité seule : plus l’exposition est
longue, plus grande est la probabilité de mutations et donc la genèse de cancer [59].
Attention il y a controverse : les effets sont observés à des doses très basses mais pas à de hautes
doses. L’hypothèse est qu’à ces doses très basses, les perturbateurs endocriniens ne déclencheraient
pas les mécanismes qui doivent les détoxifier, et ils resteraient néanmoins capables de perturber les
étapes sensibles au cours du développement d’un organisme, surtout durant l’embryogenèse.
Les pesticides perturbateurs endocriniens sont actifs in vivo à des doses très basses : les
concentrations résiduelles dans les aliments peuvent être trop importantes par rapport à ces doses.
La plupart des dommages qu’ils créent se déroule pendant la gamétogenèse et le développement
précoce du fœtus, ces effets apparaissent ensuite à l’âge adulte.
Une variation dans les préférences alimentaires individuelles, les résidus dans les aliments euxmêmes et dans la quantité d’un article alimentaire particulier peut augmenter ou diminuer
l’exposition individuelle aigue aux pesticides [72].
75
b.2.8. De nouvelles recherches en cours : les nouvelles perspectives :
La recherche a démontré que le sein est sujet à l’influence de multiples produits oestrogéniques en
même temps, et cela pourrait interagir avec d’autres produits oestrogéniques, et les œstrogènes
endogènes. Pris ensembles, le potentiel oestrogénique total pourrait être plus significatif que lorsque
l’on ne considère les produits oestrogéniques que individuellement en isolation [24].
Au sein d’expériences d’estimation de mélange, il sera important d’établir la contribution relative
des phyto-œstrogènes (mangés en grande quantité mais rapidement éliminés) en comparaison de la
contribution des xéno-œstrogènes (qui entrent dans le corps en petite quantité mais qui s’y
accumulent). Il sera aussi important de prendre en considération l’effet relatif d’une exposition
dermique directe continue aux œstrogènes cosmétiques.
Tandis qu’on sait qu’un environnement oestrogénique influence l’incidence du cancer du sein, sa
promotion, sa croissance et sa progression, son rôle dans les modifications génétiques associées à
l’initiation du cancer du sein reste incertain.
Cependant avec le contexte de mélange de produits chimiques, il est aussi possible que le cancer se
développe à cause d’une exposition à des produits génotoxiques et oestrogéniques. On en connaît
peu sur le potentiel génotoxique des xéno-œstrogènes. Les xéno-œstrogènes influencent les gènes
rapporteurs régulés par les œstrogènes et quelques gènes endogènes seuls, mais on en connaît très
peu sur leurs effets concernant les modèles d’expression des gènes ou sur leur capacité à
endommager l’ADN. On sait déjà que les produits cosmétiques comme les sels d’aluminium, les
cyclosiloxanes et le ticlosan ont des propriétés d’endommager l’ADN ainsi que des activités
oestrogéniques.
Il est évident que l’on a besoin de beaucoup plus d’informations sur le profil complet des actions
des œstrogènes environnementaux et leurs interactions avec d’autres polluants chimiques dans le
sein.
76
b.2.9. Conclusion :
Les xéno-œstrogènes sont une grande diversité de molécules présentes partout dans
l’environnement en très grande quantité, et ils y sont encore présents même s’ils ont été rejetés dans
l’environnement il y a de nombreuses années. Leur mode d’action général est la perturbation
endocrine qui comprend en réalité divers mécanismes génomiques ou épigénétiques. Leur action
dépend de la dose, la durée d’exposition, d’une exposition à des périodes critiques du
développement. Il faut bien sur prendre en considération toutes les influences environnementales et
alimentaires qui agissent sur une femme et qui peuvent être additives, antagonistes….
La chienne représente un bio-indicateur d’exposition à ces xéno-œstrogènes mais on ne dispose
actuellement pas de suffisamment de connaissances sur son rôle de bio-marqueur d’effet. Dans le
cadre du cancer du sein, la chienne ne peut donc être un animal sentinelle ; au contraire, on va
utiliser des données trouvées chez la femme pour approfondir les maigres connaissances concernant
le rôle de l’alimentation et des facteurs environnementaux sur le développement des tumeurs
mammaires chez la chienne. Pour cela un questionnaire va nous permettre de commencer ces
recherches.
77
78
QUATRIEME PARTIE
MISE EN PLACE D’UN QUESTIONNAIRE
PERMETTANT UNE ÉTUDE PRÉLIMINAIRE DES
FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX ET
ALIMENTAIRES POUVANT INFLUER SUR LES
TUMEURS MAMMAIRES DE LA CHIENNE
La recherche bibliographique présentée ci-dessus nous montre que très peu d’études ont été
effectuées
chez
la
chienne
concernant
l’impact
de
l’alimentation
ou
des
polluants
environnementaux sur le développement des tumeurs mammaires ; tandis que les études sont
nombreuses et variées pour le cancer du sein de la femme.
On peut ainsi s’inspirer des nombreuses études effectuées chez la femme, et de celles commencées
chez la chienne pour en créer de nouvelle et développer les connaissances sur le développement des
tumeurs mammaires de la chienne.
1. Recherche préliminaire sur le logiciel CLOVIS :
A l’origine nous souhaitions utiliser la base de données des Écoles vétérinaires « Clovis » afin de
relever des données concernant les chiennes enregistrées au bloc de reproduction en vue d’une
chirurgie d’ablation des chaines mammaires sur tumeurs mammaires diagnostiquées. Nous
souhaitions étudier ces données de manière statistique pour vérifier certains des facteurs de risque
agissant sur le développement mammaire des chiennes, et pour explorer un peu plus le rôle de
l’alimentation et des polluants environnementaux. Les données de Clovis vont de 2003 à nos jours.
Nous avions commencé à prendre connaissance des données de 2003 à 2008, cependant nous ne
récupérions que l’âge, l’adresse, la race, le poids de l’animal, en revanche les données qui auraient
pu nous intéresser comme le nombre de lactations de pseudo-gestation, les traitements hormonaux,
l’alimentation…n’étaient pas relevées au cours des consultations et n’étaient donc pas rapportées.
79
Ces recherches ne nous auraient donc permis que de vérifier l’âge au diagnostic et éventuellement
l’existence de races prédisposées, facteurs qui ont déjà été largement étudiés dans la littérature.
Il va donc falloir créer un autre type d’étude préliminaire nous permettant de vérifier/confirmer
certains facteurs déjà étudiés, et des études pour commencer à envisager les facteurs déjà bien
étudiés chez la femme et qui n’en sont qu’à leurs débuts chez la chienne.
2. Questionnaire à mettre en place en consultation :
Nous avons ensuite eu l’idée de créer un questionnaire plus précis et d’aller durant plusieurs mois
(le temps d’obtenir le nombre de données suffisant à une étude statistique significative) tous les
matins en salle d’attente de chirurgie et faire remplir ce questionnaire aux propriétaires de chiennes
venant se faire enlever une chaine mammaire. Cette thèse a permis de préparer le questionnaire,
mais l’étude en elle même n’a pas été faite, des étudiants pourraient envisager d’approfondir ce
sujet de thèse et de mener ces expériences dans les années qui suivent.
Ce même questionnaire pourrait être systématiquement intégré aux feuilles de consultation de
reproduction quand le motif de consultation est une grosseur mammaire, cela permettrait de
systématiser et de faire des études à très long terme.
Concernant l’alimentation et les polluants environnementaux, on pourrait commencer avec le
questionnaire, tout d’abord en consultations, puis qui pourrait être envoyé à plusieurs vétérinaires
en France qui poursuivraient l’étude.
L’article de Pérez et al. [84] nous a servi de référence pour mettre en place le questionnaire, il
représente une des rares études sur l’alimentation et les tumeurs mammaires de la chienne.
La connaissance du régime habituel de ces dernières années et surtout du dernier mois avant le
questionnaire va permettre le calcul des apports totaux par jour et la proportion relative des apports
quotidiens par l’alimentation commerciale ou par la ration ménagère. Pour l’alimentation
commerciale on a besoin de connaitre la fréquence, la quantité, la marque des boites, si
l’alimentation est humide, semi humide, et quels sont les produits utilisés comme à cotés [84].
80
Si on se base sur les études effectuées chez la femme : elles se font par grand type d’aliment (fruits,
viande…) ou par nutriment (vitamines, protéines…). Or la majorité des chiens sont maintenant
nourris avec des croquettes, donc on pourrait mener des études à long terme sur des chiennes
nourries exclusivement à un type de croquettes, en connaissant la composition de celles-ci, on
pourrait étudier l’influence de certains nutriments et leur association sur le développement de
tumeurs mammaires. On pourrait également comparer ration ménagère/croquettes.
On pourrait rechercher la présence d’exo-œstrogènes/phyto-œstrogènes/perturbateurs endocriniens
dans les croquettes comme dans l’étude de Cerundolo et al. [15].
Ces études préliminaires vont donc nous permettre d’avoir une idée des possibles facteurs
alimentaire ou environnementaux (tabagisme passif, exposition à des pesticides, des produits
ménagers…) qui peuvent agir sur le développement des tumeurs mammaires de chiennes. A partir
de ces données d’autres personnes pourront créer des études plus précises et poussées sur certains
éléments en particulier.
Le questionnaire créé figure sur la page suivante. Il va être soumis dans une seconde phase à la
critique des enseignants chercheurs cliniciens et des vétérinaires libéraux à titre de test afin de
l’améliorer en vue d’une étude à plus large échelle .Ce type d’étude pourra être proposé dans le
cadre d’un projet de recherche sur la base de réponses à des appels d’offre de l’ANR (Agence
nationale pour la recherche) ou de l’ANSES(Agence nationale alimentation, environnement, travail)
par exemple.
81
82
QUESTIONNAIRE : Recherche de facteurs
alimentaires et environnementaux pouvant agir
sur les tumeurs mammaires de la chienne
Veuillez entourer les bonnes réponses, et apporter des précisions lorsque cela vous est demandé.
Merci !
1. Acceptez-vous de répondre à l’enquête ?
-Oui
-Non
2. Si « non » précisez pourquoi :
-Inintéressant
-Manque de temps
-Trop de soucis
-Trop personnel
-Autre
3. Si « autre » précisez :
………………………………………………………… ………………………………………
4. Nom du propriétaire et coordonnées téléphoniques ou e-mail :
………………………………………………………………………………………………….
83
5. Adresse actuelle du propriétaire :
………………………………………………………………………………………………….
6. Toute autre adresse où a résidé le chien durant au moins plusieurs mois :
………………………………………………………………………………………………...
VOTRE CHIENNE ET SA SANTE
7. Votre chienne a-t’elle une ou des tumeurs mammaires ?
-Oui
-Non
8. Si « oui » précisez les techniques diagnostiques qui ont été mises en œuvres :
-Clinique
-Radiographie
-Cytoponction
-Biopsie et analyse
-Chirurgie et analyses histologiques
-Échographique
9. Âge de votre chienne au moment du diagnostic ?
……………………………………………………………………………………………….
84
PRESENTATION DE VOTRE CHIENNE
10. Race :
-Pure race (précisez): ……………………………………………………………………………
-Croisé (si race des parents connue, précisez) :…………………………………………………
11. Sexe :
-Mâle non castré
-Mâle castré
-Femelle non stérilisée
-Femelle stérilisée
12. Age au moment de la castration ou stérilisation :
…………………………………………………………………………………………………
13. Cause de la castration ou stérilisation :
-Convenance
-Pyomètre
-Tumeur ovarienne
-Tumeur utérine
-Tumeur testiculaire
-Testicule ectopique
-Autre (précisez) : ……………………………………………………………………………
85
14. Format de la chienne :
<5kg
5-10 kg
10-25 kg
>25 kg
Poids exact si connu :………………………………………………………………………
FONCTION DE REPRODUCTION DE VOTRE CHIENNE
15. Votre chienne a-t-elle déjà présenté une grossesse nerveuse ?
-Oui
-Non
16. Si « oui », combien de fois ?
-1
-2
-3
-Plus (précisez) :…………………………………………………………………………..
-Ne sait pas exactement
17. Ces grossesses nerveuses ont-elles été traitées ?
-Oui
-Non
86
18. Si « oui » avec quel traitement ?
-Galastop
-Delvostéron
-Contralac
-Autre (précisez) :……………………………………………………………………………….
19. Votre chienne a-t-elle déjà été en gestation ?
-Oui
-Non
-Ne sait pas
20. Si « oui » combien de gestations ?
…………………………………………………………………………………………………..
21. Parmi celles ci combien ont été menées à terme ?
…………………………………………………………………………………………………
22. Combien y a-t-il eu de petits à chaque fois ?
…………………………………………………………………………………………………
23. A quel âge a eu lieu la 1ere gestation ?
………………………………………………………………………………………………..
