E´volution des pratiques et re´sultats factuels de la transplantation

E
´volution des pratiques
et re´sultats factuels de la
transplantation he´patique
pour maladie alcoolique
du foie
Alcool et maladie
alcoolique du foie
en France
Le Comit e franc¸ais d’ education pour
la sant e estime  a 5 millions le nombre
de personnes ayant une consomma-
tion excessive d’alcool en France.
M^ eme si cette consommation dimi-
nue r eguli erement depuis plusieurs
d ecennies, le niveau  elev e de consom-
mation par habitant reste une
caract eristique franc¸aise [1]. On
estime  a 45 000 le nombre de d ec es
recens es annuellement en France
li es  a une consommation excessive
d’alcool dont 8  a10000li es  a une
complication de la maladie alcoolique
du foie (MAF) [2]. L’OMS a  emis des
recommandations pour une consom-
mation  a moindre risque. Elle ne doit
pas d epasser deux unit es d’alcool par
jour pour les femmes (14 unit es/
R esum e
La maladie alcoolique du foie est une des principales indications de
transplantation h epatique (TH) en France et en Europe dont les r esultats sont
comparables aux autres indications. Les principales  evolutions des pratiques ont
et e : 1) une d efinition plus pr ecise des candidats pr esentant un b en efice
individuel en terme de survie, 2) une r evision de la r egle des 6 mois d’abstinence,
3) une  evaluation de la TH en proc edure acc el er ee au cas par cas dans une
population s electionn ee de patients ayant une h epatite alcoolique cortico-
r esistante, et 4) une meilleure pr evention et d epistage de la rechute post-greffe.
nMots cl es : transplantation h epatique, cirrhose alcoolique, h epatite alcoolique, maladie
alcoolique du foie
Abstract
Alcoholic liver disease (ALD) is one of the leading indications for liver
transplantation (LT) in France and in Europe with results comparable to other
indications. The main changes that have been observed in practice are: 1) a more
precise definition of the candidates with an individual benefit in terms of survival,
2) a revision of the 6 months rule for abstinence, 3) an evaluation of an
accelerated procedure for LT on a case-by-case basis in a selected population of
patients with steroid-resistant alcoholic hepatitis and 4) a better prevention and
detection of alcohol relapse after LT.
nKey words: liver transplantation, alcoholic cirrhosis, alcoholic hepatitis, alcoholic liver disease
Evolution of practices
and factual results of
liver transplantation for
alcoholic liver disease
Am elie Cannesson
(1)
, Guillaume
Lassailly
(1)
, Emmanuel Boleslawski
(2)
,
Alexandre Louvet
(1)
, Philippe
Mathurin
(1)
, Franc¸ois Ren e Pruvot
(2)
,
S ebastien Dharancy
(1)
1
CHRU de Lille,
H^ opital Claude Huriez,
P^ ole m edico-chirurgical Huriez,
maladies de l’appareil digestif
et de la Nutrition,
59037 Lille Cedex
2
CHRU Lille,
H^ opital Claude Huriez,
service de chirurgie digestive
et de transplantation,
France
e-mail : <sebastien.dharancy@chru-lille.
fr>
HEPATO
y
GASTRO
et Oncologie digestive
Tir es  a part : S. Dharancy
Pour citer cet article : Cannesson A, Lassailly G, Boleslawski E, Louvet A, Mathurin P, Pruvot FR,
Dharancy S. Evolution des pratiques et r esultats factuels de la transplantation h epatique pour
maladie alcoolique du foie. H epato Gastro 2012 ; 19 : 248-253. doi : 10.1684/hpg.2012.0717
doi: 10.1684/hpg.2012.0717
248 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n84, avril 2012
ini-revueM
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semaine) et trois unit es d’alcool par jour pour les hommes
(21 unit es/semaine) [3]. Un risque de MAF existe au-del ade
ces seuils de consommation et le risque de cirrhose
augmente avec la quantit e d’alcool consomm ee [4].
La transplantation h epatique (TH) est depuis 30 ans le
traitement de r ef erence de l’insuffisance h epatocellulaire
terminale de la cirrhose. La MAF est la principale cause de
cirrhose en France et repr esentait la deuxi eme indication de
TH en 2010 apr es le carcinome h epatocellulaire. Apr es TH,
la MAF peut r ecidiver et la reprise de la consommation
alcoolique a de nombreuses cons equences, tant  al’ echelon
individuel (risque de dysfonctionnement du greffon) que
collectif (impact sur le don d’organe). Malgr e ce risque, la
TH s’est positionn ee au fil du temps comme une
th erapeutique incontournable dans le traitement de la
MAF permettant une survie prolong ee tout en am eliorant
la qualit e de vie des patients.
