Une diversité antigénique croissante a-t

Une diversité antigénique croissante a-t-elle un impact sur la vitesse de développement de la maladie ?
Revue critique
de l'actualité scientifique internationale
sur le VIH
et les virus des hépatites
n°46 - juin 96
VIROLOGIE
Une diversité antigénique croissante a-t-elle
un impact sur la vitesse de développement
de la maladie ?
Hervé Fleury
Laboratoire de virologie, groupe hospitalier Pellegrin (Bordeaux)
Adaptive
evolution of
Human
Immunodeficiency
Virus-type 1
during the natural
course of infection
Wolinsky S.M.,
Korber B.,
Neumann A.U.,
Daniels M.,
Kunstman K.J.,
Whetsell A.J.,
Furtado M.R., Cao
Y., Ho D.D., Safrit
J.T., Koup R.A.
Science, 1996, 272,
537-542
L'étude menée par S.M. Wolinsky ne confirme pas,
contrairement à ce que l'on pensait jusque là, que la
progression vers la maladie est associée à une augmentation de
la diversité antigénique, à un effet immunopathogène de la
cytotoxicité ou à la sélection d'un phénotype viral plus
cytopathogène. Il est vrai qu'elle ne concerne que 6 patients...
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Une diversité antigénique croissante a-t-elle un impact sur la vitesse de développement de la maladie ?
La vitesse de développement de la maladie et le temps de
survie au cours de l'infection naturelle par le VIH-1 varient
d'un sujet à l'autre. Le potentiel pathogénique du virus et les
effets immunopathogéniques de la réponse immunitaire ont
été suspectés pour expliquer ces variations. Une hypothèse
qui pourrait être à la base de cette évolution variable est que
la perte des lymphocytes T CD4 serait due principalement à
une diversité antigénique croissante qui, au dessus d'un seuil,
excéderait la capacité de la réponse immunitaire à réguler la
croissance de la population virale.
¬ L'étude a concerné six patients entre la primo-infection et
environ 4 ans et demi après la primo-infection ; l'étude tous
les 6 mois des lymphocytes T CD4 a permis de classer ces
patients en 3 groupes, selon que l'évolution des T CD4 se fait
vers une chute rapide (patients P1 et P2), modérée (patients
P3 et P4) ou au contraire se caractérise par la stabilité
(patients P5 et P6). La chute des lymphocytes T CD4 est
corrélée à la charge virale plasmatique (ARN par RT PCR) à
9 mois après la primo-infection ainsi qu'à un taux du rapport
intracellulaire ARN non épissés/ARN épissés élevé.
Pour explorer la diversité génétique, la séquence provirale de
V3 à V5 d'ADN de PBMC (cellules mononucléées du sang
circulant) a été déterminée dans le temps chez chaque patient;
5 à 8 points-temps par patient ont été analysés avec jusqu'à 13
clones séquencés par point-temps ; au total, 292 séquences de
650 bases ont été comparées.
Les séquences se regroupent en grappes (clusters) avec des
profils différents selon les patients ; la longueur des branches
de la construction phylogénétique est plus importante pour
P3, P4 , P5 que pour P1, P2 et P6 ; puisque l'on tient compte
de la date de la primo-infection pour chaque patient, ces
données sont compatibles avec une accumulation plus rapide
des mutations chez P3, P4 et P5. La tendance dans le temps à
former des grappes est notée pour P3, P4, et P5 et P6, mais
pas pour P1 et P2. En conséquence, une dérive progressive
des séquences dans la population virale peut être associée à
une stabilité ou une faible diminution des lymphocytes T
CD4.
Pour savoir si cette dérive est liée à une sélection positive ou
à une différence de cinétique de réplication, les taux
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d'accumulation de substitutions de bases non synonymes
versus synonymes ont été déterminés pour chaque patient,
avec comme isolat de base celui du premier point-temps. On
note que les taux d'accumulation de substitutions non
synonymes ont été plus rapides chez P3, P4 et P5 que chez P1
et P2 (P6 étant ici une exception) alors que les taux
d'accumulation de substitution synonymes sont comparables
chez tous les sujets. En conclusion, l'augmentation de la
diversité génétique est corrélée à une sélection positive et,
contre toute attente, à une survie prolongée.
¬ Cette étude a été complétée par l'analyse des séquences
protéiques prédictives d'immunogénicité dans le temps chez
un sujet déterminé, avec une définition de l'entropie
correspondant à la variabilité. Les populations virales sont
homogènes jusqu'à 9 mois après la primo-infection ; P1 et P2
demeurent stables dans le temps cependant que P3, P4 et P5
ont des taux de diversité et donc des entropies élevés. Au
total, il ne semble pas qu'un accroissement de la diversité
antigénique soit à la base de la déplétion lymphocytaire.
Les paramètres de la réponse immunitaire ont alors été
abordés ; les anticorps neutralisants autologues et
hétérologues sont absents ou à des titres très bas tôt après la
primo-infection ; ces anticorps tendront à être plus prononcés
chez P3, P4 et P6 que chez P1, P2 et P5 ; cependant, il
n'existe pas de corrélation entre la réponse humorale et
l'évolution vers le sida (ce qui diffère de ce qui est observé
dans le modèle macaque-SIV). Au contraire, la réponse
cytotoxique contre gag, pol et env (déterminée par la
fréquence des CTL précurseurs) est inversement corrélée à la
progression. Deux épitopes CTL de la gp120, l'un restreint
par B7 et l'autre par CWA, ont été plus particulièrement
analysés ; P1 et P2 expriment l'allèle CW4 ; il y a peu de
substitutions non synonymes dans env et peu ou pas d'activité
CTL ; P4, P5 et P6 expriment l'allèle B7 : P6 ne présente pas
de substitutions cependant que P4 et P5, pour lesquels il
existe de multiple substitutions, expriment une forte activité
CTL.
Le phénotype et la virulence des isolats viraux font l'objet de
la dernière partie de la publication. Tous les isolats se
répliquent efficacement dans des PBMC et dans des
macrophages ; on ne note pas de phénotype syncytialisant
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(SI) ni, d'ailleurs, d'acides aminés positivement chargés en
V3, typiques des isolats SI (292 séquences étudiées). Sur
souris SCID, la déplétion en lymphocytes T CD4 est
équivalente d'un isolat à l'autre.
En conclusion, cette étude, qui ne concerne certes que 6
patients, ne confirme pas, contrairement à ce que l'on pensait
jusque là, que la progression vers la maladie est associée à
une augmentation de la diversité antigénique et/ou à un effet
immunopathogène de la cytotoxicité et/ou à la sélection d'un
phénotype viral plus cytopathogène. - Hervé Fleury
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