87
24. Votre chienne a-t-elle déjà pris un traitement hormonal type pilule ?
-Oui
-Non
-Ne sait pas
25. si « oui » lequel et sur quelle durée ?
………………………………………………………………………………………………
26. D’autres femelles de la famille de votre chienne ont-elles développé des tumeurs mammaires ?
-Oui
-Non
-Ne sait pas
VOTRE CHIENNE ET SON ALIMENTATION
27. Que mange votre chienne ?
- Boites
-Croquettes
-Ration ménagère
-Friandises
-Fruits
-Légumes
-Restes de cuisine (précisez, et à quelle fréquence) : …………………………………………
-Autre (précisez) :……………………………………………………………………………..
28. Si elle mange des boites précisez la marque et le nom :
…………………………………………………………………………………………………
88
29. Si elle mange des croquettes précisez la marque et le nom :
…………………………………………………………………………………………………
30. Si sa ration est ménagère, décrire précisément la composition (type d’aliments et proportions
respectives par jour) :
……………………………………………………………………………………………….
31. Si votre chienne reçoit des friandises, ou des à cotés, précisez quel(s) aliment(s) et à quelle
fréquence :
…………………………………………………………………………………………………
32. Votre chienne boit-elle de l’eau du robinet ?
-Oui
-Non
VOTRE CHIENNE ET SON ENVIRONNEMENT
33. Zone de vie :
-Campagne
-Ville
34. Cadre de vie :
-Appartement
-Pavillon
-Autre (précisez) :……………………………………………………………………………….
89
35. Y a-t-il une activité industrielle à proximité de votre logement (dans les 5 Km)?
-Oui
-Non
-Ne sait pas
36. Si « oui » précisez quel type d’industrie :
…………………………………………………………………………………………………..
37. Y a-t-il une activité agricole à proximité de votre logement ?
-Oui
-Non
-Ne sait pas
38. Si « oui » précisez :
-Elevage d’animaux (précisez) :………………………………………………………………..
-Cultures (précisez) :…………………………………………………………………………….
-Autre (précisez) :………………………………………………………………………………
39. Un ou des membres de la famille fument-ils régulièrement ?
-Oui
-Non
40. Si « oui » où fume(nt) il(s) ?
-Intérieur
-Extérieur
-Les 2
90
41. Si « oui » précisez le nombre de cigarettes fumées par jour à l’intérieur (même fenêtres
ouvertes) :
-moins de 5 cigarettes
-de 5 à 10 cigarettes
-plus de 10 cigarettes
-plus d’un paquet
42. Possédez-vous un jardin ou des plantes d’intérieur ?
-Oui
-Non
43. Si oui utilisez-vous régulièrement:
-Engrais
-Insecticides
-Désherbants
-Fongicides
-Anti-limaces
-Rien de tout cela
44. Si vous en utilisez, la chienne y a-t-elle accès ?
-Oui
-Non
45. Si vous en utilisez précisez le nom et la marque des produits :
…………………………………………………………………………………………………
91
46. Utilisez-vous des produits ménagers ?
-Oui
-Non
47. Si « oui » précisez les noms et les marques :
…………………………………………………………………………………………………
48. La chienne y a-t-elle accès ?
-Oui
-Non
49. Y a-t-il une décharge à proximité de chez vous ?
…………………………………………………………………………………………………
50. Si « oui », à quelle distance environ ?
………………………………………………………………………………………………..
51. Utilisez-vous du déodorant en spray ?
………………………………………………………………………………………………..
52. Utilisez-vous un antiparasitaire externe sur votre chienne ?
-Oui
-Non
92
53. Si « oui » à quelle fréquence ?
-Tous les mois
-Moins fréquemment (précisez) :………………………………………………………………..
54. Si « oui », quel produit ?
-Frontline
-Stronghold
-Scalibor
-Duowin
-Autre (précisez) :……………………………………………………………………………..
AFIN D’AMELIORER NOTRE QUESTIONNAIRE
55. Ce questionnaire vous a-t-il paru trop long ?
-Oui
-Non
56. Pensez –vous que ce questionnaire sera utile pour en savoir plus sur les tumeurs mammaires de
votre chienne ?
-Oui
-Non
57. Aviez-vous déjà réfléchi au contexte environnemental pour la maladie de votre chienne ?
-Oui
-Non
93
58. Vous pouvez commenter ce questionnaire :
…………………………………………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………...
94
CONCLUSION
Le chien représente un très bon animal sentinelle d’exposition du fait qu’il passe sa vie en
compagnie des Hommes et subit les mêmes influences environnementales. En revanche, les tumeurs
mammaires de chiennes ne peuvent pas servir de modèle pour le cancer du sein de la femme, en
effets leurs physiologies sexuelles (entre autre) sont trop différentes, malgré de nombreux points
communs comme l’action de certains oncogènes.
Ainsi, les tumeurs mammaires sont des contre-exemples en matière d’utilisation d’observations
cliniques animales en vue de prévenir le risque dans l’espèce humaine ; il serait intéressant de
diligenter des recherches chez la chienne en s’inspirant de celles déjà réalisées chez la femme.
On ne possède en effet quasiment aucune donnée concernant le rôle de l’alimentation de la chienne
sur les tumeurs mammaires. En dehors des cas où les propriétaires cuisinent eux-mêmes pour leur
animal, les alimentations des chiens sont très différents de celles des femmes, il sera donc assez
difficile de s’inspirer des résultats trouvés chez la femme.
De même, en ce qui concerne les polluants environnementaux les articles sont rares décrivant leur
lien éventuel avec le développement de tumeurs mammaires, alors que les études sont très variées
pour le cancer du sein. Ici, les études chez la femme nous seront d’une grande aide pour créer des
études chez la chienne en recherchant par exemple le rôle de certains polluants, pesticides, du
tabagisme passif…
Le questionnaire créé à l’issue du travail bibliographique de cette thèse n’est qu’un premier essai
qui doit être testé, amélioré, et un prélude à de futures recherches qui devront être systématisées et
développées afin d’avoir de plus amples connaissances sur l’influence des facteurs extrinsèques sur
les tumeurs mammaires de la chienne. Peut être alors ces connaissances pourront-elles donner de
nouvelles perspectives quant à la prévention chez la femme des tumeurs mammaires et du cancer du
sein.
95
96
BIBLIOGRAPHIE
1.ALDERCREUTZ H. Western diet and Western diseases: some hormonal and biochemical
mechanisms and associations. Scand J Clin Lab Invest Suppl., 1990, 201:3–23
2.ALKARAIN A, JORDAN R, SLINGERLAND J. p27 deregulation in breast cancer: prognostic
significance and implications for therapy. J Mammary Gland Biol Neoplasia., 2004, 9(1):67–80
3.ALLEN SW, PRASSE KW, MAHAFFEY EA. Cytologic Differentiation of Benign from
Malignant Canine Mammary Tumors. Vet. Pathol., 1986, 23, 649-655
4.ANDRADE FH, FIGUEIRO FC, BERSANO PR, BISSACOT DZ, ROCHAS NS. Malignant
mammary tumor in female dogs: environmental contaminants. Diagn Patho., 2010, 30; 5:45
5.BARBARA S, HULKA A, MOORMAN PG. Reprint of Breast cancer: hormones and other risk
factors. Maturitas., 2008, 61 (1–2), 203–213
6.BERTONE ER, SNYDER LA, MOORE AS. Environmental tobacco smoke and risk of malignant
lymphoma in pet cats. Am J Epidemiol., 2002, 156(3):268-73
7.BISSONAUTH V, SHATENSTEIN B, GHADIRIAN ¨P. Nutrition and breast cancer among
sporadic cases and gene mutation carriers: an overview. Cancer Detect Prev., 2008, 32(1): 52-64
8.BOTTORF JL, McKEOWN SB, CAREY J, HAIBES R, OKOLI C, JOHNSON KC, et al Young
women's responses to smoking and breast cancer risk information. Health Educ Res., 2010,
25(4):668-77
9.BOYLE P, BOFFETA P. Alcohol consumption and breast cancer risk. Breast Cancer Research.,
2009, 11(Suppl 3):S3
10.BRIFFOD M. La Cytopathologie Mammaire. Arch. Anat. Cytol. Pathol., 1997, 45 (5), 281-288
97
11.BRIFFOD M, DE MAUBLANC MA. Cytopathologie Mammaire. Difficultés et Limite
Diagnostiques. Arch. Anat. Cytol. Pathol., 1998, 46 (4), 251-256
12.BROWN LM, GRIDLEY G, WU AH, FALK RT, HAUPTMANN M, KOLONEL LN et al.
Low level alcohol intake, cigarette smoking and risk of breast cancer in Asian-American women.
Breast Cancer Res Treat.,. 2010, 120(1):203-10
13.CADE JE, TAYLOR EF, BURLEY VJ, GREENWOOD DC. Common dietary patterns and risk
of breast cancer: analysis from the United Kingdom Women's Cohort Study. Nutr Cancer., 2010,
62(3):300-6
14.CARMICHAEL AR. Obesity as a risk factor for development and poor prognosis of breast
cancer. BJOG., 2006, 113(10):1160-6
15.CERUNDOLO R, COURT MH, HAO Q, MICHEL KE. Identification and concentration of soy
phytoestrogens in commercial dog foods. Am J Vet Res., 2004 , 65(5):592-6
16.CERUNDOLO R, MICHEL KE, REISNER IR, PHILLIPS L, GOLDSCHMIDT M, COURT
MH et al. Evaluation of the effects of dietary soy phytoestrogens on canine health, steroidogenesis,
thyroid function, behavior and skin and coat quality in a prospective controlled randomized trial.
Am J Vet Res., 2009 , 70(3): 353–360
17.CETIN I, COZZI V, ANTONAZZO P. Infertility as a cancer risk factor - a review. Placenta.,.
2008, 29 Suppl B:169-77
18.CHEN FM, HOU MF, CHANG MY, WANG JY, HSIEH JS, OU-YANG F et al. High
frequency of somatic missense mutation of BRCA2 in female breast cancer from Taiwan. Cancer
Lett., 2005, 220(2):177-84
19.CLARKE RB, ANDERSON E, HOWELL A. Steroid receptors in human breast cancer. Trends
Endocrinol. Metab., 2004, 15 (7), 316-323
98
20.CLAVEL- CHAPELON F, LAUNOIY G, AUQUIER A, GAIRARD B, BREMOND A, PIANA
L, et al. Reproductive factors and breast cancer risk. Effect of age at diagnosis. Ann Epidemiol.,
1995, 5(4):315-20
21.Collaborative group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal
contraceptives collaborative reanalysis of individual data on 53,297 women with breast cancer and
100,239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet .,1996,
347(9017):1713-27
22.CORNUAU C (2005). Etiopathogénie des tumeurs mammaires chez la chienne. Thèse Méd.
Vêt., Alfort n° 31
23.CULMSEE K , GRUBER AD, VON SAMSON-HIMMELSTJERNA G, NOLTE I.
Quantification of MDR-1 gene expression in canine tissues by real-time reverse transcription
quantitative polymerase chain reaction. Res Vet Sci., 2004, 77(3):223-9
24.DARBRE PD. Environmental oestrogens, cosmetics and breast cancer. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab., 2006, 20(1) : 121-43
25.DEN TONKELAAR I, KEINAN-BOKER L, VEER PV, ARTS CJ, ALDERCREUTZ H,
THIJSSEN et al. Urinary phytoestrogens and postmenopausal breast cancer risk. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev., 2001, 10:223–8
26.DE ROQUANCOURT A, BERTHEAU P. Tumeurs malignes du sein. Anatomopathologie. In:
ESPIE M, GORINS A, editors. Le Sein: du normal au pathologique. Paris: Eska, 2001, 378-387
27.DOBSON JM, SAMUEL S, MILSTEIN H, ROGERS K, WOOD JL. Canine neoplasia in the
UK: estimates of incidence rates from a population of insured dogs. J Small Anim Pract.,. 2002,
43(6):240-6
28 .DONNAY, RAUIS, VERTEGEN " Influence des antécédents hormonaux sur l'apparition
clinique des tumeurs mammaires chez la chienne. Étude épidémiologique" Ann med vet., 1994
99
29.DONNAY I, RAUIS J, WOUTERS-BALLMAN P, DEVLEESCHOUWER N, LECLERCQ G,
VERSTEGEN JP. Receptors for oestrogen, progesterone and epidermal growth factor in normal and
tumorous canine mammary tissues. J. Reprod. Fert., 1993, Suppl 47, 501-512
30.École Nationale Vétérinaire d’Alfort. Site de physiologie des grandes fonctions[en ligne], mise à
jour le 29 0ctobre 2010 [http://eve.vet-alfort.fr/file.php/53/physioweb/index.html] (consulté pour la
dernière fois le 29 mars 2011)
31.EDINBORO CH, SCOTT-MONTCRIEFF, TETRICK M, GLICKMAN LT. Dietary and
environmental risk factors for clinical hyperthyroidism in pet cats. Ann. Epidemiol., 2002, 12, 509
32.ELLING H, UNGEMACH FR. Simultaneous Occurrence of Receptors for Estradiol,
Progesterone and Dihydrotestosterone in Canine Mammary Tumors. J. Cancer Res. Clin. Oncol.,
1983, 105, 231-237
33.FENICHEL P, BRUCKER-DAVIS F. Perturbateurs endocriniens environnementaux et cancer
du sein : de nouveaux facteurs de risque ? Breast risk cancer and environmental endocrine
disruptors: new risk factors? Gynecol Obstet Fertil., 2008, 36(10):969-77
34.FONTBONNE A, LEVY X, FONTAINE E, GILSON C (2007). Guide pratique de reproduction
clinique canine et féline. Paris , Med’com, 272 p
35.FONTBONNE A. Lactation of pseudopregnancy in the bitch. Paper for the Alfort Veterinary
College 2010
36.FORD D, EASTON DF, STRATTON M, NAROD S, GOLDGAR D, DEVILEE P et al. Genetic
heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families.