‘‘ La maladie alcoolique du foie
est la principale cause de cirrhose
en France et repre´sentait la deuxie`me indication
de transplantation he´patique en 2010
apre`s le carcinome he´patocellulaire’’
E
´volution dans la prise en charge des
candidats a` la transplantation he´patique
Depuis 2005, plus de 1 000 patients ont eu une TH en France
chaque ann ee. La MAF est une indication valid ee de TH avec
une survie identique  a celle des autres indications [5].
Cependant, cette indication a  et e longtemps controvers ee
et soul eve encore dans certains centres un d ebat  ethique.
M^ eme si la premi ere TH a  et er ealis ee en 1963 [6], les
premi eres survies prolong ees de patients transplant es pour
MAF n’ont  et e constat ees qu’au d ebut des ann ees 1980
gr^ ace, entre autres,  a l’utilisation de la ciclosporine. Lors de la
premi ere Conf erence de Consensus de Washington en 1983
[7], il avait  et e propos e de transplanter les malades t^ ot dans
l’histoire de leur maladie. La principale indication  etait alors
la cirrhose biliaire primitive chez l’adulte et l’atr esie des voies
biliaire chez l’enfant. La cirrhose alcoolique  etait consid er ee
comme une indication marginale en raison de son caract ere
de « maladie auto-inflig ee ». Elle repr esentait alors moins
de 5 % des indications de TH. Les ann ees 1990 ont  et e une
p eriode charni ere dans l’histoire de la TH avec une
am elioration consid erable des taux de survie passant de
32 %  a 1 an au d ebut des ann ees 1980  a 75 % en 1993
(donn ees ELTR). La notion de p enurie de greffons disponi-
bles est apparue de fac¸on parall ele  al’ elargissement des
indications d efinies par la Conf erence de Consensus de Paris
en 1993 [8]. Le jury d’experts d efinissait alors trois cat egories
d’indications. Le premier groupe  etait constitu e par les
maladies peu fr equentes pour lesquelles l’indication de la TH
etait clairement valid ee (cirrhose biliaire primitive, cholangite
scl erosante primitive, atr esie des voies biliaires, et h epatites
fulminantes). Le deuxi eme groupe  etait celui o u les
indications de la TH  etaient controvers ees (cirrhoses post-
h epatitiques B et C). La cirrhose alcoolique, groupe le plus
vaste des h epatopathies chroniques dans notre pays,
devenait une indication reconnue sous r eserve de candidats
particuli erement compliants avec maladie s ev ere malgr e une
abstinence compl ete prolong ee. Enfin, le troisi eme groupe
de maladies correspondait aux contre-indications 
alaTH
(essentiellement les cancers secondaires du foie).
‘‘ Les anne´es 1990 ont e´te´ une pe´riode
charnie`re dans l’histoire de la TH avec
une ame´lioration conside´rable des taux de survie
passant de 32 % a` 1 an au de´but des anne´es
1980 a` 75 % en 1993’’
En 2005, la troisi eme Conf erence de Consensus  etait
consacr ee  al’ elargissement des indications de TH [9]. Dix ans
apr es la Conf erence de Paris, la plupart des conclusions  etait
confirm ee et en dehors du carcinome h epatocellulaire,
l’indication de la TH dans la cirrhose alcoolique restait limit ee
aux cirrhoses compliqu ees et s ev eres (Child-Pugh C). La TH
n’ etait pas recommand ee chez les patients Child-Pugh B : en
effet, dans une  etude de mod elisation, la TH n’am eliorait pas
la survie de malades de Child-Pugh B [10] et dans une  etude
randomis ee comparant la TH  a une prise en charge m edicale,
il existait une surmortalit e par cancers de novo dans le groupe
transplant e par rapport au groupe contr^ ole sans b en efice de
survie [11]. L’inscription sur liste d’attente des malades
atteints de cirrhose alcoolique  etait conditionn ee par : 1) un
bilan pr e-greffe particuli erement attentif  a la recherche des
l esions li ees  a la toxicit e alcoolique extrah epatique, tels les
cancers et les  etats pr ecanc
ereux ORL, bronchiques,
œsophagiens, une pathologie cardiovasculaire et respira-
toire, et 2) une prise en charge addictologique aussi pr ecoce
que possible par une  equipe sp ecialis ee.
