Formes familiales de cardiomyopathie non ischémique

CURRICULUM Forum Med Suisse No13 26 mars 2003 310
Ces années passées, les études épidémiologi-
ques ont identifié l’insuffisance cardiaque
comme une nouvelle «épidémie» dans les pays
industrialisés – avec des effets économiques im-
pressionnants sur le système de santé publique.
Ainsi, les relevés actuels aux Etats-Unis indi-
quent des coûts annuels de 18,8 milliards de
dollars pour 4,9 millions de patients atteints
d’insuffisance cardiaque. Selon les résultats de
recherche du groupe de travail «Insuffisance
cardiaque» de la Société suisse de cardiologie,
106000 individus sont concernés par cette
maladie sur toute l’étendue du territoire helvé-
tique, ce qui représente une proportion d’envi-
ron 1,5% de la population suisse totale et en-
viron un tiers des habitants de Zurich [1].
L’insuffisance cardiaque est toujours la consé-
quence d’une atteinte spécifique du myocarde
et en ordre décroissant de fréquence, elle est
en relation avec une ischémie (40–74%), une
hypertension (17%), une maladie des valves
cardiaques (13%), elle est idiopathique (10%),
plus rarement encore en relation avec une
myocardite, une maladie systémique neuro-
musculaire ou métabolique, une dystrophie
musculaire ou un syndrome de Meadows (car-
diomyopathie du péripartum).
Aujourd’hui, par analogie avec les grandes
études de traitement de l’insuffisance cardia-
que, on classe en général toutes les cardiomyo-
pathies soit dans le groupe des cardiomyo-
pathies ischémiques, soit dans celui des car-
diomyopathies non ischémiques. Selon des
critères morphologiques et hémodynamiques,
les cardiomyopathies non ischémiques sont
réparties en 4 sous-groupes:
– la cardiomyopathie hypertrophique (CMH)
– la cardiomyopathie dilatative (CMD)
– la cardiomyopathie arythmogène du ventri-
cule droit (CAVD)
– la cardiomyopathie restrictive (CMR)
Dans cet aperçu, nous traiterons surtout des
aspects génétiques de ces quatre sous-groupes
de cardiomyopathie non ischémique.
Cardiomyopathie hypertrophique
(CMH)
Caractéristiques cliniques
La prévalence de la cardiomyopathie hypertro-
phique est de 1:500 chez les jeunes adultes [2].
Cliniquement, la présentation de cette affection
va d’une évolution où la maladie reste inaper-
çue toute la vie durant, jusqu’à la mort subite à
l’occasion de laquelle on pose le diagnostic
pour la première fois. Les signes échocardio-
graphiques caractéristiques de la cardiomyo-
pathie hypertrophique sont dans la plupart
des cas ceux d’une hypertrophie ventriculaire
gauche asymétrique qui peut toucher diverses
régions du ventricule gauche: chez 70% des pa-
tients concernés, on trouve une hypertrophie
asymétrique du septum et de la paroi anté-
rieure; dans 10–15% des cas, on constate une
hypertrophie septale basale (souvent liée à une
hypertension artérielle); dans 8–10% des cas,
on met en évidence une hypertrophie concen-
trique. Les formes latérales ou apicales de CMH
sont rares en Europe (2%), mais au contraire
fréquentes au Japon (jusqu’à 25%) [3]. Au cours
de l’évolution de la maladie, 10–15% de tous
les patients atteints de CMH développent une
cardiomyopathie dilatative.