The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet., 1998, 62(3):676-89
37.FOUQUERAY C (2008). Le chien, sentinelle d’exposition ou d’effet sanitaire pour l’homme,
applications aux polluants chimiques de l’environnement. Thèse Méd.Vêt., Alfort, n°9
38.FRASER GE, SHAVLIK D. Risk factors, lifetime risk, and age at onset of breast cancer. Ann
Epidemiol., 1997, 7(6):375-82
100
39.GANDINI S, MERZENICH H, ROBERTSON C, BOYLE P. Meta-analysis of studies on breast
cancer risk and diet : the role of fruit and vegetable consumption and the intake of associated
micronutrients. European Journal of Cancer., 2000, 36(5): 636-646
40.GARCIA A (2006). Actualités épidémiologiques et histologiques sur les tumeurs mammaires de
la chienne. Etude personnelle : évaluation de la toxicité de la vinorelbine en traitement adjuvant de
ces tumeurs. Thèse Méd. Vêt., Alfort n°150
41.GARCIA JM, SILVA J, PENA C, GARCIA V, RODRIGUEZ R, CRUZ MA et al. Promoter
methylation of the PTEN gene is a common molecular change in breast cancer. Genes
Chromosomes Cancer., 2004, 41(2):117-24
42.GILL S, PESTON D, VONDERHAAR BK, SHOUSHA S. expression of prolactin receptors in
normal, benign, and malignant breast tissue: an immunohistological study. J Clin PAthol., 2001,
54(12): 956-60
43.GREGORASZCZUK EL, MILEWICZ T, KOLODZIEJCZYK J, KRZYSIEK A et al.
Progesterone-induced secretion of growth hormone, insulin-like growth factor and prolactin by
human breast cancer explants. Gynecol. Endocrinol., 2001, 15(4) 251–258
44.GUIGON AL (2006). Étude bibliographique comparée entre le cancer du sein et le cancer
mammaire chez la chienne. Thèse Méd. Vêt., Alfort, n°13
45.HANF V, GONDER U. Nutrition an primary prevention of breast cancer : foods, nutrients and
breast cancer risk. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol., 2005, 123(2): 139-49
46.HILAKIVI-CLARKE L, ANDRADE JE, HELFERICH W. Is soy consumption good or bad for
the breast? J Nutr., 2010, 140(12):2326S-2334S
47.HOPP TA, FUQUA AW. Signalling by Steroid Receptors. In: ALISON MR, editor. The Cancer
Handbook. UK, London: Nature Publishing Group, 2002, 13-23
101
48.HSU WL, HUANG YH, CHANG, WONG ML, CHANG SC. Single nucleotide variation in
exon 11 of canine BRCA2 in healthy and cancerous mammary tissue. Vet J., 2010, 184(3):351-6
49.HUGUES KL, SLATER MR, GELLER S, BURKHOLDER WJ, FITZGERALD C. Diet and
lifestyle variables as risk factors for chronic renal failure in pet cats. Prev Vet Med., 2002, 55(1):115
50.INSTITUT NATIONAL DU CANCER (2010), la situation du cancer en France en 2010, In :
collection rapports et synthèses
51.JARVINEN R, KNET P, SEPPANEN R, TEPPO L. Diet and breast cancer risk in a cohort of
Finnish women. Cancer Lett., 1997, 114(1-2):251-3
52.KAAKS R, BERRINO F, KEY T, RINALDI S, DOSSUS L, BIESSY C et al. Serum sex
steroids in premenopausal women and breast cancer risk within the European Prospective
Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). J Natl Cancer Inst., 2005, 97:755–65
53.KATJA M, ARI H. Molecular epidemiology of sporadic breast cancer: The role of polymorphic
genes involved in oestrogen biosynthesis and metabolism. Mutat Res., 2003, 544(1):9-41
54.KENEMANS P, VERSTRAETEN RA, VERHEIJEN RHM. Oncogenic pathways in hereditary
and sporadic breast cancer. Maturitas., 2004, 49, 34-43
55.KEY T, APPLEBY P, BARNES I, REEVES G. Endogenous Hormones and Breast Cancer
Collaborative Group. Endogenous sex hormones and breast cancer in postmenopausal women:
reanalysis of nine prospective studies. J Natl Cancer Inst., 2002, 94:606–16
56.KORDE LA, CALZONE KA, ZUJEWSKI J. Assessing breast cancer risk. Postgraduate
Medicine., 2004, 116 (4), 6-20
57..KUNISUE T, NAKANISHI S, WATANABE M, ABE T, NAKATSU S, KAWAUCHI S et al.
Contamination status and accumulation features of persistent organochlorines in pet dogs and cats
from Japan. Environ Pollut.,. 2005, 136(3):465-76
102
58.LAGADIC M, COHN-BENDIT F. Les tumeurs mammaires dans l’espèce canine. Prat
Mèd Chir Anim Comp., 1995, 30, 437-451
59.LANDAU-OSSONDO M, RABIA N, JOS-PELAGE J, MARQUET LM, ISIDORE Y, SAINTAIME C, et al. Why pesticides could be a common cause of prostate and breast cancers in the
French Caribbean Island, Martinique. An overview on key mechanisms of pesticide-induced cancer.
Biomed Pharmacother.,. 2009, 63(6):383-95
60.LANGE CA. Challenges to defining a role for progesterone in breast cancer. Steroids. 2008,
73(9-10):914-21
61.LAUMBACHER B, FELLERHOFF B, HERZBERGER B, WANK R. Do dogs harbour risk
factors for human breast cancer? Medical Hypotheses., 2006, 67, 21–26
62.LEE CH, KIM WH, LIM JH, KANG MS, KIM DY, KWEOB OK. Mutation and overexpression
of p53 as a prognostic factor in canine mammary tumors. J Vet Sci.., 2004, 5(1):63-9
63.LEITZMANN MF, MOORE SC, PETERS TM, LACEY JV, SCHATZKIN A, SCHAIRER C et
al. Prospective study of physical activity and risk of postmenopausal breast cancer. Breast Cancer
Res., 2008, 10(5):R92
64.LE MOAL J, EILSTEIN D, STRAIF K, LEDRANS M. Cancers prioritaires à surveiller et
étudier en lien avec l’environnement. Rapport de l’Institut de Veille Sanitaire. 2010
65.LIBY K, NELTNER B, MOHAMET L, MENCHEN L, BEN-JONATHAN N. Prolactin
overexpression by MDA-MB-435 human breast cancer cells accelerates tumor growth. Breas
Cancer Res Treat., 2003, 79(2): 241-52
66.McCLAIN RM, WOLZ E, DAVIDOVICH A, PFANNKUCH F, BAUSCH J. Subchronic and
chronic safety studies with genistein in dogs. Food Chem Toxicol., 2005, 43(10):1461-82
67.McKINLEY R, PLANT JA, BELL JN, VOULVOULIS N. Endocrine disrupting pesticides:
implications for risk assessment. Environ Int., 2008, 34(2): 168-83
103
68.MENG J, TSAI-MORRIS CH, DUFAU ML. human prolactin receptor ariants in breast cancer:
low ratio of short forms to the long-form human prolactin receptor associated with mammary
carcinoma. Cancer Res., 2004, 64(16): 5677-82
69.MIALOT JP, ANDRE F, MARTIN PM, COTARD MP, RAYNAUD JP. Etude de récepteurs
des hormones stéroïdes dans les tumeurs mammaires de la chienne. I : Mise en évidence,
caractérisation et relation avec le type histologique. Rec. Méd. Vét., 1982, 158 (2), 215-221
70.MINH TB, WATANABE M, TANABE S, YAMADA T, HATA J, WATANABE S. Specific
accumulation and elimination kinetics of tris(4-chlorophenyl)methane, tris(4chlorophenyl)
methanol, and other persistent organochlorines in humans from Japan. Environ Health Perspect.,
2001, 109(9):927-35
71.MISDORP W. Tumors of the Mammary Gland. In: MEUTEN DJ editor. Tumors in Domestic
Animals. 4th ed, Ames, Iowa : Iowa State Press, 2002, 575-606
72.MITRUNEN K, HIRVONEN A. Molecular epidemiology of sporadic breast cancer: the role of
polymorphic genes involved in oestrogen biosynthesis and metabolism. Mutat Res., 2003, 544(1):941
73.MOE L. Population-based incidence of mammary tumours in some dog breeds. J Reprod Fertil
Suppl., 2001, 57:439-43
74.MOL JA, LANTIGA-VAN LEEUWEN IS, VAN GARDEREN E, SELMAN PJ,
OOSTERLAKENDIJKSTERHUIS MA, SCHALKEN JA, RIJNBERK A. Mammary Growth
Hormone and Tumorigenesis – Lessons From The Dog. Vet. Quart., 1999, 21 (4), 111-115
75.MOL JA, VAN GARDEREN E, RUTTEMAN GR, RIJNBERK A. New insights in the
molecular mechanism of progestin-induced proliferation of mammary epithelium :
induction of the local biosynthesis of growth hormone (GH) in the mammary gland of
dogs, cats and humans. J Steroid Biochem., 1996, 57 (1/2), 67-71
104
76.MURPHY L, CHERLET T, LEWIS A, BANU Y, WATSON P. New insights into estrogen
receptor function in human breast cancer. Ann. Med., 2003, 35, 614-631
77.O’BRIEN DJ, KANEENE JB, HOPPENGA RH. The Use of Mammals As Sentinels for
Human Exposure to Toxic Contaminants in the Environment. Environmental Health
Perspectives, 1993, 99, 351-368
78.OLDENBURG RA, MEIJERS-HEIJBOER H , CORNELISSE CJ, DEVILEE P. Genetic
susceptibility for breast cancer: how many more genes to be found? Crit Rev Oncol Hematol. 2007,
63(2):125-49
79.ORMANDY CJ, HALL RE, MANNING DL, ROBERTSON JF, BLAMEY RW, KELLY PA,
NICHOLSON RI, SUTHERLAND RL. Coexpression and cross-regulation of the prolactin receptor
ans sex steroid hormone receptors in breast cancer. J Clin Endocrinol Metab., 1997, 82(11): 3692-9
80.PALMER JR et al. Risk of breast cancer in women exposed to diethylstilbestrol in utero:
prelimiinary results (United States). Cancer Causes Control., 2002, 13(8), 753–758
81.PARISE CA, BAUER KR, CAGGIANO V. Variation in breast cancer subtypes with age and
race/ethnicity. Crit Rev Oncol Hematol., 2010, 76(1):44-52
82.PARKER L Breast-feeding and cancer prevention. Eur J Cancer., 2001, 37(2):155-8
83.PATTERSON RE, CADMUS LA, EDMOND JA, PIERCE JP. Physical activity, diet, adiposity
and female breast cancer prognosis: a review of the epidemiologic literature. Maturitas., 2010,
66(1):5-15
84.PEREZ ALENZA D, RUTTEMAN GR, PENA L, BEYNEN AC, CUESTA P. Relation between
Habitual Diet and Canine Mammary Tumors in a Case-Control Study. J Vet Intern Med., 1998,
12(3):132-9
85.PICHARD C, PLU-BUREAU G, NEVES-E, CASTRO M, GOMPEL A. Insulin resistance,
obesity and breast cancer risk. Maturitas. 2008, 60(1):19-30
105
86.QIN LQ, XU JY, WANG PY, HOSHI K. Soyfood intake in the prevention of breast cancer risk
in women: a meta-analysis of observational epidemiological studies. J Nutr Sci Vitaminol.,
(Tokyo) 2006, 52(6):428–36
87.QIU C, LIN D, WANG J, WANG L. Expression and significance of PTEN in canine mammary
gland tumours. Res Vet Sci., 2008, 85(2):383-8
88.QUEIROGA FL, PEREZ-ALENZA MD, SILVAN G, PENA L, LOPES C, ILLERA JC. Role of
steroid hormones and prolactin in canine mammary cancer. J Steroid Biochem Mol Biol., 2005,
94(1-3):181-7
89.QUEIROGA FL, PEREZ-ALENZA MD, SILVAN G, PENA L, LOPES CS, ILLERA JC.