‘‘ L’indication de la TH dans la cirrhose
alcoolique restait limite´e aux cirrhoses
complique´es et se´ve`res (Child-Pugh C)’’
Proble´matique du sevrage
Une p eriode d’abstinence est un  el ement indispensable
avant inscription sur liste mais sa dur ee optimale reste
d ebattue. « La r egle des 6 mois » d’abstinence avant TH a
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HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
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La maladie alcoolique de foie et transplantation he
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et e commun ement retenue par la plupart des centres de
TH  a travers le monde. Son int er^ et  etait double :  eviter, d’une
part, la transplantation chez des malades qui am elioraient
leur fonction h epatocellulaire  a distance du sevrage et
identifier, d’autre part, des malades ayant un risque faible de
rechute de MAF apr es TH. Une m eta-analyse a mis en
evidence une augmentation significative du risque de
rechute de la MAF apr es TH pour un d elai de sevrage
inf erieur  a 6 mois avec un risque relatif de 7,8 [12].
Cependant cette dur ee de sevrage, suivie par 85 % des
equipes [13], ne semble plus ^ etre une r egle intangible et ne
devrait plus ^ etre consid er ee comme unique condition
d’acc es  a la TH. En effet « la r egle des 6 mois » n’est pas
un crit ere suffisamment robuste pour pr edire la rechute de la
consommation d’alcool apr es TH. Dans une  etude reprenant
l’ensemble des donn ees de la litt erature  a ce sujet, les auteurs
ont montr e que ce crit ere  etait un bon pr erequis d’inclusion
mais un mauvais crit ere d’exclusion : la probabilit ede
rechuter dans une MAF apr es la TH n’
etait que de 41 % chez
les malades abstinents moins de 6 mois avant la TH [14].
‘‘ Une pe´riode d’abstinence est un e´le´ ment
indispensable avant inscription sur liste
mais sa dure´e optimale reste de´battue’’
‘‘ La re`gle des 6 mois n’est pas un crite`re
suffisamment robuste pour pre´dire la
rechute de la consommation d’alcool apre`s TH’’
Cas particulier de l’he´patite alcoolique
cortico-re´sistante
L’h epatite alcoolique (HA) dans sa forme s ev ere (d efinie par
un score de Maddrey >32) est une des formes les plus
graves de MAF dont le traitement de r ef erence repose sur les
corticoı¨des. L’application d’un score simple (score de Lille)
incluant, entre autres, la variation du taux de bilirubine  a7
jours de corticoth erapie a permis, dans une s erie de 269
malades, de pr edire 80 % des d ec es [15]. Chez les non-
r epondeurs  a la corticoth erapie selon ce mod ele (score
>0,45), la probabilit eded ec es est de 76 %  a 6 mois ; dans
ce contexte l’application de « la r egle des 6 mois » r ecuse de
facto la grande majorit e des patients  a haut risque de d ec es
(figure 1). La conf erence de consensus franc¸aise sur les
extensions d’indication de TH avait sugg er elar ealisation
d’une  etude pilote proposant la TH chez des patients
s electionn es atteint d’HA cortico-r esistante avec un
sevrage r ecent. Cette  etude franco-belge multicentrique,
r ecemment publi ee, a inclus 26 patients non r
epondeurs  ala
corticoth erapie avec un score de Lille sup erieur  a 0,45 dans
un projet de TH en proc edure acc el er ee. Cette indication de
TH repr esentait moins de 3 % des indications des diff erents
centres. Les patients ont  et es electionn es sur leur motivation,
leur entourage familial et affectif structur e, mais  egalement
sur l’absence de d ecompensation ant erieure de leur MAF et
de comorbidit es significatives.
‘‘ Les patients en proce´dure de TH acce´le´re´e
ont e´te´se´lectionne´ s sur leur motivation,
leur entourage familial et affectif structure´ , mais
e´galement sur l’absence de de´compensation
ante´rieure de leur maladie alcoolique du foie
et de comorbidite´s significatives’’
L’ evaluation pr ecoce initiale addictologique et la proc edure
acc el er ee de bilan pr egreffe  etaient  egalement des
sp ecificit es de cette  etude. Les patients s electionn es  etaient
transplant es quelques jours apr es inscription sur liste en
raison du syst eme d’allocation franc¸ais des greffons fond e
sur le score pronostique MELD. Comme attendu, les patients
cortico-r esistants transplant es avaient une survie sup erieure
(77 %  a 6 mois) aux patients cortico-r esistants non
transplant es (23 % p <0,001), mais identique  a celle des
patients cortico-sensibles (85 %, p = 0,33). Apr es un recul
post-TH de 24 mois, seuls 3 patients avaient repris une
consommation d’alcool dont un de fac¸on occasionnelle.
