La variation antigénique chez les trypanosomes
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Variation antigénique de Trypanosoma brucei Yvon Sterkers Département de Parasitologie-Mycologie UMR MIVEGEC (CNRS 5290 - IRD 224 - Universités Montpellier 1 et 2) C.H.R.U. de Montpellier 39 Avenue Charles Flahault 34295 Montpellier Cedex 5, France [email protected] Variation antigénique de Trypanosoma brucei Pré-requis Définition de variation antigénique? Qui est concerné par la variation antigénique (exemples)? Mécanismes moléculaires de la variation antigénique? Que savez-vous sur Trypanosoma brucei? Support de la variation antigénique chez Trypanosoma brucei? Un autre parasite faisant de la variation antigénique? Que savez-vous sur la variation antigénique de ce parasite? Variation antigénique Modification des molécules de surface (protéines, sucre) pour échapper à la réponse immunitaire Pour survivre, un microorganisme pathogène doit être capable d’envahir son hôte et de survivre assez longtemps de manière à pouvoir coloniser un nouvel hôte. Une des stratégies de survie les plus efficaces des microorganismes pathogènes pour échapper au système immunitaire de son hôte est : la variation antigénique Variation antigénique Modification des molécules de surface (protéines, sucre) pour échapper à la réponse immunitaire Bactéries Neisseria meningitidis: modification des pili (polymère de pilin) Borrelia burgdorferi: lipoprotéine de surface VlsE, la bactérie possède un plasmide avec 15 ‘’silent vls cassettes’’ et 1 copie fonctionnelle Parasites Plasmodium falciparum: environ 60 gènes var, 1 protéine PfEMP-1 Trypanosoma brucei: les VSG Champignons Pneumocystis Virus Grippe: Hemagglutinine et Neuraminidase / Glissement et cassure VIH Variation antigénique Modification des molécules de surface (protéines, sucre) pour échapper à la réponse immunitaire Variation antigénique • non programmé, au hasard par altération de l’ADN (Virus de la grippe) • programmée, mécanismes actifs et spécifiques La variation antigénique programmée • Intervient dans la régulation de l’expression de famille de gène de fonction similaire ou identique. • Permet le remplacement d’un gène par un autres membres de la famille. Plusieurs mécanismes que l’on peut classer en deux groupes: la variation antigénique programmée - Contrôlée par recombinaison de l’ADN (inversion, recombinaison réciproque, conversion génique) - Contrôlée in situ (variation de la taille d’une simple répétition, modification au niveau de l’ADN mais sans altération) Trypanosoma brucei T. b. brucei T. b. gambiense T. b. rhodiensense http://publichealth.yale.edu Copyright 2003 The Company of Biologists Ltd. Trypanosoma brucei T. b. brucei, T. b. gambiense, T. b. rhodiensense Trypanosomose Humaine Africaine (THA) ou maladie du sommeil Nagana Kristensson K et al. Progress in Neurobiology 2010, 91(2):152–171 Eugène Jamot (1879-1937) La variation antigénique chez Trypanosoma brucei Dans l’insecte, le parasite est recouvert de procycline • Protection contre environnement du tube digestif • Pas de variation antigénique Dans le mammifère, il est recouvert de VSG (Variant Surface Glycoprotein) • Protection contre le système immunitaire • Expression mutuellement exclusive • Variation antigénique avec changement périodique La variation antigénique : les VSG Lors de la variation, il n ’y a pas de perte du matériel génétique Lapin naif D A C Un même variant réapparaît lors de l’infection d’un animal naïf Variants précoces, semi-tardifs et tardifs Taux de variation/génération : 10-6 à 10-7 souche de laboratoire 10-2 à 10-3 lignées sauvage B F Les VSG (Variant Surface Glycoprotein) Glycoprotéine de 550 aa attachée à la membrane plasmique par une ancre C-Ter de type GPI associée sous forme de dimère et perpendiculaire à la surface de la cellule. La partie N-terminale est très variable en séquence, mais la structure identique. La partie C-terminale est conservée et très peu accessible à l’environnement extracellulaire. environ 10 millions de VSG identiques à la surface du parasite. Le répertoire des VSG >1500 gènes de VSG, 2% du génome code pour un même type de molécule 80 à 90 % sont situés sur l’un des 11 grands chromosomes Autre réservoir de VSG : extrémités des 100 mini chromosomes Switch des VSG Recombinaison réciproque échange de séquence d’ADN entre deux régions par reconnaissance de séquences homologues ES A actif ES A actif VSG VSG VSG VSG Répétitions de 70bp Répétitions télomérique Concerne les gènes télomériques Région promotrice Switch des VSG Conversion génique remplacement une séquence d’ADN par une copie d’une autre séquence ES A actif VSG VSG VSG VSG Concerne les gènes télomériques et les gènes internes au chromosome Répétitions de 70bp Répétitions télomérique Région promotrice Le site d’expression ES Pour être transcrits, les gènes de VSG doivent être localisés dans un site appelé ES (expression site) #20/génome Télomérique; pas au niveau des télomères des minichromosomes de structure conservée : longues unités polycistroniques d’environ 60 kb contenant une douzaine de gènes ESAGs (Expression Site Associated Genes); le VSG est toujours le dernier gène de cette unité La transcription au site ES: ES Body • Le promoteur de ES est de type ribosomique • dépend de l’ARN polymérase 1 • localisation dans un site particulier du noyau : localisation extranucléolaire ou ESB (ES Boby) D’après Navarro & Gull Nature 2001 Switch des VSG un seul VSG exprimé par parasite : expression mutuellement exclusive Activation in situ (Inactivation d’un site A actif au profit d’un site B préalablement inactif, sans déplacement de séquence d’ADN) ES A actif ES A Inactif VSG ES B Inactif X VSG ES B actif VSG Répétitions de 70bp Répétitions télomérique Région promotrice X VSG Régulation épigénétique Switch des VSG Régulation épigénétique Molecular mechanisms underlying the control of antigenic variation in African trypanosomes. Horn D, McCulloch R. Curr Opin Microbiol. 2010 ;13(6):700-5. Variation antigénique de Plasmodium falciparum var A var B var D var C PfEMP-1 t 1kb DBL-1a CIDR -1a DBL-2b CIDR -2b DBL-3g DBL-d, e ATS région intra-cytoplasmique PfEMP-1 (erythrocyte membrane proteine 1), antigènes de surface (200-400 KDa) : • codés par la superfamille des gènes var • famille multigénique (59 gènes dans le génome de 3D7) • 2 - 7 domaines DBL, 1 - 2 domaines CIDR Expression des gènes var 3 niveaux de régulation Pour revue, Dzikowski R and Deitsch KW, Curr Genet. 2009;55(2):103-10 Variation antigénique de Trypanosoma brucei Points clefs Définition de variation antigénique? Qui est concerné par la variation antigénique (exemples)? Mécanismes moléculaires de la variation antigénique? Que savez-vous sur Trypanosoma brucei? Support de la variation antigénique chez Trypanosoma brucei? Un autre parasite faisant de la variation antigénique? Que savez-vous sur la variation antigénique de ce parasite? Variation antigénique de Trypanosoma brucei Yvon Sterkers Département de Parasitologie-Mycologie UMR MIVEGEC (CNRS 5290 - IRD 224 - Universités Montpellier 1 et 2) C.H.R.U. de Montpellier 39 Avenue Charles Flahault 34295 Montpellier Cedex 5, France [email protected]