Crosstalk between GH/IGF-I axis and steroid hormones (progesterone, 17beta-estradiol) in canine
mammary tumours. J Steroid Biochem Mol Biol., 2008, 110(1-2): 76-82
90.RACCURT M, LOBIE PE, MOUDILOU E, GARCIA-CABALLERO T, FRAPPART L,
MOREL G, MERTANI HC. High stromal and epithelial human gh gene expression is associated
with proliferative disorders of the mammary gland. J Endocrinol., 2002, 175(2): 308-18
91.ROMAGNOLI S, SONTAS H. Prevention of breeding in the female. Reproduction in Domestic
Animals. Volume 43 July 2008 chap 3
92.ROSSOW JE, ANDERSON JL, PRENTICE RL, LACROIX AZ et al. Risks and benefits of
estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women : principal results from the Women’s
Health Initiative randomized controlled trial. JAMA., 2002, Jul, 288(3): 321-33
93.RUSSO J, RUSSO IH. Genotoxicity of steroidal estrogens. Trends Endocrinol Metab., 2004,
15(5):211–4
106
94.RUSSO J, RUSSO IH. Development of the human breast. Maturitas., 2004, 49(1):2–15
95.SAFE S, PAPINENI S. The role of xenoestrogenic compounds in the development of breast
cancer. Trends Pharmacol Sci., 2006, 27(8):447-54
96.SAGLIER J, POMMEYROL A, BOUILLET T, HENNEBICQUE AS. Cancer du sein.
Questions et réponses au quotidien. 2e ed. Paris : Masson, 2003, 173p
97.SARIN EA, BARNES S, TOIVIO-KINNUCAN M, WRIGHT JC, WOLFE LG. Heterogenic
Properties of Clonal Cell Lines Derived from Canine Mammary Carcinomas and Sensitivity to
Tamoxifen and Doxorubicin. Anticancer Res., 1993, 13 (1), 229-236
98.SCHAFER KA, KELLY G, SCHRADER R, GRIFFITH WC, MUGGENBURG BA, TIERNEY
LA et al . A canine model of familial mammary gland neoplasia. Vet Pathol., 1998, 35(3):168-77
99.SCHNEIDER R, DORN CR, TAYLOR DO. Factors influencing canine mammary cancer
development and postsurgical survival. J Natl Cancer Inst., 1969, 43(6): 1249-61
100.SHOFER FS, SONNENSCHEIN EG, GOLDSCHMIDT MH, LASTER LL, GLICKMAN LT.
Histopathologic and dietary prognostic factors for canine mammary carcinoma. Breast Cancer Res
Treat., 1989 , 13(1):49-60
101.SHU XO, JIN F, DAI Q, WEN W et al. Soyfood intake during adolescence and subsequent risk
of breast cancer among Chinese women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev., 2001, 10(5):483–8
102.SONNENSCHEIN EG, GLICKMAN LT, GOLDSCHMIDT MH, MCKEE LJ. Body
conformation, diet, and risk of breast cancer in pet dogs: a case-control study. Am J Epidemiol.,
1991, 133(7):694-703
103.SPEROOF L, FRITZ MA. In : Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 7th ed.,
Philadelphia : Lipincott Williams and Wilkins, 2005, p195
107
104.STAHL BU, VILUKSELA M, BIRNBAUM LS, SCRAMM KW, KETTRUP A, ROZMAN
KK. Subchronic / Chronic Toxicity of 1,2,3,4,6,7,8-Heptachlorodibenzo-p-dioxin (HpCDD) in
Rats. Toxicology and Applied Pharmacology., 1997, 146, 207-216
105.STEEG PS, ZHOU Q. Cyclins and breast cancer. Breast Cancer Res Treat., 1998, 52(1-3):17–
28
106.SUGIURA T, MATSUYAMA, AKIOSIi H, TAKENAKA S, YAMATE J, KUWAMURA M
et al. Expression patterns of the BRCA1 splicing variants in canine normal tissues and mammary
gland tumors J Vet Med Sci., 2007, 69(6):587-92
107.TABARIES A (2009). Le chien sentinelle du risque sanitaire environnemental pour l'homme :
actualité en cancérologie. Thèse Méd. Vêt., Alfort, n°96
108.TAKENAKA S, TODAKA T, NAKAMURA M, HORI T, IIDA T, YAMADA T, HATA J.
Polychlorinated dibenzo-p-dioxins, polychlorinated dibenzofurans and non-ortho, mono-ortho
chlorine substituted biphenyls in Japanese human liver and adipose tissue. Chemosphere., 2002,
49(2):161-72
109.TAVTIGIAN SV, SIMARD J, ROMMENS J, COUCH F, SHATTUCK-EIDENS D,
NEUHAUSEN S et al. The complete BRCA2 gene and mutations in chromosome 13q-linked
kindreds. Nat Genet., 1996, 12(3):333-7
110.THANOS J, COTTERCHIO M, BOUCHER BA, KREIGER N, THOMPSON LU. Adolescent
dietary phytoestrogen intake and breast cancerrisk (Canada). Cancer Causes Control., 2006,
17(10):1253–61
111.THIJSSEN JH. On the possible role of mammary-derived growth hormone in human breast
cancer. Maturitas. 2009, 65 Suppl 1:S13-6
112.TOURAINE P, MARTINI JF, ZAFRANI B, DURAND JC et al. Increased expression of
prolactin receptor gene assessed by quantitative polymerase chain reaction in human breast tumors
versus normal breast tissues. J Clin Endocrinol Metab., 1998, 83(2): 667-74
108
113.TROCK BJ, HILAKIVI-CLARKE L, CLARKE R. Meta-analysis of soy intake and breast
cancer risk. J Natl Cancer Inst., 2006, 98(7):459–71
114.TWOROGER SS, HANKINSON SE. Prolactin and breast cancer risk. Cancer Lett., 2006,
243(2):160-9
115.VAN GARDEREN E, SCHALKEN JA. Morphogenic and tumorogenic potentials of the
mammary growth hormone/ growth hormone receptor system. Molecular and Cellular
Endocrinology., 2002, 197, 153-165
116.VELENTZIS LS, WOODSIDE JV, CANTWELL MM, LEATHEM AJ, KESHTGAR MR. Do
phytoestrogens reduce the risk of breast cancer and breast cancer recurrence? What clinicians need
to know. Eur J Cancer., 2008, 44(13):1799-806
117.VERHEUS M, VAN GILS CH, KEINAN-BOKER L, GRACE PB, BINGHAM SA,
PEEYERS PH. Plasma phytoestrogens and subsequent breast cancer risk. Clin Oncol., 2007,
25(6):648–55
118.VERSTEGEN, ONCLIN. Etiopathogeny classification and prognosis of mammary tumours in
the canine and feline species 2003
119.VONDERHAAR BK. Prolactin: the forgotten hormone of human breast cancer, Pharmacol.
Ther., 1998, 79(2), 169–178
120.WARD HA, KUHNLE GG. Phytoestrogen consumption and association with breast, prostate
and colorectal cancer. Arch Biochem Biophys., 2010, 501(1):170-5
121.WARING RH, AYERS S, GESCHER C, GLATT HR, MEINL W, JARRATT P et al.
Phytoestrogens and xenoestrogens: The contribution of diet and environment to endocrine
disruption. J Steroid Biochem Mol Biol., 2008, 108(3-5):213-20
122.WASHBROOK E. Risk factors and epidemiology of breast cancer. Women’s health medicine
2006
109
123.WATERS MJ, CONWAY-CAMPBELL BL. The oncogenic potential of autocrine human
growth hormone in breast cancer. Proc Natl Acad Sci USA., 2004, 101(42): 14992-3
124.WIKIMEDIA FOUNDATION. Site wikipédia, l’encyclopédie libre [en ligne], mise à jour le 30
mars 2011 [http://fr.wikipedia.org/wiki/Wikip%C3%A9dia:Accueil_principal], consulté le 30 mars
2011
125.WU AH, YU MC, TSENG CC, PIKE MC. Epidemiology of soy exposures and breast cancer
risk. Br J Cancer., 2008, 98(1):9–14
126.WU AH, WAN P, HANKIN J, TSENG CC, YU MC, PIKE MC. Adolescent and adult soy
intake and risk of breast cancer in Asian–Americans. Carcinogenesis., 2002, 23(9):1491–6
127. YANG WY , LIU CH, CHANG CJ, LEE CC, CHANG KJ, LIN CT. Proliferative activity,
apoptosis and expression of oestrogen receptor and Bcl-2 oncoprotein in canine mammary gland
tumours. J Comp Pathol., 2006, 134(1):70-9ANNEXE N°1
110
ANNEXE N° 1
LE CYCLE OVARIEN DE LA FEMME
Le cycle de la femme se déroule tous les 28 jours en moyenne, de la puberté (12-13 ans) jusqu’à la
ménopause vers 50 ans (l’activité ovarienne cesse). Le 1er jour des règles constitue le 1er jour du
cycle, on décrit un cycle par les changements ovariens qui ont lieu et par les variations hormonales
(Cf. Figure n°14).
Phase menstruelle : les follicules secondaires ont entamé leur développement. Durant les 5
jours des règles, ont lieu des écoulements sanguins issus de la nécrose de l’endomètre suite à
une hypoxie induite par une vasoconstriction vasculaire, elle-même stimulée par les
prostaglandines libérées lors de la chute de progestérone à la fin du cycle précédent
(régression du corps jaune)
Phase pré-ovulatoire : de J6 à J13, cette période sépare la menstruation de l’ovulation. La
croissance folliculaire est stimulée par la FSH, ces follicules sécrètent les œstrogènes et
l’inhibine qui par rétrocontrôle négatif sur l’axe hypothalamo-hypophysaire, diminuent la
synthèse de FSH. Ceci permet de sélectionner un follicule dominant qui termine sa
maturation tandis que les autres s’atrésient. Un à deux jours avant l’ovulation, le follicule
dominant commence à synthétiser de la progestérone en faible quantité (cf Figure n°14 ).
Ovulation : elle a lieu au milieu du cycle, environ au 14ème jour. En phase pré-ovulatoire, le
taux d’œstrogènes a augmenté jusqu’à un pic élevé, entrainant un rétrocontrôle positif sur
l’axe hypothalamo-hypophysaire ce qui entraine un pic de FSH puis de LH. Le pic de LH
est responsable de la rupture du follicule mature, qui libère l’oocyte secondaire bloqué en
métaphase II, fécondable dans les 24 heures.
Phase post-ovulatoire : elle dure la seconde moitié du cycle, pendant environ 14 jours. Sous
l’influence de la LH le follicule ovulé se lutéinise en corps jaune qui sécrète la progestérone,
et aussi de l’œstradiol, de la relaxine et de l’inhibine.
S’il n’y a pas fécondation, le corps jaune ne vit pas plus de 2 semaines, la baisse des hormones
secrétées par lui entraine la libération de FSH et LH par levée du rétrocontrôle négatif.
111
S’il y a fécondation, le corps jaune persiste, il est entretenu au-delà de 8 jours post fécondation par
l’hCG (human chorionic gonadotropin).
Figure n° 14: Évolution des concentrations plasmatiques des principales hormones intervenant dans
le cycle menstruel de la femme [103].
112
ANNEXE N°2
LE CYCLE OVARIEN DE LA CHIENNE
La chienne a un cycle saisonnier, présenté dans la figure n°15. La puberté débute à la fin de la
croissance des os longs, vers 6-10 mois pour les petites races plus précoces, et vers 18-24 mois pour
les races géantes plus tardives.
Il y a des variations individuelles et raciales, mais en moyenne 2 cycles œstraux sont séparés de 7
mois. Ces cycles durent toute la vie, il n’y a pas de ménopause. Comme pour la femme les
variations hormonales jalonnent le cycle (Cf. Figure n°16).
La plupart des chiennes entrent en œstrus à la fin de l’hiver et en automne, mais on peut observer
des chiennes en œstrus toute l’année. Cette saisonnalité dépend de facteurs génétiques et
environnementaux.
Le cycle de la chienne se divise en 4 parties, selon le comportement qu’elle manifeste [30] :
Proestrus : période pendant laquelle la femelle attire le mâle tout en refusant l’accouplement.
Elle dure en moyenne 9 jours. La chienne présente des écoulements vulvaires, un œdème de
la vulve. A la fin de l’anoestrus du cycle précédant, l’hypophyse antérieure délivre des
pulses de FSH et de LH, qui stimulent le recrutement et le développement des follicules,
ainsi que la synthèse et la sécrétion des œstrogènes par les cellules de la thèque interne et de
la granulosa des follicules ovariens. Les œstrogènes stimulent la maturation folliculaire en
retour. La multiplication des cellules folliculaires provoque une augmentation du taux
plasmatique en œstrogènes, ce qui conduit à un pic 24 à 48h avant la fin du prooestrus. Les
follicules se lutéinisent avant la fin de l’ovulation ce qui augmente la concentration en
progestérone.