Cette  etude pilote met en  evidence que cette indication de
TH peut ^ etre retenue au cas par cas au sein d’une population
s electionn ee d’HA cortico-r esistante et ne se fait pas au
d epend des indications conventionnelles de TH [16].
‘‘ La TH en proce´dure acce´le´re´ e peut ^
etre
retenue au cas par cas au sein d’une
population se´lectionne´ e d’he´ patite alcoolique
cortico-re´sistante et ne se fait pas au de´ pend
des indications conventionnelles de TH’’
1,000 413 HAA sévères
Lille model < 0,45
Lille model ≥ 0,45
p < 0,0001
Identifie 76% des décès à 6 mios
62 % des malades
38 % des malades
0,750
0,500
Probabilité de survive
0,250
0,000
0,0 50,0 100,0 150,0 200,0
Jours
Figure 1. Survie des patients avec h epatite alcoolique s ev ere selon le
mod ele de Lille (adapt ee de Louvet A et al.).
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Activite´ de transplantation he´patique
pour maladie alcoolique du foie
En France, 1 092 greffes h epatiques (+ 4,3 %) ont  et e
r ealis ees en 2010. La principale indication  etait le carcinome
h epatocellulaire (24,5 % de l’activit e), puis la cirrhose
alcoolique (23,9 %) (figure 2) et la cirrhose virale C
(10,3 %). La survie des patients transplant es pour cirrhose
alcoolique entre 1993 et 2009  etait respectivement de
94 %, 86,6 %, 75 % et 59,5 %  a 1 mois, 1 an, 5 ans et
10 ans apr es TH (figure 3). La survie post-TH globale toutes
etiologies confondues  etait de 92,6 %, 83,8 %, 72,3 % et
62,3 % aux m^ emes temps. En France, la cirrhose alcoolique
est responsable de 10 000 d ec es/an et environ 250 malades
sont transplant es par an pour cette indication.
‘‘ En France, 1 092 greffes he´ patiques
(+ 4,3 %) ont e´te´re´ alise´es en 2010’’
Il n’y a donc que 3  a 4 % des patients ayant une cirrhose
alcoolique qui acc edent  a la TH.
‘‘ Il n’y a que 3 a` 4 % des patients ayant
une cirrhose alcoolique qui acce`dent
a`laTH
’’
Les raisons sont multiples :
–un d’acc es plus faible et retard e aux soins ;
–un d ec es rapide apr es une premi ere d ecompensation [17] ;
–une alcoolo-d ependance majeure non contr^ ol ee et/ou
un d eni de la maladie ;
–l’existence de contre-indications  a la TH pour
comorbidit es s ev eres, ant ec edent de cancer ou cancer
evolutif ;
–un ^ age physiologique dissuasif.
En Europe, il y a eu environ 6 000 TH en 2010. La cirrhose
alcoolique  etait la deuxi eme indication de TH apr es la
cirrhose virale (respectivement 33 % et 39 %). Une
augmentation significative de 8,3 % des causes li ees  a
l’alcool avec ou sans virus a  et e observ ee entre 1996-2005
par rapport  alap eriode 1988-1995 [18]. La survie des
patients transplant es pour cirrhose alcoolique  etait respec-
tivement de 84 %, 79 %, 73 % et 59 %  a 1, 3, 5 et 10 ans
apr es TH. Celle-ci  etait significativement plus  elev ee que
celle des causes virales. Apr es TH, les principales causes de
d ec es des patients transplant
es pour cirrhose alcoolique sont
les infections (15,5 %), les cancers de novo (13,7 %) et les
complications cardiovasculaires (8 %) qui sont significati-
vement plus fr equents que pour les autres  etiologies [18].