L’outil diagnostique de choix est l’échocardio-
graphie, qui permet d’identifier de manière
fiable la répartition de l’hypertrophie ventricu-
laire gauche sus-décrite. Pour la reconnais-
sance spécifique précoce de la CMH, un ralen-
tissement de la vitesse (<15 cm/sec) de relaxa-
tion diastolique en «doppler tissue imaging»
avec en même temps une fraction d’éjection
ventriculaire gauche augmentée (>68%) sont
reconnus comme un paramètre valable [4]. Des
gradients de pression intraventriculaire sont
présents chez 25% de tous les patients atteints
de CMH, faisant répartir ces derniers dans un
sous-groupe de cardiomyopathie hypertrophi-
que obstructive (CMHO). Les caractéristiques
échocardiographiques typiques de la CMHO
sont le mouvement vers l’avant du feuillet
mitral antérieur et l’élévation du gradient de
pression intraventriculaire à la manœuvre de
Valsalva. Au cathétérisme cardiaque, les carac-
téristiques hémodynamiques spécifiques de la
CMHO sont la potentialisation des valeurs de
pression ventriculaire gauche post-extrasysto-
Formes familiales
de cardiomyopathie non ischémique
Roger Hullin, Paul J. Mohacsi, Otto M. Hess
Correspondance:
Dr Roger Hullin
Kardiologie
Schweizer Herz- und
Gefässzentrum Bern
Universitätsklinik
CH-3010 Bern
roger[email protected]

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lique liée à une diminution de l’amplitude de la
courbe de pression aortique (signe de Brocken-
brough-Braunwald) et l’évolution en «spike and
dome» de la courbe de pression aortique (figure
1). Le pronostic de la maladie est essentielle-
ment déterminé par les anomalies électriques
en rapport avec les différentes mutations
(tableau 1) qui sont discutées ci-dessous.
Génétique
Chez 50% des patients atteints, la maladie est
héritée selon le type autosomique dominant.
Dans tous les autres cas, il s’agit soit de muta-
tions spontanées, soit de formes phénotypiques
discrètes qui sont la plupart du temps repérées
par hasard. Les analyses génétiques ont révélé
une association avec la CMH pour 10 locus dif-
férents. Cette association a été découverte chez
l’homme et pour quelques mutations, la rela-
tion pathogénique a été confirmée dans des
modèles animaux. A l’exception de la sous-
unité g2 de la protéine-kinase AMP-activée qui
joue un rôle dans la fonction de contrôle de la
régulation du bilan énergétique, 9 produits
génétiques codent les protéines du sarcomère
de la cellule musculaire cardiaque (tableau 1).
Les mutations survenant au niveau de ces 9
produits génétiques altèrent les propriétés de
contraction et de relaxation du muscle car-
diaque, la plupart du temps dans le sens d’une
efficacité diminuée. Cette dernière est partiel-
lement compensée par l’hypertrophie ventricu-
laire gauche, mais il n’est actuellement pas clair
si l’importance de l’hypertrophie ventriculaire
Figure 1.
Mesure simultanée de la pression
au niveau du ventricule gauche:
corps/système d’évacuation (côté
gauche) ainsi qu’après avoir retiré
le cathéter dans l’aorte ascendante
(côté droit; mesure ventricule
gauche/aorte ascendante).
Le gradient de pression ventricule
gauche/aorte ascendante apparaît
nettement et devient nettement
plus important après potentiali-
sation post-extrasystolique
(milieu de la figure).
ES: extrasystole; LV: ventricule
gauche; Ao: aorte ascendante;
EKG: électrocardiogramme
Tableau 1. Défauts génétiques associés à la CMH.
Produit génétique Chromosome Risque de mort Remarques
cardiaque subite
b-myosine 14q11•2-12 élevé (R403Q, R453C, degré d’HVG corrélé avec risque
chaîne lourde R719W) de mort cardiaque subite
Troponine T 1q3 élevé (Int15G1_A, ∆E160, HVG nulle ou discrète, mais risque
R92Q, 179N) de mort cardiaque subite élevé
Troponine I 19q13.4 élevé (∆183K) CMH apicale, occasionnellement
CMD chez les patients âgés
a-Tropomyosine 15q22 élevé (V95A) dans la plupart des cas prognostic
favorable, phénotype très variable
«Myosin binding 11p11.2 faible évolution clinique le plus souvent sp,
protein C» HVG progressive d’apparition tardive
Myosine chaîne 3p21 faible rare, épaississement du muscle
légère-1 papillaire
Myosine chaîne 12q23-24.3 faible rare, épaississement du muscle
légère-2 papillaire
Actine 15q14 faible quelques mutations entraînent une CMD
Protéine-kinase 7q3 faible associée avec syndrome WPW
g2 AMP-activée
a-myosine spontané faible rare, apparition tardive
chaîne lourde
Titin spontané faible un seul patient

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gauche est directement proportionnelle à la di-
minution de la contractilité. On n’a par ailleurs
pas encore pu déterminer non plus quelle in-
fluence le bilan énergétique aurait sur l’évolu-
tion et le pronostic de la cardiomyopathie
hypertrophique, car l’efficacité du développe-
ment énergie/force est également affectée [5] et
des déficits de régulation du bilan énergétique
vont de pair avec la CMH.
