Formes familiales de cardiomyopathie non ischémique

C U R R I C U LU M
Forum Med Suisse No 13 26 mars 2003
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Formes familiales
de cardiomyopathie non ischémique
Roger Hullin, Paul J. Mohacsi, Otto M. Hess
Ces années passées, les études épidémiologiques ont identifié l’insuffisance cardiaque
comme une nouvelle «épidémie» dans les pays
industrialisés – avec des effets économiques impressionnants sur le système de santé publique.
Ainsi, les relevés actuels aux Etats-Unis indiquent des coûts annuels de 18,8 milliards de
dollars pour 4,9 millions de patients atteints
d’insuffisance cardiaque. Selon les résultats de
recherche du groupe de travail «Insuffisance
cardiaque» de la Société suisse de cardiologie,
106 000 individus sont concernés par cette
maladie sur toute l’étendue du territoire helvétique, ce qui représente une proportion d’environ 1,5% de la population suisse totale et environ un tiers des habitants de Zurich [1].
L’insuffisance cardiaque est toujours la conséquence d’une atteinte spécifique du myocarde
et en ordre décroissant de fréquence, elle est
en relation avec une ischémie (40–74%), une
hypertension (17%), une maladie des valves
cardiaques (13%), elle est idiopathique (10%),
plus rarement encore en relation avec une
myocardite, une maladie systémique neuromusculaire ou métabolique, une dystrophie
musculaire ou un syndrome de Meadows (cardiomyopathie du péripartum).
Aujourd’hui, par analogie avec les grandes
études de traitement de l’insuffisance cardiaque, on classe en général toutes les cardiomyopathies soit dans le groupe des cardiomyopathies ischémiques, soit dans celui des cardiomyopathies non ischémiques. Selon des
critères morphologiques et hémodynamiques,
les cardiomyopathies non ischémiques sont
réparties en 4 sous-groupes:
– la cardiomyopathie hypertrophique (CMH)
– la cardiomyopathie dilatative (CMD)
– la cardiomyopathie arythmogène du ventricule droit (CAVD)
– la cardiomyopathie restrictive (CMR)
Correspondance:
Dr Roger Hullin
Kardiologie
Schweizer Herz- und
Gefässzentrum Bern
Universitätsklinik
CH-3010 Bern
[email protected]
Dans cet aperçu, nous traiterons surtout des
aspects génétiques de ces quatre sous-groupes
de cardiomyopathie non ischémique.
Cardiomyopathie hypertrophique
(CMH)
Caractéristiques cliniques
La prévalence de la cardiomyopathie hypertrophique est de 1:500 chez les jeunes adultes [2].
Cliniquement, la présentation de cette affection
va d’une évolution où la maladie reste inaperçue toute la vie durant, jusqu’à la mort subite à
l’occasion de laquelle on pose le diagnostic
pour la première fois. Les signes échocardiographiques caractéristiques de la cardiomyopathie hypertrophique sont dans la plupart
des cas ceux d’une hypertrophie ventriculaire
gauche asymétrique qui peut toucher diverses
régions du ventricule gauche: chez 70% des patients concernés, on trouve une hypertrophie
asymétrique du septum et de la paroi antérieure; dans 10–15% des cas, on constate une
hypertrophie septale basale (souvent liée à une
hypertension artérielle); dans 8–10% des cas,
on met en évidence une hypertrophie concentrique. Les formes latérales ou apicales de CMH
sont rares en Europe (2%), mais au contraire
fréquentes au Japon (jusqu’à 25%) [3]. Au cours
de l’évolution de la maladie, 10–15% de tous
les patients atteints de CMH développent une
cardiomyopathie dilatative.
L’outil diagnostique de choix est l’échocardiographie, qui permet d’identifier de manière
fiable la répartition de l’hypertrophie ventriculaire gauche sus-décrite. Pour la reconnaissance spécifique précoce de la CMH, un ralentissement de la vitesse (<15 cm/sec) de relaxation diastolique en «doppler tissue imaging»
avec en même temps une fraction d’éjection
ventriculaire gauche augmentée (>68%) sont
reconnus comme un paramètre valable [4]. Des
gradients de pression intraventriculaire sont
présents chez 25% de tous les patients atteints
de CMH, faisant répartir ces derniers dans un
sous-groupe de cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO). Les caractéristiques
échocardiographiques typiques de la CMHO
sont le mouvement vers l’avant du feuillet
mitral antérieur et l’élévation du gradient de
pression intraventriculaire à la manœuvre de
Valsalva. Au cathétérisme cardiaque, les caractéristiques hémodynamiques spécifiques de la
CMHO sont la potentialisation des valeurs de
pression ventriculaire gauche post-extrasysto-
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Figure 1.