Rechute de la MAF apre`s TH
Apr es TH pour MAF, il existe un risque de rechute de la
maladie alcoolique. Le terme de « r ecidive » apparaı
ˆt
impropre car il sous-entend que le malade a  et e totalement
gu eri par la TH alors que la « composante addictive » de la
maladie alcoolique reste un enjeu majeur dans le suivi des
patients. C’est dans ce domaine que les mentalit es et la prise
en charge des patients ont le plus  evolu ecesderni eres
ann ees. En effet, il est maintenant admis que le spectre de la
rechute est un continuum h et erog ene (d ebutant par la
r ealcoolisation ponctuelle en faible quantit e ou « faux pas »,
qui aura peu d’impact sur la survie du greffon, et allant jusqu’ a
la rechute s ev ere massive) et non pas une probl ematique
binaire (alcool + vs alcool –). La rechute ne doit donc plus ^ etre
v ecue comme un  echec de la TH, mais comme une
complication en tant que telle. Le diagnostic pr ecoce de
rechute de la maladie alcoolique apr es TH est souvent difficile
car culpabilisante pour le transplant e. Il se fait sur un faisceau
d’arguments directs et indirects : interrogatoire du patient
et de ses proches, examens clinique et biologique. Cepen-
dant, il n’y a pas de consensus sur les modalit es de d epistage
etdepriseenchargedelar ecidivedelaMAFapr es TH.
‘‘ Apre`s transplantation he´patique pour
maladie alcoolique du foie, il existe
un risque de rechute de la maladie alcoolique’’
‘‘ Le spectre de la rechute est un continuum
he´te´ roge`ne de´ butant par la re´alcoolisation
ponctuelle en faible quantite´ jusqu’a` la rechute
se´ve`re massive et non pas une proble´matique
binaire (alcool + vs alcool –)’’
0
5
10
15
20
25
30
35
% activité de TH
CHC : 24,5 %
MAF : 23,9 %
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
Années
Figure 2. Evolution de l’activit e de transplantation h epatique en
France pour cirrhose alcoolique et carcinome h epatocellulaire
(donn ees : Agence de la Biom edecine).
251
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Le risque de rechute de la maladie alcoolique est tr es
variable selon les  etudes : de 7  a 95 % en raison de la
variabilit edelad efinition de la rechute, du manque d’outils
d’analyse et de la variabilit e de la dur ee du suivi post-TH. Le
risque de rechute massive est de l’ordre de 10  a20%.La
consommation en alcool apr es TH existe aussi chez les
patients transplant es pour d’autres causes et le pour-
centage global de consommateurs n’est pas diff erent de
celui des transplant es pour MAF : 16,9 % pour MAF
versus 16,2 % pour les autres  etiologies  a 12 mois de la TH.
En revanche, le risque d’avoir une consommation massive
est significativement plus important chez les patients
transplant es pour MAF (figure 4) [12]. Le risque de rechute
augmente avec le temps apr es TH : 4  a5% a 6 mois, et 16
a 17 % apr es 12 mois [12]. L’histoire naturelle de la
rechute n’est pas univoque. La plupart des  etudes ne
mettent pas en  evidence d’impact sur la survie post-TH  a
court terme, ni sur la compliance au traitement immuno-
suppresseur. En revanche, il apparaı
ˆt clairement que la
rechute massive de la MAF diminue la survie des patients
transplant es  a long terme. Elle entraı
ˆne un risque de
r ecidive de la fibrose sur le greffon et est associ ee  aun
d efaut de compliance au traitement immunosuppresseur
avec le risque potentiel de rejets tardifs [19, 20]. Les
facteurs de risque de rechute les plus fr equemment trouv es
sont :
–l’^ age ;
–les troubles de l’humeur avec risque suicidaire ;
–les conditions sociales pr ecaires ;
–les addictions multiples ;
–et le niveau d’alcoolo-d ependance avec ant ec edents de
cure de sevrage.
L’int er^ et de ces facteurs n’est donc pas de s electionner a
priori les candidats  a la TH mais plut^ ot d’identifier les
patients  a haut risque de r ecidive afin de leur proposer une
prise en charge sp ecifique pr ecoce. La pr evention de la
rechute n ecessite une prise en charge multidisciplinaire qui
doit commencer id ealement avant m^ eme la TH [5, 19, 21].
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
Taux de survive
30%
20%
10%
0%
p : <0,001
Temps (mois)
0 12 24 36 48 60 72 84 86 108 120 132 144 156
Autre cause Cirrhose alcoolique
Défaillance hépatique aiguë
Tumeur hépatique
Pathologie biliaire
Cirrhose post-hépatite (B, C ou D)
Figure 3. Survie du receveur apr es greffe h epatique selon la pathologie  a la premi ere inscription (1999-2009). Donn ees de l’Agence de la
Biom edecine.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Récidive de
alcool à 6 mois
après TH
Récidive de
alcool à 12 mois
après TH
Consommation
rare ou modérée
Consommation
excessive
TH pour MAF
TH autre causes
Figure 4. La consommation d’alcool occasionnelle et excessive chez
les transplant es pour MAF et autres causes (adapt ee de Pageaux GP
et al.).
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