Ces 10 gènes différents sont associés à la pré-
sence de CMH avec une fréquence variable:
35% de toutes les CMH familiales se présentent
avec une mutation au niveau du gène b-myo-
sine, 20% avec une mutation au niveau de la
«myosin binding protein C», 15% avec une
mutation au niveau de la troponine T et moins
de 3% avec une mutation au niveau de l’a-tro-
pomyosine. Comme l’indique le tableau 1, cer-
taines mutations influencent en partie considé-
rablement le pronostic de la CMH (tableau 1).
bb-myosine
La plupart des mutations de la chaîne lourde
de la b-myosine sont des mutations par une er-
reur consistant en l’insertion d’un acide aminé
erroné dans la protéine tardive en raison de
l’échange d’un nucléotide à une position déter-
minée de l’information génétique codante. Les
mutations au niveau des acides aminés sont
indiquées de la manière suivante: le nombre
donne la position de l’échange de l’acide aminé
(les acides aminés de la protéine sont numéro-
tés en suivant à partir du premier acide aminé),
la lettre précédant le numéro indique le nouvel
acide aminé, la lettre qui suit le code de posi-
tion indique l’acide aminé originel. Quelques
mutations telles que L908V (la leucine remplace
la valine à la position 908), G256E, V606M sont
liées à une évolution favorable et à une espé-
rance de vie quasi normale [6]. Au contraire,
pour les mutations R403Q, R453C et R719W,
l’hypertrophie ventriculaire gauche est impor-
tante et l’espérance de vie est diminuée à des
valeurs jusqu’à 50% inférieures à celles liées à
des mutations bénignes.
Chaîne légère 1/-2 de la myosine,
aa-tropomyosine, «myosin binding
protein C»
Diverses mutations de la «myosin binding pro-
tein C» ainsi que les plus rares mutations de
la chaîne légère 1/-2 de la myosine et de l’a-tro-
pomyosine sont associées à une hypertrophie
ventriculaire gauche étendue. Comme on peut
le voir dans la figure 1, la «myosin binding
protein C» est importante pour l’organisation
structurelle du sarcomère. Etonnamment, les
mutations de la «myosin binding protein C»
sont pour la plupart liées à une évolution bé-
nigne de la CMH. La «myosin binding protein
C» avec des défauts dans la région de liaison
pour la myosine ou la titine n’est pas intégrée
dans le sarcomère, de sorte que dans ce cas
particulier, l’éclosion de la maladie est due à un
manque de protéine active fonctionnelle.
En cas de mutation de la chaîne légère 1/-2 de
la myosine et de l’a-tropomyosine, la contrac-
tilité du myocarde est augmentée en raison
d’une sensibilité au calcium accrue, tandis
qu’en cas de mutation de la b-myosine ou de la
«myosin binding protein C», la contractilité est
au contraire diminuée en raison d’un abaisse-
ment de la sensibilité au calcium [7]. Le signe
phénotypique distinctif de la mutation de la
chaîne légère 2 de la myosine est le type rare
de l’hypertrophie centro-ventriculaire de la
CMH.
Les mutations dans le territoire de l’a-tropo-
myosine sont de pronostic favorable, à l’excep-
tion de la mutation V95A, même si l’hypertro-
phie ventriculaire gauche n’est que peu mar-
quée avec cette mutation [8].
Troponine T, troponine I
Les mutations de la troponine T ne sont asso-
ciées qu’à une hypertrophie peu étendue. Mais
en raison de la présence de troubles du rythme
cardiaque sévères, le pronostic est mauvais,
surtout en cas de forme raccourcie [9].
Chez 7 familles japonaises différentes, on a
identifié diverses mutations d’altération et une
par délétion dans le gène troponine I (compo-
sante inhibitrice du complexe troponine).