Œstrus : période pendant laquelle la chienne accepte la saillie, elle dure 5 à 9 jours en
moyenne. Pour être en période d’œstrus il faut un taux de progestérone supérieur à 1 ng/mL.
La chute en œstrogènes et l’augmentation en progestérone provoque un fort rétrocontrôle
positif sur l’axe hypothalamo-hypophysaire et déclenche un pic de LH qui stimule
113
l’ovulation 24 à 48 h après. A ce moment là la progestérone est à 4-10 ng/mL. Le corps
jaune se forme après l’ovulation, la progestérone continue d’augmenter, son taux influence
la durée et
l’intensité du
comportement
d’œstrus.
Les
œstrogènes
diminuent
progressivement.
Metoestrus/dioestrus : elle commence à la fin d’acceptation de la saillie et termine à la fin
d’activité du corps jaune (60 à 100 jours chez une chienne non gestante, 56-58 jours chez
une chienne gestante) Que la chienne soit gestante ou non, le corps jaune persiste pendant en
moyenne 2 mois, il s’agit de la seule source de progestérone chez la chienne, la progestérone
augmente progressivement jusqu’à atteindre un plateau aux alentours de 15 à 90 ng/mL. Au
bout de 63jours en moyenne, le taux de progestérone chute brutalement chez la chienne
gestante et un peu plus progressivement chez la non gestante. Parallèlement la concentration
en prolactine augmente, elle est d’origine utérine, hypophysaire ou placentaire. Elle
réaugmente en réponse à la tétée s’il y a mise bas.
Anoestrus : période de repos au niveau des manifestations sexuelles, mais l’activité
hormonale continue. Elle dure environ 4.5 mois lorsque la période interoestrale est de 7
mois. Le taux de progestérone reste inférieure à 0.5 ng/mL, les œstrogènes fluctuent,
quelques petits pulses sporadiques de LH sont présents. En fin d’anoestrus la concentration
en FSH augmente et lance le recrutement des follicules pour le cycle suivant.
Figure n°15 : Cycle ovarien saisonnier de la chienne
Œstrus 3 jours
Métoestrus 2 mois
Prooestrus 10
jours
114
Anoestrus 4 mois
Figure n° 16 : Courbes représentant l’évolution temporelle des concentrations plasmatiques des
principales hormones entrant dans le cycle œstral de la chienne [34]
Le tissu mammaire subit des transformations cycliques parallèles au déroulement du cycle ovarien.
Le stade inactif de la glande mammaire correspond à l’anoestrus dans le cycle ovarien canin. Le
tissu mammaire est alors principalement composé de conduits. Lors du stade de prolifération du
tissu mammaire, parallèlement au métoestrus précoce, le tissu mammaire est caractérisé par des
bourgeons glandulaires. Durant le stade suivant, ces derniers se différencient finalement en tissu
glandulaire lobuloalvéolaire, capable de synthétiser du lait. Enfin lors du stade de régression de la
glande mammaire, l’apoptose des cellules alvéolaires épithéliales, ensuite ingérées par
des
macrophages, induit l’involution des structures alvéolaires et glandulaires. Ces variations de la
mamelle selon le cycle ovarien sont présentées dans la figure n°17.
115
Figure n° 17 : Cycle de développement de la mamelle parallèlement au cycle ovarien de la chienne
[115]
Inactive stage of mammary gland : stade
inactif de la glande mammaire
Proliferation stage of mammary gland :
stade
de
prolifération
de
la
glande
mammaire
Differenciation stage of mammary gland :
stade de différenciation de la glande
mammaire
Regression stage of mammary gland : stade
Canine ovarian cycle : cycle ovarien de la chienne
de régression de la glande mammaire
Anestrus : anoestrus
Early Metestrus : Métoestrus précoce
Myoepithelial cell : cellules myo-épithéliales
Mid Metestrus : Métoestrus moyen
Late Metestrus : Métoestrus tardif
Apoptotic alveolar epithelial cell : cellule épithéliale alvéolaire en
apoptose
116
ANNEXE N°3
FACTEURS INTRINSÈQUES INFLUANT SUR LE
CANCER DU SEIN DE LA FEMME
1. Âge :
L’âge est un des plus grands facteurs de risque, 64% des femmes ont plus de 55 ans au moment du
diagnostic.
L’incidence du cancer du sein et le nombre de décès augmentent avec l’âge, ce cancer est très rare
avant 30 ans [44]. En effet, moins de 10 cas sur 100 000 sont des femmes de moins de 25 ans, ce
risque est multiplié par 10 au dessus de 40 ans [78]
L’étude de Fraser et al. [19] évalue la relation entre les facteurs d’exposition et le risque, et l’âge
moyen au diagnostic. Les femmes de 30 ans avec un historique parental de n’importe quel cancer,
ou une mère ayant eu un cancer du sein ont 72% et 98% respectivement d’augmentation du risque.
Les femmes de 30 ans qui ont eu leur 1er enfant après 24 ans, ou qui ont un indice de masse
corporelle supérieur à 50% ont respectivement 53% et 57% d’augmentation du risque. Les femmes
qui font très peu d’exercice et peu fréquemment ont 27% d’augmentation du risque et un âge au
diagnostic inférieur de 6,6 ans par rapport aux autres femmes. Les facteurs de risque standard
comptent dans l’augmentation du risque et peuvent être associés avec les différences d’âge au
diagnostic.
2. Génétique et hérédité :
L’hérédité joue un rôle très important dans le cancer du sein, les femmes dont un membre de leur
famille a eu un cancer du sein, ont un risque augmenté d’en développer un, ce risque est d’autant
plus important que le degré de parenté est proche, qu’il est développé précocement et qu’il y a un
nombre important de personnes touchées [22, 44, 78, 122].
La transmission des gènes à risque est autosomale(*) dominante à pénétrance(*) incomplète,
quelques gènes ont été identifiés [44, 122].
117
La génétique n’explique que 5% des cancers du sein appelés « forme héréditaire » [44, 61, 72,78].
Des gènes relativement communs agissant de manière concomitante aux facteurs de risques
endogènes ou du mode de vie, devraient agir dans une portion importante des cancers du sein [72].
Lorsqu’une femme possède un parent au 1er degré atteint d’un cancer du sein, son risque d’en
développer un est multiplié par deux. 20 à 25% de ce risque est expliqué par des gènes dont BRCA1
et BRCA2 [44,61, 78, 95].
Différents gènes sont connus pour avoir une action au niveau du développement d’un cancer du
sein : il y a des gènes à haut risque (BRCA1, BRCA2, PTEN, TP53, LKB1/STK11, CDH1) et des
gènes à risque modéré ou bas (CHEK2, TGF béta 1, CASP8, ATM) [72, 78].
Cependant encore beaucoup de gènes restent à être découverts et étudiés.
BRCA1 et BRCA2 sont les 2 principaux gènes à haut risque ils sont retrouvés dans 80% des
familles présentant au moins 4 cas de cancer du sein avant l’âge de 60 ans, et au moins un cas de
cancer des ovaires. Les mutations de BRCA2 sont fortement associées avec les familles dont un
membre masculin a un cancer mammaire [78].
Deux études récentes de Sugiura et al. en 2007 [106] et de Hsu et al. en 2009 [48] relatent
l’importance des gènes BRCA1 et BRCA2 dans la carcinogenèse mammaire, et présentent le type
de mécanisme possible.
Il existe une baisse d’expression de l’ARNm et des protéines BRCA1 dans des cancers du sein
sporadiques. Dans les variants d’épissage humain BRCA1, il manque à delta11b la majorité de
l’exon 11 (qui contient les 2 signaux de localisation nucléaire) et on suspecte qu’il ait une fonction
distincte dans les tissus normaux. Des altérations dans la lignée germinale de BRCA1 sont
responsables d’environ 50% des cancers du sein familiaux. Une multitude de mutations ont été
identifiée, la majorité d’entre elles conduit à un codon stop prématuré dans la transcription. Les
concentrations en ARNm et protéines BRCA1 dans les tumeurs sont plus basses que dans
l’épithélium mammaire sain.
On n’a pas de preuve que BRCA1 soit sous forme mutée dans les cancers du sein sporadiques.
Cependant : la démonstration d’une réduction dans les concentrations d’ARNm de BRCA1 et un
niveau de méthylation(*) plus important de la région promoteur de BRCA1 dans les cancers du sein
118
sporadiques par rapport aux épithéliums mammaires sains, suggèrent un rôle de BRCA1 dans la
tumorogenèse des cancers du sein sporadiques [56].
Une mutation de la lignée germinale du gène suppresseur de tumeur BRCA2 est un indicateur de
risque significatif pour le cancer du sein de forme héréditaire. La protéine BRCA2 interagit avec
RAD51 qui est un composant essentiel de la machinerie cellulaire pour le maintien de la stabilité
du génome et de la réparation des ruptures de double brin d’ADN.
Une mutation de BRCA2 entraîne une perte d’activité de RAD51 ce qui mène à une croissance
cellulaire non contrôlée et à la carcinogenèse.
Le plus grand exon du gène BRCA2 est l’exon 11, qui contient la région codant pour 8 répétitions
du domaine BRC. L’inactivation de BRCA 1 et 2 par perte d’hétérozygotie fait qu’une femme a 56
à 87% fois plus de risque de développer un cancer du sein au cours de sa vie. De plus des mutations
somatiques de BRCA2 peuvent être associées à des nœuds lymphatique métastasés agressifs et joue
un rôle significatif dans la pathogénie du carcinome mammaire [48].
Des mutations de BRCA2 comptent pour 32% des cas de cancer du sein héréditaire, et pour la
plupart des cancers mammaires chez l’homme [72].
Le gène PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted from chromosom 10), fait également partie
des gènes à haut risque dans le cancer du sein, des études [87] ont été entreprises chez la femme et
chez la chienne.
Ce gène code pour une protéine impliquée dans différentes voies de signaux de transduction. PTEN
inhibe la phosphorylation de la protéine Shc qui bloque l’activation de MAPK (protéine kinase
Ras/mitogen activated) et a ainsi un effet suppresseur de tumeur. Il joue également un rôle dans la
déphosphorylation et inactivation de FAK (foacl adhesive kinase), ce qui régule négativement la
prolifération cellulaire, la migration et la survie cellulaires, l’invasion de cellule tumorale, et
l’angiogénèse dirigée pour les tumeurs.
PIP3 est le principal substrat de la protéine PTEN, ce facteur active une cascade de
phosphorylations passant par des enzymes kinases, l’un des substrats : Akt bloque l’apoptose en
inactivant les protéines qui y sont associées.
Dans le tissu mammaire de femmes affectées par un cancer du sein, on détecte souvent une baisse
d’expression de l’ARNm de PTEN. On pense que cette baisse d’activité de PTEN est associée à
119
l’augmentation de taille de la tumeur amenant à un grade histologique de malignité plus important
[87].
On ne connaît pas les mécanismes exacts menant au développement du cancer du sein mais
l’initiation du cancer du sein serait une conséquence d’une cumulation d’altérations génétiques
menant à des altérations géniques ce qui active des proto-oncogènes et inhibe des gènes
suppresseurs de tumeurs. Ceci mène à une prolifération cellulaire non contrôlée et/ou à une
apoptose [72].
3. Facteur racial/sociologique :
Le risque de développer un cancer du sein n’est pas le même selon la localisation géographique et
l’ethnie.
Les pays à risque sont plutôt situés dans le Nord, mais ce sont également les pays où il y a le plus
d’étude [78]. Le risque est moins élevé dans les pays asiatiques [22, 78, 95].
Dans les pays d’Amérique du Nord et d’Europe du Nord, l’incidence du cancer du sein augmente
depuis le début de la reproduction jusqu’à 80 ans, alors que dans les pays moins développés et le
Japon, l’incidence augmente jusqu’à la ménopause puis fait un plateau.
Une étude de Korde et al. [56] effectuée aux États-Unis montre qu’il y aurait un taux d’incidence
plus élevé chez les femmes blanches que chez les afro-américaines, et les incidences dans les autres
groupes ethniques présents comme les asiatiques, hispaniques ou indiens d’Amérique sont plus
basses [56].
De plus indépendamment de l’incidence, le sous-type de cancer du sein peut varier selon l’ethnie et
l’âge, ce qui peut être associé à un pronostic.