Mesure simultanée de la pression
au niveau du ventricule gauche:
corps/système d’évacuation (côté
gauche) ainsi qu’après avoir retiré
le cathéter dans l’aorte ascendante
(côté droit; mesure ventricule
gauche/aorte ascendante).
Le gradient de pression ventricule
gauche/aorte ascendante apparaît
nettement et devient nettement
plus important après potentialisation post-extrasystolique
(milieu de la figure).
ES: extrasystole; LV: ventricule
gauche; Ao: aorte ascendante;
EKG: électrocardiogramme
Tableau 1. Défauts génétiques associés à la CMH.
Produit génétique
Chromosome
Risque de mort
cardiaque subite
Remarques
b-myosine
chaîne lourde
14q11•2-12
élevé (R403Q, R453C,
R719W)
degré d’HVG corrélé avec risque
de mort cardiaque subite
Troponine T
1q3
élevé (Int15G1_A, ∆ E160,
R92Q, 179N)
HVG nulle ou discrète, mais risque
de mort cardiaque subite élevé
Troponine I
19q13.4
élevé (∆ 183K)
CMH apicale, occasionnellement
CMD chez les patients âgés
a-Tropomyosine
15q22
élevé (V95A)
dans la plupart des cas prognostic
favorable, phénotype très variable
«Myosin binding
protein C»
11p11.2
faible
évolution clinique le plus souvent sp,
HVG progressive d’apparition tardive
Myosine chaîne
légère-1
3p21
faible
rare, épaississement du muscle
papillaire
Myosine chaîne
légère-2
12q23-24.3
faible
rare, épaississement du muscle
papillaire
Actine
15q14
faible
quelques mutations entraînent une CMD
Protéine-kinase
g2 AMP-activée
7q3
faible
associée avec syndrome WPW
a-myosine
chaîne lourde
spontané
faible
rare, apparition tardive
Titin
spontané
faible
un seul patient
lique liée à une diminution de l’amplitude de la
courbe de pression aortique (signe de Brockenbrough-Braunwald) et l’évolution en «spike and
dome» de la courbe de pression aortique (figure
1). Le pronostic de la maladie est essentiellement déterminé par les anomalies électriques
en rapport avec les différentes mutations
(tableau 1) qui sont discutées ci-dessous.
Génétique
Chez 50% des patients atteints, la maladie est
héritée selon le type autosomique dominant.
Dans tous les autres cas, il s’agit soit de mutations spontanées, soit de formes phénotypiques
discrètes qui sont la plupart du temps repérées
par hasard. Les analyses génétiques ont révélé
une association avec la CMH pour 10 locus dif-
férents. Cette association a été découverte chez
l’homme et pour quelques mutations, la relation pathogénique a été confirmée dans des
modèles animaux. A l’exception de la sousunité g2 de la protéine-kinase AMP-activée qui
joue un rôle dans la fonction de contrôle de la
régulation du bilan énergétique, 9 produits
génétiques codent les protéines du sarcomère
de la cellule musculaire cardiaque (tableau 1).
Les mutations survenant au niveau de ces 9
produits génétiques altèrent les propriétés de
contraction et de relaxation du muscle cardiaque, la plupart du temps dans le sens d’une
efficacité diminuée. Cette dernière est partiellement compensée par l’hypertrophie ventriculaire gauche, mais il n’est actuellement pas clair
si l’importance de l’hypertrophie ventriculaire
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gauche est directement proportionnelle à la diminution de la contractilité. On n’a par ailleurs
pas encore pu déterminer non plus quelle influence le bilan énergétique aurait sur l’évolution et le pronostic de la cardiomyopathie
hypertrophique, car l’efficacité du développement énergie/force est également affectée [5] et
des déficits de régulation du bilan énergétique
vont de pair avec la CMH.
Ces 10 gènes différents sont associés à la présence de CMH avec une fréquence variable:
35% de toutes les CMH familiales se présentent
avec une mutation au niveau du gène b-myosine, 20% avec une mutation au niveau de la
«myosin binding protein C», 15% avec une
mutation au niveau de la troponine T et moins
de 3% avec une mutation au niveau de l’a-tropomyosine. Comme l’indique le tableau 1, certaines mutations influencent en partie considérablement le pronostic de la CMH (tableau 1).
dans le sarcomère, de sorte que dans ce cas
particulier, l’éclosion de la maladie est due à un
manque de protéine active fonctionnelle.