Toutes ces mutations allaient de pair avec une
hypercholestérolémie. Trois de ces mutations
étaient de plus associées à la forme apicale de
la CMH. Parmi ces trois mutations, la délétion
D183K montre une pénétrance élevée, une
mortalité élevée et, chez les patients âgés, elle
passe habituellement à la forme de CMH dila-
tative.
Actine
Les défauts au niveau du gène actine induisent
aussi bien une CMH qu’une CMD. Le phénotype
différent s’explique par la position des défauts
génétiques respectifs, qui conditionnent des
altérations spécifiques au niveau de l’appareil
contractile. Les défauts génétiques associés à la
CMH sont localisés à la portion antérieure de la
molécule d’actine, donc près de la présumée
position de liaison de la myosine; les défauts
génétiques associés à la CMD sont au contraire
localisés à la portion postérieure de l’actine, qui
se trouve en interaction avec le complexe dys-
trophine-sacroglycane de la membrane plas-
matique et lie l’appareil contractile avec la
matrice extracellulaire (figure 2).
Sous-unité gg-2 de la protéine kinase AMP
activée
Les mutations décrites ci-dessus conditionnent
des altérations secondaires dans le métabo-
lisme énergétique, caractérisées par un cou-

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plage énergie-contraction inefficace. L’impor-
tance du métabolisme énergétique pour l’exis-
tence et l’extension de la CMH est également
définie par l’existence d’une CMH en relation
avec une mutation dans la sous-unité g-2 de la
protéine kinase AMP-activée [10]. Cette pro-
téine kinase exerce la fonction d’un senseur
biochimique activé par l’adénosine-monophos-
phate (produit de dégradation de l’ATP) qui
empêche en fin de compte la vidange des réser-
voirs d’ATP dans la cellule musculaire car-
diaque. On n’explique pas pourquoi, dans cette
mutation, il existe une association avec des
troubles du rythme cardiaque supraventricu-
laires dans le sens d’un syndrome de Wolf-
Parkinson-White.
Diversité du phénotype dans la CMH
Bien que la même mutation puisse être pré-
sente chez les membres d’une même famille de
patients atteints de cardiomyopathie hyper-
trophique, l’empreinte du phénotype peut être
nettement différente. En fait, des facteurs
étrangers à la mutation elle-même jouent aussi
un rôle. Parmi ces facteurs, citons l’activité phy-
sique, l’hypertension artérielle ou des gradients
de pression intraventriculaire différents. Le pa-
trimoine génétique est également important:
ainsi par exemple, le génotype de délétion de
l’enzyme de conversion de l’angiotensine (type
DD) est en corrélation avec le degré d’hypertro-
phie ventriculaire gauche et la survenue de
mort cardiaque subite [11]. Le polymorphisme
de la chymase cardiaque (essentielle pour la
formation d’angiotensine II dans le muscle car-
diaque) et du gène du récepteur I de l’angioten-
sine II rend également compte de différences.
Des facteurs tels que l’endothéline et le TNF-a
semblent aussi influencer le phénotype. Cela
signifie que la mutation spécifique à une CMH
donnée n’est pas la seule à jouer un rôle dans
l’étendue individuelle de la CMH.
Management clinique
Fondamentalement, les médicaments ne ser-
vent qu’au traitement symptomatique. On ne
Laminine a-2
d-Sarcoglycane
Dystroglycanes
Complexe
glycoprotéine
associé à la
dystrophine
Dystrophine
Desmine
Actine
Z-disc
Titine
Troponine I Troponine T
a-Tropomyosine
Myosine
CL 1/2
«myosin binding protein C»
b-Myosine
CL
Chromatine
Lamine A/C
Emérine
Membrane cellulaire
Matrice extracellulaire
Membrane nucléaire
Z-disc
Actine
CMD
CMH
Figure 2.
Représentation schématique de protéines montrant des mutations en cas de CMH (champ jaune inférieur) ou de CMD (fond blanc).