Parise et al. [81] décrivent 8 sous types de cancers du sein définis par la présence (+) ou l’absence
(-) de récepteurs aux œstrogènes ER, à la progestérone PR et du facteur 2 de croissance
épidermique humain HER2 dans le tissu tumoral. ER+/PR+/HER2- est celui qui a la plus forte
prévalence et a la meilleure chance de survie sur 5 ans, tandis que ER-/PR-/HER2+ et ER-/PR/HER2- ont les pires chances de survie. On examine l’association d’âge avec ces 8 sous types parmi
les caucasiens, les afro-américains, les hispaniques, les asiatiques et habitants des iles du pacifique.
120
Le facteur racial/ethnie et l’âge sont des facteurs très importants pour le respect des sous types du
cancer du sein. Alors qu’il est de commune mesure de comparer une race à une autre, on a choisi
d’examiner aussi les caucasiens, afro-américains, hispaniques et asiatique-pacifique séparément. Il
est connu que les jeunes femmes afro-américaines ont un haut risque de développer le sous type
triple négatif et ce risque persiste jusqu’à l’âge de 70 ans. Il a aussi été mis en évidence que les afroaméricaines de plus de 70 ans ont plus de chance de développer le sous type ER+/PR+/HER2-, celui
qui a la meilleure chance de survie, alors qu’on ne voit pas cette variation chez les femmes
caucasiennes. On a reconfirmé que les femmes hispaniques de moins de 45 ans, ont un risque
augmenté de développer le sous type triple négatif.
On a ainsi démontré que l’association de l’âge avec les sous types de cancer du sein varie avec la
race/ethnie, et peut refléter la façon de vivre et/ou la différence biologique. Cette distinction
ethnique va finir par s’avérer nécessaire pour délivrer la meilleure thérapie possible.
4. Vie de reproduction :
a. Allaitement :
Les données concernant l’allaitement sont assez controversées.
La durée d’allaitement au sein serait un facteur protecteur [44] : en effet l’allaitement pendant 4 à
12 mois diminuerait le risque de 20-35% de développer un cancer du sein chez les femmes pré
ménopausées, le risque chez les femmes allaitant pendant 24 mois serait diminué de moitié par
rapport aux femmes allaitant 6 mois…mais il existe d’autres études contradictoires [22, 82].
L’allaitement pourrait protéger contre le cancer des ovaires. Le début de la maladie pourrait être
repoussé chez les femmes qui ont allaité leurs enfants pendant une durée de temps raisonnable [72,
82].
Dans d’autres études l’effet serait complètement protecteur [78].
Enfin, selon encore d’autres études, l’allaitement n’aurait aucune vocation protectrice contre le
cancer du sein [122].
121
b. Nombre de grossesses et âge à la 1ère grossesse :
Il y aurait un effet protecteur du nombre de grossesses menées à terme [22, 72, 78, 122] avant 30
ans [22, 61] le risque augmente quand l’âge à la 1ère grossesse est élevé [44, 78, 122] : avoir un 1er
enfant après 30 ans, entraine un risque supérieur à celui des nullipares [22, 44]. Il y a un effet
protecteur de la 1ère grossesse menée à terme à un âge précoce chez les femmes de moins de 20
ans [20, 72] : ce risque serait moitié moins élevée chez ces femmes, comparé au risque chez les
femmes ayant leur 1er enfant après 30ans [72]. De même il y a un effet protecteur si la femme a un
nombre élevé d’enfants à condition que la femme diagnostiquée ait plus de 40 ans [22].
Le risque serait augmenté transitoirement pendant les quelques années qui suivent un accouchement
(et est de moins en moins fort à chaque accouchement), puis diminuerait après une dizaine
d’années. Ainsi le nombre de grossesse est finalement associé à une diminution du risque, surtout
chez les femmes de plus de 45 ans ou ménopausées [44]. Un nombre faible d’enfants représente un
risque pour une femme ménopausée et âgée [20].
Ne pas avoir d’enfant et l’augmentation de la densité mammaire radiographique ont une action
synergique : quand la femme présente ces 2 facteurs en même temps, elle a alors 7 fois plus de
risque de développer un cancer du sein [78].
c. Âge à la puberté :
Le risque de développer un cancer du sein augmente avec une puberté précoce [44, 61, 72, 78, 95,
122] ce risque augmente de 10-20% si la puberté se déroule avant l’âge de 12 ans [33, 58].
Les effets sont plus marqués sur les cancers déclenchés avant la ménopause, le risque relatif est
d’autant plus élevé que la puberté est précoce [44].
Il y a un effet protecteur d’une puberté tardive [122].
L’effet protecteur ou non de la puberté ne peut s’appréhender seul, il dépend en réalité de l’âge au
diagnostic : on démontre un effet protecteur de la puberté tardive (supérieure à 15 ans) chez les
femmes ayant moins de 40 ans au diagnostic [20].
122
Ainsi chez les femmes diagnostiquées jeunes, les effets les plus importants sont ceux qui arrivent tôt
dans la vie (puberté et 1ère grossesse) [20].
Une puberté précoce et une 1ère grossesse tardive sont un risque pour les femmes jeunes non
ménopausée : risque augmenté de 40-50% chez les femmes de 20 ans, alors que ces facteurs sont
protecteurs au-delà de cet âge et jusqu’à 40 ans [20].
d. Cycle œstral :
Il y aurait une influence de la longueur de la période de l’activité génitale cyclique [44].
e. Ménopause :
Le risque de développer un cancer du sein augmente quand l’âge à la ménopause est supérieur à la
moyenne [72, 95, 122]. Plus précisément : une ménopause tardive augmente de 3% le risque par
année d’âge dépassant l’âge moyen de la ménopause [72, 78].
f. Infertilité:
Différentes sources d’infertilité peuvent être mises en cause dans le risque de développer un cancer
des ovaires, du sein, de l’endomètre. Les femmes infertiles ne risquent pas le cancer du sein, mais
comme ce cancer est connu pour avoir une cause hormonale, les médicaments traitant l’infertilité
pourraient eux être des facteurs de risque de développer un cancer du sein. Mais cela reste
controversé [17].
g. Maladie du sein concomitante :
Une maladie bénigne du sein présente aussi un risque de développement en cancer du sein, par
exemple les femmes avec une hyperplasie épithéliale ont un risque 4 ou 5 fois plus important que
les femmes ne présentant pas la moindre lésion proliférative au niveau du sein [44].
123
h. Conclusion :
L’âge à la puberté, l’âge à la 1ère grossesse menée correctement à terme, le temps entre ces deux
âges et le nombre d’enfants ont un effet limité sur le risqué de développer un cancer du sein. En
revanche, la relation entre ces facteurs et le risque varie selon l’âge au diagnostic !
Le risque lié à une puberté précoce est certainement du à une exposition prolongée de l’épithélium
mammaire aux œstrogènes, un cycle menstruel régulier précoce, et des concentrations en
œstrogènes plus élevées durant plusieurs années après cette puberté précoce [72].
Un âge tardif à la ménopause maximise le nombre de cycles ovulatoires et explique donc le risque
[72].
L’effet protecteur lié au fait d’avoir un enfant tôt et en grand nombre, n’est encore que partiellement
compris, mais on suppose que les cellules de la glande mammaire se différenciant plus tôt sont
moins susceptibles de subir une transformation tumorale [72].
5. Mode de vie:
a. Alimentation (Cf. Troisième partie)
b. Alcool:
Différentes études relient
la consommation d’alcool avec une augmentation du risque de
développer un cancer du sein, ce risque augmentant proportionnellement à l’importance de la
consommation d’alcool [9, 44, 72].
Même une consommation modérée d’alcool augmente le risque [9].
En France 9.4% des cancers du sein, et 7.7% en Europe, seraient imputables à la consommation
d’alcool [9].
L’alcool augmenterait de 30% le risque de développer un cancer du sein chez les buveurs [122]. Ce
risque augmente de 7.1% par chaque tranche d’augmentation de la consommation d’alcool s’élevant
à 10g d’alcool par jour [9].
124
On ne connaît pas les effets de l’arrêt ou de la diminution de la consommation d’alcool sur le cancer
du sein [9].
Une étude de Brown et al. [12] effectuée sur des femmes d’origine asiatique vivant aux États-Unis
montre que la consommation d’alcool influe sur l’augmentation du risque de développer un cancer
du sein (cependant l’association n’est pas statistiquement significative ce qui montre l’importance
de l’influence de paramètres environnementaux).
Cette étude commence à explorer un mécanisme d’action possible : le métabolisme de l’alcool n’est
pas le même chez les femmes d’origine asiatique et chez les femmes caucasiennes : les asiatiques
présentent un polymorphisme du gène codant pour l’enzyme alcool déshydrogénase (ADH) qui aide
à la conversion de l’éthanol en acétaldéhyde ; avec ce polymorphisme les enzymes synthétisées sont
plus actives ce qui augmente la production d’acétaldéhyde dans la circulation, qui serait responsable
des effets de vomissement, malaise, nausée associés à une forte consommation d’alcool. Ainsi les
asiatiques sont de par ce polymorphisme beaucoup plus sensibles aux effets de l’alcool ce qui
explique qu’ils en consomment moins que d’autres populations. L’acétaldéhyde est une substance
mutagène et cancérigène connue, les asiatiques y sont plus exposées que les femmes caucasiennes à
cause de ce polymorphisme, ce qui explique les résultats trouvés dans l’étude : les asiatiques
immigrées aux états unis ont un risque plus important de développer un cancer du sein par rapport
aux femmes caucasiennes qui consomment la même quantité d’alcool [12].
L’éthanol n’est pas un carcinogène en soit mais il a des effets métaboliques sur d’autres molécules
qui peuvent elles être carcinogènes. Après une ingestion de 65 ml d’éthanol pur des femmes
ménopausées sous thérapie de remplacement hormonal ont des concentrations plus élevées en
prolactine. L’éthanol peut aussi agir comme solvant facilitant le transport de carcinogènes moins
solubles, cela interfère avec l’intégrité de la membrane cellulaire et la communication intercellulaire
[45].
125
c. Obésité et résistance à l’insuline :
L’obésité serait un facteur de risque du cancer du sein après la ménopause, mais serait neutre voire
protectrice avant la ménopause. [7, 14, 85]
L’obésité est un facteur de risque important, augmentant de 3% le risque pour chaque unité d’indice
de masse corporelle, surtout après la ménopause [14, 78,122]. L’obésité post ménopause augmente
le risque de 8% par 5 kilos de surpoids [14, 78].
20% de tous les cancers du sein développés après la ménopause sont imputables à l’obésité [14].
La résistante à l’insuline, facteur parfois associé à l’obésité, pourrait également être un facteur de
risque [85].
Une hyper insulinémie concomitante à l’obésité augmenterait la concentration en IGF1 et en leptine
qui ont un effet synergique sur les œstrogènes dans les cellules épithéliales mammaires en
promouvant les facteurs d’angiogénèse et de transcription [14].
La leptine appartient aux adipocytokines produites par les adipocytes et est associée à la
carcinogenèse, la migration et l’invasion tumorale, la promotion de l’angiogénèse et l’augmentation
de l’activité de l’aromatase [14].
L’insuline est un agent mitotique puissant avec un effet dose dépendant sur la croissance cellulaire
[44] elle peut jouer un rôle dans le cancer du sein de par cette activité mitotique et de par son action
de régulation positive sur la sécrétion des hormones ovariennes [44].
Une perte de poids est associée à un risque de développer un cancer du sein moins élevé par rapport
à une femme ménopausée dont le poids reste stable [85].
Différents mécanismes sont envisagés, notamment la production accrue d’œstrogènes via
l’aromatisation d’androgènes dans le tissu adipeux [72, 85].
Le tissu adipeux est une source d’œstrogènes ce qui augmente les œstrogènes circulants et
prédispose donc au cancer du sein [72, 111], de plus les œstrogènes maintiennent la masse osseuse
et les obèses ont une densité osseuse plus importante à la base, ce qui auto entretient le phénomène.
126
Les femmes obèses ont une concentration en œstrogènes et en œstradiol respectivement de 35% et
130% supérieures aux concentrations trouvées chez les femmes non obèses [14].
Avec un tissu adipeux plus important, les concentrations en testostérone augmentent également
[14].
Ainsi même si l’obésité n’est pas le facteur de risque principal pour le cancer du sein il est essentiel
de surveiller le poids des femmes avant et après la ménopause car l’obésité est un facteur
hygiénique sur lequel il est assez simple d’agir.
d. Activité physique:
L’activité physique est un facteur protecteur contre le cancer du sein [72, 122]: on note une
diminution du risque de 20-40% chez les femmes les plus actives, sans tenir compte du statut
ménopausal, du type ou de l’intensité de l’activité physique [122].
Les femmes pratiquant 1h15 à 2h30 de marche rapide par semaine diminueraient le risque de 18%
par rapport à des femmes inactives [44].
L’activité physique chez les adolescents et jeunes adultes baisse le risque de développer un cancer
du sein de 20% car cela repousserait la puberté et ferait varier le niveau d’hormones bio disponibles
[78].