En cas de mutation de la chaîne légère 1/-2 de
la myosine et de l’a-tropomyosine, la contractilité du myocarde est augmentée en raison
d’une sensibilité au calcium accrue, tandis
qu’en cas de mutation de la b-myosine ou de la
«myosin binding protein C», la contractilité est
au contraire diminuée en raison d’un abaissement de la sensibilité au calcium [7]. Le signe
phénotypique distinctif de la mutation de la
chaîne légère 2 de la myosine est le type rare
de l’hypertrophie centro-ventriculaire de la
CMH.
Les mutations dans le territoire de l’a-tropomyosine sont de pronostic favorable, à l’exception de la mutation V95A, même si l’hypertrophie ventriculaire gauche n’est que peu marquée avec cette mutation [8].
b-myosine
Troponine T, troponine I
La plupart des mutations de la chaîne lourde
de la b-myosine sont des mutations par une erreur consistant en l’insertion d’un acide aminé
erroné dans la protéine tardive en raison de
l’échange d’un nucléotide à une position déterminée de l’information génétique codante. Les
mutations au niveau des acides aminés sont
indiquées de la manière suivante: le nombre
donne la position de l’échange de l’acide aminé
(les acides aminés de la protéine sont numérotés en suivant à partir du premier acide aminé),
la lettre précédant le numéro indique le nouvel
acide aminé, la lettre qui suit le code de position indique l’acide aminé originel. Quelques
mutations telles que L908V (la leucine remplace
la valine à la position 908), G256E, V606M sont
liées à une évolution favorable et à une espérance de vie quasi normale [6]. Au contraire,
pour les mutations R403Q, R453C et R719W,
l’hypertrophie ventriculaire gauche est importante et l’espérance de vie est diminuée à des
valeurs jusqu’à 50% inférieures à celles liées à
des mutations bénignes.
Les mutations de la troponine T ne sont associées qu’à une hypertrophie peu étendue. Mais
en raison de la présence de troubles du rythme
cardiaque sévères, le pronostic est mauvais,
surtout en cas de forme raccourcie [9].
Chez 7 familles japonaises différentes, on a
identifié diverses mutations d’altération et une
par délétion dans le gène troponine I (composante inhibitrice du complexe troponine).
Toutes ces mutations allaient de pair avec une
hypercholestérolémie. Trois de ces mutations
étaient de plus associées à la forme apicale de
la CMH. Parmi ces trois mutations, la délétion
D183K montre une pénétrance élevée, une
mortalité élevée et, chez les patients âgés, elle
passe habituellement à la forme de CMH dilatative.
Chaîne légère 1/-2 de la myosine,
a-tropomyosine, «myosin binding
protein C»
Diverses mutations de la «myosin binding protein C» ainsi que les plus rares mutations de
la chaîne légère 1/-2 de la myosine et de l’a-tropomyosine sont associées à une hypertrophie
ventriculaire gauche étendue. Comme on peut
le voir dans la figure 1, la «myosin binding
protein C» est importante pour l’organisation
structurelle du sarcomère. Etonnamment, les
mutations de la «myosin binding protein C»
sont pour la plupart liées à une évolution bénigne de la CMH. La «myosin binding protein
C» avec des défauts dans la région de liaison
pour la myosine ou la titine n’est pas intégrée
Actine
Les défauts au niveau du gène actine induisent
aussi bien une CMH qu’une CMD. Le phénotype
différent s’explique par la position des défauts
génétiques respectifs, qui conditionnent des
altérations spécifiques au niveau de l’appareil
contractile. Les défauts génétiques associés à la
CMH sont localisés à la portion antérieure de la
molécule d’actine, donc près de la présumée
position de liaison de la myosine; les défauts
génétiques associés à la CMD sont au contraire
localisés à la portion postérieure de l’actine, qui
se trouve en interaction avec le complexe dystrophine-sacroglycane de la membrane plasmatique et lie l’appareil contractile avec la
matrice extracellulaire (figure 2).
Sous-unité g-2 de la protéine kinase AMP
activée
Les mutations décrites ci-dessus conditionnent
des altérations secondaires dans le métabolisme énergétique, caractérisées par un cou-
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Figure 2.
Représentation schématique de protéines montrant des mutations en cas de CMH (champ jaune inférieur) ou de CMD (fond blanc).