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dispose d’aucune recommandation thérapeu-
tique valable sur le plan général, car la CMH se
manifeste de manière variable et nécessite
donc la mise en œuvre d’un traitement adapté
à la symptomatologie clinique individuelle. En
cas de palpitations, d’angine de poitrine et de
dyspnée, les b-bloquants, le vérapamil et les
diurétiques sont efficaces. En cas de fibrillation
auriculaire, qui survient chez environ 25% de
tous les patients, il faudrait en premier lieu es-
sayer une conversion en rythme sinusal, afin de
conserver l’«atrial kick» (contraction atriale)
important pour le remplissage ventriculaire. Si
cette conversion ne réussit pas de manière du-
rable, il faut procéder à une anticoagulation
orale (basée sur l’analyse de sous-groupes du
STROKE-trial). En cas de gradient de pression
intraventriculaire >50 mm Hg, il faudrait envi-
sager une intervention d’ablation alcoolique
transcoronarienne primaire [12]; comme alter-
native, on peut dans certains cas envisager une
myectomie chirurgicale lorsqu’une localisation
particulière de l’hypertrophie septale l’exige.
Dans le traitement de la CMH, la prophylaxie de
la mort cardiaque subite est essentielle. Dans
une étude rétrospective, on a enregistré des dis-
tributions de chocs/année adéquates chez 5%
de tous les patients atteints de CMH qui avaient
reçu un défibrillateur pour la prévention pri-
maire et chez 11% des patients atteints de CMH
qui avaient reçu un défibrillateur pour la pré-
vention secondaire. Ces défibrillations avaient
été nécessaires indépendamment du fait que
les patients recevaient de l’amiodarone ou non
[13]. Sur la base de ces résultats, on ne consi-
dère plus l’amiodarone comme un traitement
de premier choix. Etant donné que les défibril-
lateurs sont efficaces aussi bien en prévention
primaire qu’en prévention secondaire de la
mort cardiaque subite [13], il faudrait envisa-
ger l’implantation d’un défibrillateur si:
– l’âge du patient est inférieur à 30 ans au
moment du diagnostic,
– on sait que le patient a déjà eu une mort
cardiaque subite dont il a survécu,
– sur l’enregistrement ECG de longue durée
on a constaté un épisode de tachycardie ven-
triculaire symptomatique,
– l’anamnèse familiale est positive pour une
mort cardiaque subite.
Si plus de deux de ces facteurs sont présents, le
risque d’une mort cardiaque subite est de 4 à 5%.
Actuellement, on discute si à l’avenir on ne
devrait pas aussi inclure dans les critères pré-
cédents le défaut génétique spécifique, car en
effet principalement les mutations telles que
R403Q, R453C, R719W de la b-myosine, V95A
de l’a-tropomyosine ainsi que le mutant par
délétion de la troponine T (int15G1_A) et de la
troponine I (DK183) sont liées à un danger de
mort cardiaque subite augmenté.
On ne possède pas de donnée basée sur les
preuves pour le conseil en matière d’activité
physique pour les patients et leur famille. Par
contre, il existe dans la littérature des rapports
de cas de mort subite en relation avec la CMH
chez des athlètes de pointe. C’est la raison pour
laquelle il est sage de déconseiller aux patients
et à leurs familles de pratiquer des efforts phy-
siques de pointe, surtout si on a mis en évidence
des troubles du rythme cardiaque.
Tableau 2. Défauts génétiques associés à la CMD.
Produit génétique Chromosome Atteinte des muscles Risque de mort cardiaque Remarques
squelettiques subite (SD) ou
d’insuffisance cardique (IC)
Dystrophine Xp21 légère IC CMD rapidement progressive
évolution rapidement progressive
Tafazzine Xq28 légère IC le plus souvent létal dans l’enfance
CMD avec dysfunction VG
Troponine T 1q3 inconnue SD, IC (∆k210) dilatation VG précoce
d-sacroglycane 5q33-q34 inconnue/subclinique SD, IC (∆k238) dilatation VG précoce
b-myosine 14q11•2-12 inconnue IC (S532P, F764L) dilatation VG précoce défait dans la
Actine 15q14 inconnue région de liaison de la dystrophine
CMD avec trouble de conduction
d’apparition précoce
Lamine A/C 1q21•3 inconnue/légère SD fréquente en cas de CMD avec trouble
de la conduction
Desmine 2q35 inconnue/sévère syncopes, occ. accompagnée de
myopathie sévère
CMD avec perte auditive sensorineurale
tRNA-Lys ADN mitrochondrial légère atteinte d’organes à métabolisme
oxydatif élevé: cœur, cerveau, cochlée,
muscles squelettiques