La réduction du risque est d’autant plus élevée, que l’activité sportive est conduite dans
l’adolescence et à l’âge adulte, et que le nombre d’années d’exercice augmente [44].
Pour expliquer cet effet protecteur on évoque les mécanismes suivants : l’exercice physique
réduirait la régularité des cycles ovulatoires, et augmenterait les quantités de catéchols œstrogènes
méthyles [72].
Plusieurs études montrent qu’une activité physique régulière, après un diagnostic de cancer du sein,
peut réduire le risque de mourir de cette maladie [14].
127
Chez les femmes ménopausées, il y a une réduction du risque de cancer du sein seulement si
l’activité physique est dynamique, chez des femmes de poids normal, pas chez les femmes en
surpoids. Les résultats de cette étude de Leitzmann et al. [63] suggèrent que l’activité physique joue
un rôle à travers des mécanismes biologiques sous jacents qui sont indépendants du contrôle du
poids corporel. Dans des études précédentes : il y a une réduction du risque de cancer du sein de 20
à 80% chez les femmes ménopausées qui font de l’exercice par rapport à celles qui n’en font pas.
Une activité physique dynamique apparaît plus protectrice car une activité physique intense est
associée à des perturbations au niveau des concentrations en hormones sexuelles et de la fonction
menstruelle plus importantes. Cependant cette étude plus récente tend à penser que c’est la quantité
d’exercice qui joue sur la baisse en œstrogènes et non pas l’intensité de l’exercice. Les résultats sont
controversés et nécessitent plus d’études à l’heure actuelle. La relation de l’exercice physique au
cancer du sein ne varie pas selon le statut en récepteurs hormonaux.
e. Taille adulte :
Il est difficile d’établir si la taille adulte représente un facteur de risque ou non, elle est n’est pas
évidente à étudier du fait qu’elle est associée à l’âge de la puberté, la croissance… [122]
Cependant la croissance étant dépendante de la GH, il est fort probable que les personnes grandes,
ayant subi une influence plus importante de la GH, aient plus de risque que des personnes plus
petites [111].
Les femmes non encore ménopausées de grande taille (dépassant 1,75m) ont un risque de
développer un cancer du sein de 50% supérieur à celui des femmes de petite taille (inférieure à
1,60m). Il y aurait une baisse de ce risque chez les femmes qui ont terminé leur croissance
tardivement (après 18 ans) par rapport à celles qui ont terminé leur croissance précocement. Une
poussée de croissance précoce permet au tissu mammaire en croissance d’être exposé à de hautes
doses de GH, IGF1 plus longtemps que quelqu’un qui grandit tard.
En revanche un surpoids en période pré pubère est souvent lié à une croissance lente et tardive, ce
qui diminue l’exposition du tissu mammaire à GH et IGF1 [85].
128
f. Taille à la naissance :
La taille à la naissance serait corrélée positivement avec le cancer du sein mais les études ne sont
pas très précises par rapport au risque pré ou post ménopause, ou si c’est indépendant de la
croissance postnatale… [122]
g. Fumer:
Fumer serait un facteur de risque mais cela reste encore très controversé [72, 122].
L’étude de Brown et al. [12] qui présentait le risque de développer un cancer du sein chez des
femmes asiatiques vivant aux États-Unis suite à la consommation d’alcool, présente également ce
risque par rapport au fait de fumer. Fumer augmente le risque de cancer du sein, mais pas de
manière statistiquement significative, car d’autres facteurs influencent plus fortement ce risque [63,
72].
Plus précisément fumer augmente ce risque dans certaines populations : chez les femmes
caucasiennes et afro-américaines. Le mécanisme serait lié au génotype « acétylation lente » de la N
acétyl-transférase 2 NAT2 qui provoque une clairance plus lente des amines aromatiques qui
représentent un grand groupe de carcinogènes présents dans le tabac. Ces femmes seraient donc
exposées plus longtemps à ces produits ce qui expliquerait l’augmentation du risque [63].
Une augmentation du risque de développer un cancer du sein est mise en évidence si l’initiation à la
cigarette a été faite pendant l’adolescence, au moment où la poitrine se développe [63, 72].
Les femmes jeunes non ménopausées qui fument ou sont exposées à la fumée régulièrement et sur
le long terme ont un risque augmenté de développer un cancer du sein avant la ménopause [8]
Tabagisme actif et passif ont la même influence sur l’augmentation du risque chez les jeunes
femmes [8, 72].
Les mécanismes sont encore assez mal élucidés néanmoins on pense que le tissu mammaire,
pendant la prolifération cellulaire qui se déroule entre la puberté et la 1ère grossesse, est très sensible
à l’exposition aux carcinogènes [8].
129
Certains agents du tabac auraient des effets anti oestrogéniques, par exemple on a montré que la
nicotine inhibe l’enzyme CYP19 responsable de la biosynthèse des œstrogènes. [72].
Dans une cigarette il y a au moins 30 carcinogènes connus notamment PAHs (polycyclic aromatic
hydrocarbons , deshydrocarbures aromatiques polycycliques), aryl amines, HHAs (heterocyclic
aromatic amines) et N-nitrosamines [72]. Les PAHs sont des mutagènes avérés des cellules
mammaires [72].
La fumée de cigarette est aussi une source riche en radicaux oxygénés et certaines enzymes
antioxydantes comme la dismutase manganese superoxyde (MnSOD) sont induites par la fumée du
tabac [72].
Fumer des cigarettes est à la fois carcinogène et anti-oestrogénique, et cette dernière réponse peut
être associée avec l’incidence diminuante de cancer du sein lors d’exposition fœtale (lorsque la
mère fume) qui peut réduire le niveau hormonal. En contraste: l’exposition d’adolescents à des
radiations carcinogènes ou à la fumée de cigarette augmente le risque de cancer du sein, alors que
l’exposition post adolescence ne l’augmente pas. La dose d’exposition aussi est importante [95].
h. Densité mammaire radiographique :
Si la densité mammaire à la radiographie augmente de plus de 75% cela multiplie le risque par 5,
par rapport aux femmes dont l’augmentation de densité est inférieure à 5% [78].
130
ANNEXE N°4
FACTEURS ENDOCRINIENS INFLUANT SUR LE
CANCER DU SEIN CHEZ LA FEMME
1. Les œstrogènes :
Les œstrogènes contribuent au développement du cancer du sein, en effet 70% des carcinomes
mammaires expriment les ER [19]. De plus : plus les ER sont exprimés et plus le temps de survie
est long et meilleure est la réponse aux traitements hormonaux [22, 78].
Divers mécanismes sont proposés :
Au cours du cycle menstruel il y a une prolifération cellulaire cyclique en réponse aux variations
des taux hormonaux, ce qui augmente le risque d’initiation et de promotion de cancer. Ces cellules
en division accumulent plus facilement les altérations d’ADN [19, 54]. Les œstrogènes ont un fort
pouvoir mitotique : ils agiraient via une stimulation de la prolifération des cellules mammaires ce
qui augmente les chances pour chaque cellule d’être porteuse potentiellement d’une mutation
génétique pouvant causer un cancer et ce mécanisme passe par l’intermédiaire de leurs récepteurs
[60, 72].
L’ERα pourrait être surexprimé et son expression dérégulée ce qui augmenterait sa sensibilité aux
œstrogènes ou son activation non hormono-dépendante [67, 76] il serait ainsi un
facteur de
transcription et promoteur tumoral via son action sur la prolifération cellulaire.
ERβ serait impliqué dans la différenciation terminale de la glande mammaire et serait donc plutôt
suppresseur de tumeur, de plus il régulerait négativement ERα [33, 101].
131
Il reste encore à démontrer le rôle inhibiteur de tumeur de certains des métabolites des œstrogènes
qui pourraient altérer le génome et seraient plus dangereux que les stéroïdes eux-mêmes [72]. Les
métabolites oxydatifs, surtout les œstrogènes catéchols, auraient un rôle dans l’initiation du cancer
du sein. La variabilité interindividuelle est importante dans les voies de conjugaison des œstrogènes
et catéchols œstrogènes. Ces différences de personne à personne
qui sont attribuées au
polymorphisme des gènes, codant pour les enzymes respectives, pourraient définir une sous
population de femmes avec une exposition plus longue durant la vie aux facteurs favorisants la
croissance tumorale hormono-dépendante, ou aux dommages cellulaires dus à des œstrogènes
particuliers et/ou à des métabolites d’œstrogènes.
En réalité, les œstrogènes endogènes jouent un rôle à différentes étapes du développement de la
tumeur mammaire: initiation, promotion, et progression de la formation de la tumeur. Les
œstrogènes stimulent la croissance de la glande mammaire et induisent la reprogrammation des
gènes pendant le développement précoce, et les catéchol estrogènes subissent un cycle d’oxydoréduction pour générer des altérations de l’ADN. L’exposition à des œstrogènes exogènes peut aussi
affecter le développement du cancer du sein, des études sur les contraceptifs oraux et les thérapies
de remplacement hormonal indiquent que l’exposition à ces composés pendant les années de
reproduction jusqu’à la ménopause augmente le risque de cancer du sein [95].
La période d’exposition aux œstrogènes est importante: c’est l’exposition à des périodes clefs du
développement comme l’adolescence qui conduirait à favoriser la carcinogenèse future [93, 94].
Les œstrogènes endogènes sont promoteurs du cancer du sein en différents moments durant la vie
d’une femme, il y aussi des preuves que d’autres facteurs qui modulent le risque ont une spécificité
temporelle. Par exemple l’exposition intra-utérine à des œstrogènes influence le risque de cancer du
sein dans la progéniture de cette femelle. L’exposition in utéro à des doses d’œstrogènes augmente
le risque de cancer du sein de 40% chez les femmes de plus de 40 ans [80].
2. La progestérone :
La progestérone est une hormone stéroïde ovarienne essentielle pour le développement normal de la
glande mammaire durant la puberté et pour la préparation de la lactation. Les actions de la
progestérone sont en 1er lieu médiées par sa haute affinité pour ses récepteurs, notamment le PR
avec ses isoformes A et B, localisés dans différents tissus comme le cerveau où la progestérone
132
contrôle le comportement de reproduction, et dans la glande mammaire ou les organes
reproducteurs [60].
Le rôle de la progestérone dans le cancer du sein encore mal élucidé [44, 60].
70% des cancers du sein expriment ER et PR au moment du diagnostic [101].
L’expression de PR augmente sous l’effet des œstrogènes. 2/3 des cellules mammaires cancéreuses
sur-expriment PR-A par rapport à PR-B, cette sur-expression interviendrait dans des changements
morphologiques cellulaires marqués et la perte d’inhibition de contact. Ces 2 récepteurs
interviennent aussi comme facteur de transcription [44].
La progestérone pourrait agir via des proto-oncogènes et des facteurs de croissance pour affecter la
prolifération cellulaire. Un des mécanismes important est une dérégulation du cycle cellulaire : 40%
des cancers du sein sur-expriment la cycline D1, au moins 30% ont perdu p27 ou p21 (*)[60]
Cependant les actions des PR dans le développement du cancer du sein restent controversées [60].
3. Les contraceptifs oraux :
L’utilisation de contraceptifs oraux ne serait pas un facteur de risque [96] néanmoins les analyses
des résultats des études sont très difficiles, et de ce fait les résultats sont controversés ; ils sont de
plus modulés par la durée de prise du contraceptif, l’âge au moment de l’emploi…pour l’instant on
n’a aucune donnée vraiment précise, mais si leur prise constitue un risque, ce risque est minime
comparé à d’autres facteurs[44].
D’après certaines études, le risque serait augmenté de 24 % mais il disparaîtrait 10 ans après l’arrêt
de l’utilisation. Cependant ces études restes peu nombreuses et controversées [72].
De même l’utilisation de contraceptifs oraux est un risque ou non selon le moment d’exposition:
une utilisation à long terme serait un facteur de risque mais seulement chez les femmes de plus de
55 an [95].
133
4. La thérapie de remplacement hormonal pendant la ménopause :
Des progestagènes sont fréquemment prescrits comme contraceptifs pour alléger les symptômes de
la ménopause, dedans les progestagènes sont combinés aux œstrogènes comme moyen de bloquer la
croissance de l’endomètre induite par les œstrogènes [60].
L’utilisation de thérapie hormonale de remplacement lors de la ménopause augmente le risque de
cancer du sein [22, 44, 60, 72, 122], ce risque dépend de la durée d’administration : ces traitements
augmentent le risque si ils sont administrés pendant plus de 5 ans, de manière continue [22, 44, 72].
L’augmentation du risque est de 35% chez les femmes ayant utilisé la thérapie pendant 5 ans ou
plus, cette augmentation de risque disparaît 5 ans après l’arrêt du traitement [72].
On émet l’hypothèse qu’un des mécanismes mis en jeu serait que le traitement aux progestagènes
de synthèse induirait une réduction de l’expression des ER et PR [22, 44].
Les résultats peuvent varier selon le mélange hormonal considéré : la combinaison œstrogènesprogestine présente un risque plus augmenté que celui présenté par un traitement aux seuls
œstrogènes [22, 72].
La thérapie de remplacement peut jouer sur le taux d’IGF1, hormone qui joue un rôle dans le cancer
du sein: par exemple la thérapie par dydrogestérone qui s’oppose aux effets oestrogéniques dans
l’endomètre, augmente la circulation d’IGF1, mais de façon moindre par rapport à la thérapie avec
les progestagènes androgéniques comme l’acétate de norethisterone. Le risque est significativement
moins élevé chez les femmes utilisant une combinaison œstrogènes/dydrogestérone par rapport aux
autres combinaisons existant [111].
Dans des études récentes les cancers du sein chez les femmes ayant utilisé la thérapie de
remplacement hormonal tendent à être moins avancés au diagnostic et seraient moins agressifs que
ceux des femmes n’ayant pas suivi ces traitements [72].
134
5. L’axe GH/IGF1 :
L’axe GH/IGF1 est corrélé à de nombreux éléments connus pour être des facteurs de risque dans le
cancer du sein : la densité mammaire, le poids à la naissance, la taille [111].
D’après certaines études un faible taux d’IGF1est corrélé à un risque réduit de développer un cancer
du sein [22].
IGF1 est un peptide régulé par la GH, il stimule la sécrétion des hormones stéroïdiennes, augmente
leur biodisponibilité, une surexpression de IGF-R peut être observée dans les cellules du sein
cancéreuses [44].
IGF1 est un facteur de croissance prolifératif pour les cellules épithéliales mammaires et régule
l’expression de nombreux gènes impliqués dans la carcinogenèse des tumeurs mammaires [88].
La concentration en IGF1 circulante est élevée chez les femmes ménopausées qui utilisent la
thérapie de remplacement hormonal. Il existe différents types de ces thérapies, qui affectent les
niveaux circulants d’IGF1 à différents degrés [111].
L’augmentation de l’expression de GH est corrélée à une augmentation de la prolifération
épithéliale, et les cellules de carcinome mammaire métastasé ont la plus grande concentration en
GH [111]
6. La prolactine :
De nombreuses études associent la prolactine avec le risque de cancer du sein [114].
Les récepteurs à la prolactine (appartenant à la superfamille des récepteurs cytokines) ont une
concentration très augmentée dans les tumeurs mammaires malignes [114].
135
La prolactine est une hormone polypeptidique qui agit sur la prolifération et la différenciation de
l’épithélium mammaire normal, elle stimule la lactation. Elle joue également un rôle dans le
maintien des équilibres ioniques et pourrait moduler la réponse immunitaire [114].
La prolactine n’est pas produite que par la glande pituitaire, elle peut aussi être synthétisée
localement par certains organes dont le tissu mammaire néoplasique et pourrait agir comme facteur
autocrine/paracrine sur ce tissu [114]. La glande mammaire néoplasique pourrait être une source de
prolactine, elle interagirait avec les stéroïdes pour contrôler la croissance néoplasique de la glande
mammaire, via un mécanisme paracrine [88].
La prolactine promulgue la prolifération cellulaire et la survie cellulaire, augmente la motilité
cellulaire, et supporte la tumorisation vasculaire. Son influence sur la prolifération et la croissance
cellulaire serait liée à une altération de l’expression de la cycline D1, un important régulateur du
cycle cellulaire [114].
La prolactine pourrait également influer sur les métastases et leur nombre [114].
La prolactine pourrait également augmenter la réponse des cellules aux effets des œstrogènes, et
inhiber l’apoptose des cellules mammaires [114].
La prolactine a récemment émergée ces 10 dernières années comme facteur pronostic prometteur
car la concentration tissulaire en prolactine est associée à la présence d’ulcérations, d’adhérence à la
peau et aux plans adjacents. Mais cela est controversé : la prolactine sérique serait un bon indicateur
pour le cancer du sein, mais il n’y aurait aucune relation avec le diagnostic histopathologique [88].
Il reste encore beaucoup d’études à faire pour mieux appréhender le rôle exact de la prolactine dans
le développement du cancer du sein, notamment élucider les mécanismes, étudier les rapports entre
la prolactine et tous les autres facteurs qui agissent sur le cancer du sein comme l’alcool, les autres
hormones…[114].
136
ANNEXE N°5
AUTRES FACTEURS DE RISQUE CHEZ LA FEMME
1. Induction virale : [61]
Il y a eu mise en évidence de particules virales dans des carcinomes mammaires [22].
Le MMTV( murine mammary tumor virus) joue un rôle dans l’induction du cancer mammaire chez
la souris.
En se basant sur la relation proche entre les caractéristiques biologiques et morphologiques des
tumeurs mammaires des souris et des femmes, les scientifiques ont spéculé l’existence d’un human
mammary tumor virus HMTV pendant de nombreuses années [61, 78].
Aucune des méthodes d’immunochimie, microscopie électronique, analyses sérologiques, et les
méthodes moléculaires, n’a mis en évidence ce virus de manière conclusive.
Quelques études ont montré l’existence de particules de MMTV-like dans des biopsies de cancer du
sein. Ce gène est homologue à MMTV à 90-98%, il est détecté chez les femmes atteintes de cancer
du sein mais pas chez les femmes saines [33].
On a trouvé une corrélation significative entre la présence du fragment MMTV like et l’expression
du récepteur laminine, un marqueur pour la malignité et de pauvre pronostic…
On a aussi proposé un rôle pour le virus Epstein –Barr et le papillomavirus humain HPV.
En examinant des patientes vues régulièrement, on s’est rendu compte que les patientes avec des
carcinomes mammaires avaient de manière significative plus de chiens (mais pas de chats) que les
femmes du groupe de contrôle. Des recherches internet sur la morbidité des cancers mammaires ont
été effectuées, qui ont montré une évolution prolongée de la maladie et des métastases chez les
chiens au niveau des poumons, foie et os, ce qui ressemble à l’évolution de la maladie chez les
humains [61].
137
Les études supposent l’existence d’un variant du virus à l’origine de la tumeur mammaire chez la
souris, qui peut se répliquer dans des cellules humaines, et dans différentes cellules animales dont
celles des chiens, mais si on a identifié des séquences MMTV-like dans des cancers du sein
sporadiques, on n’a pas encore fait cette étude chez les chiens. Il est possible de penser que les
chiens sont la voie de transmission du MMTV de la souris à la femme, sans nécessairement eux
même développer un carcinome mammaire.
Il est aussi concevable que d’autres microbes du chien puissent participer aux 1ères étapes de la
carcinogénèse humaine : ainsi il a été montré que des Bartonella promeuvent la vascularisation et
empêchent l’apoptose de cellules infectées, de la même façon qu’Helicobacter pylori. On a trouvé
une fréquence significativement augmentée des infections à chlamydia et bartonelles chez les
patients atteints de cancer du sein. On les identifie aussi chez les chiens. De plus Chlamydia ou
Bartonnella peuvent supprimer des peptides de présentation au CMH, ce qui pourrait interférer avec
la présentation du MMTV et influencer les multiples processus de carcinogénèse chez la femme.
Des différences d’incidence entre les différentes races suggèrent qu’il y a des facteurs additionnels
comme la susceptibilité aux infections. De même chez les humains la fréquence des séquences
MMTV like, varie aussi selon les groupes ethniques.
Les asiatiques et femmes orientales ont peu de chiens comme animaux domestiques, les chiens leur
servent plutôt de source de viande. L’émigration dans les pays de l’Ouest peut changer leur style de
vie, notamment le fait d’avoir des chiens. Cela pourrait contribuer à l’incidence augmentée des
cancers du sein de ces femmes après leur immigration dans les pays de l’Ouest.
Ainsi différentes combinaisons de facteurs carcinogènes peuvent promouvoir le développement des
carcinomes mammaires. Par contre on a besoin de plus de recherches pour savoir si ces autres
facteurs peuvent être transmis du chien à l’homme.
2. Radiations :
L’exposition à des radiations augmente le risque de cancer du sein si l’exposition se fait à de hautes
doses de radiations ionisantes, à effet cumulatif…surtout si la femme est nullipare ou enceinte [13].
138
L’exposition à des radiations ionisantes augmenterait le risque de développer un cancer du sein
avant et après la ménopause, l’effet dépendant de l’exposition. Une exposition professionnelle à des
champs magnétiques augmenterait le risque de cancer du sein, surtout en période précédant la
ménopause [44].
Le risque est d’autant plus fort sur les jeunes, que l’exposition se fait à radiations moyennes et
hautes doses, qu’on soit exposé aux REM, de manière professionnelle ou dans l’environnement
[122].
Les radiations ionisantes seraient un facteur de risque chez les personnes travaillant régulièrement à
proximité (infirmières, chimistes…). Les champs électromagnétiques augmenteraient le risque en
supprimant la production de mélatonine, néanmoins on a très peu de preuves [72].
139
LE CHIEN SENTINELLE DU RISQUE SANITAIRE D’ORIGINE
ENVIRONNEMENTALE POUR LA SANTÉ HUMAINE: LE
CONTRE-EXEMPLE DES TUMEURS MAMMAIRES
NOM et Prénom : MARCHAND Camille
Résumé : Cancer du sein de la femme et tumeurs mammaires de la chienne sont des affections très
fréquentes et présentant un risque mortel chez les deux espèces. La notion d’animal sentinelle ayant
été développée dans un certain nombre de maladies canines et humaines (saturnisme, lymphomes,
cancers liés au tabac…) en lien avec l’environnement, nous avons étudié si cela pourrait être le cas
pour ce type de tumeurs. Or Les recherches actuelles portent tout particulièrement sur le rôle de
l’alimentation (et notamment des phyto-œstrogènes) et des polluants environnementaux
(organochlorés) sur le cancer du sein alors que les données sont jusqu’à présent très rares chez la
chienne. De plus, à cause de différences majeures, notamment physiologiques, les tumeurs
mammaires de chiennes ne peuvent servir de modèle pour le cancer du sein, même si certains points
communs comme la carcinogénèse par mutation génétique permettent d’établir des parallèles. Ainsi
les tumeurs mammaires contrairement aux lymphomes par exemple ne peuvent être considérées
comme des sentinelles aidant à la prévention du risque d’origine environnemental pour la santé
humaine. A l’inverse on peut s’inspirer des découvertes chez la femme concernant l’alimentation et
les facteurs environnementaux pour lancer des recherches chez la chienne.
Mots clés : CANCER / TUMEUR, MAMMAIRE / SEIN / SANTE HUMAINE /
ENVIRONNEMENT / POLLUANT /
PESTICIDE / ORGANOCHLORE / PHYTOOESTROGENE / ALIMENTATION / REGIME ALIMENTAIRE / PERTURBATEUR
ENDOCRINIEN / FEMME / ANIMAUX SENTINELLES / CARNIVORE / CHIEN
Jury :
Président : Pr.
Directeur : Pr. B. ENRIQUEZ
Assesseur : Dr. A. FONTBONNE
Adresse de l’auteur :
Melle Camille, Hélène, Claire MARCHAND
Chambre 504, 6 rue pierre Curie
94700 Maisons-Alfort
SENTINEL DOGS FOR THE SANITARY RISK FROM THE
ENVIRONNEMENT ON HUMAN HEALTH: THE COUNTEREXAMPLE OF THE CANINE MAMMARY TUMOR
SURNAME : MARCHAND
Given name : Camille
Summary: Breast cancer and canine mammary tumors are very common and at fatal risk in the two
species. The concept of animal sentinel related to the environment has been developed in some canine
and human diseases (like saturnism, lymphomas, tobacco-related cancer…). We searched for the same
kind of relationship about mammary tumors. The current researches focus on the role of diet (in
particular phyto-oestrogens) and environmental pollutant (organochlorines) on breast cancer, whereas
these data are very rare for the bitch. Moreover because of major differences (including
physiological), canine mammary tumors can’t be a pattern for breast cancer even if we can draw
parallels with common points like carcinogenesis by genetic mutations. Contrary to the example of
lymphomas, mammary tumors can’t be sentinels that would help on the prevention against the
environmental risk in human. By contrast we can take a leaf out of the knowledge concerning diet and
environment in human to begin researches in bitches.
Keywords : CANCER / MAMMARY TUMOR / BREAST / HUMAN HEALTH /
ENVIRONMENT / POLLUTANT /
PESTICIDE / ORGANOCHLORINE / PHYTOOESTROGEN / ALIMENTATION / DIET / ENDOCRINE DISRUPTER / WOMAN /
SENTINEL ANIMALS / CARNIVORE / DOG
Jury :
President : Pr.
Director : Pr. B. ENRIQUEZ
Assessor : Dr. A.FONTBONNE
Author’s address:
Melle Camille, Hélène, Claire MARCHAND
Chambre 504, 6 rue pierre Curie
94700 Maisons-Alfort