Laminine a-2
Matrice extracellulaire
d-Sarcoglycane
Dystroglycanes
Membrane cellulaire
Emérine
CMD
Membrane nucléaire
Complexe
glycoprotéine
associé à la
dystrophine
Lamine A/C
Dystrophine
Desmine
Chromatine
Actine
Z-disc
Z-disc
CMH
«myosin binding protein C»
Myosine
CL 1/2
b-Myosine
CL
Actine
Titine
a-Tropomyosine
Troponine I
plage énergie-contraction inefficace. L’importance du métabolisme énergétique pour l’existence et l’extension de la CMH est également
définie par l’existence d’une CMH en relation
avec une mutation dans la sous-unité g-2 de la
protéine kinase AMP-activée [10]. Cette protéine kinase exerce la fonction d’un senseur
biochimique activé par l’adénosine-monophosphate (produit de dégradation de l’ATP) qui
empêche en fin de compte la vidange des réservoirs d’ATP dans la cellule musculaire cardiaque. On n’explique pas pourquoi, dans cette
mutation, il existe une association avec des
troubles du rythme cardiaque supraventriculaires dans le sens d’un syndrome de WolfParkinson-White.
Diversité du phénotype dans la CMH
Bien que la même mutation puisse être présente chez les membres d’une même famille de
patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique, l’empreinte du phénotype peut être
nettement différente. En fait, des facteurs
Troponine T
étrangers à la mutation elle-même jouent aussi
un rôle. Parmi ces facteurs, citons l’activité physique, l’hypertension artérielle ou des gradients
de pression intraventriculaire différents. Le patrimoine génétique est également important:
ainsi par exemple, le génotype de délétion de
l’enzyme de conversion de l’angiotensine (type
DD) est en corrélation avec le degré d’hypertrophie ventriculaire gauche et la survenue de
mort cardiaque subite [11]. Le polymorphisme
de la chymase cardiaque (essentielle pour la
formation d’angiotensine II dans le muscle cardiaque) et du gène du récepteur I de l’angiotensine II rend également compte de différences.
Des facteurs tels que l’endothéline et le TNF-a
semblent aussi influencer le phénotype. Cela
signifie que la mutation spécifique à une CMH
donnée n’est pas la seule à jouer un rôle dans
l’étendue individuelle de la CMH.
Management clinique
Fondamentalement, les médicaments ne servent qu’au traitement symptomatique. On ne
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dispose d’aucune recommandation thérapeutique valable sur le plan général, car la CMH se
manifeste de manière variable et nécessite
donc la mise en œuvre d’un traitement adapté
à la symptomatologie clinique individuelle. En
cas de palpitations, d’angine de poitrine et de
dyspnée, les b-bloquants, le vérapamil et les
diurétiques sont efficaces. En cas de fibrillation
auriculaire, qui survient chez environ 25% de
tous les patients, il faudrait en premier lieu essayer une conversion en rythme sinusal, afin de
conserver l’«atrial kick» (contraction atriale)
important pour le remplissage ventriculaire. Si
cette conversion ne réussit pas de manière durable, il faut procéder à une anticoagulation
orale (basée sur l’analyse de sous-groupes du
STROKE-trial). En cas de gradient de pression
intraventriculaire >50 mm Hg, il faudrait envisager une intervention d’ablation alcoolique
transcoronarienne primaire [12]; comme alternative, on peut dans certains cas envisager une
myectomie chirurgicale lorsqu’une localisation
particulière de l’hypertrophie septale l’exige.
Dans le traitement de la CMH, la prophylaxie de
la mort cardiaque subite est essentielle. Dans
une étude rétrospective, on a enregistré des distributions de chocs/année adéquates chez 5%
de tous les patients atteints de CMH qui avaient
reçu un défibrillateur pour la prévention primaire et chez 11% des patients atteints de CMH
qui avaient reçu un défibrillateur pour la prévention secondaire. Ces défibrillations avaient
été nécessaires indépendamment du fait que
les patients recevaient de l’amiodarone ou non
[13]. Sur la base de ces résultats, on ne considère plus l’amiodarone comme un traitement
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de premier choix. Etant donné que les défibrillateurs sont efficaces aussi bien en prévention
primaire qu’en prévention secondaire de la
mort cardiaque subite [13], il faudrait envisager l’implantation d’un défibrillateur si:
– l’âge du patient est inférieur à 30 ans au
moment du diagnostic,
– on sait que le patient a déjà eu une mort
cardiaque subite dont il a survécu,
– sur l’enregistrement ECG de longue durée
on a constaté un épisode de tachycardie ventriculaire symptomatique,
– l’anamnèse familiale est positive pour une
mort cardiaque subite.
Si plus de deux de ces facteurs sont présents, le
risque d’une mort cardiaque subite est de 4 à 5%.
Actuellement, on discute si à l’avenir on ne
devrait pas aussi inclure dans les critères précédents le défaut génétique spécifique, car en
effet principalement les mutations telles que
R403Q, R453C, R719W de la b-myosine, V95A
de l’a-tropomyosine ainsi que le mutant par
délétion de la troponine T (int15G1_ A) et de la
troponine I (DK183) sont liées à un danger de
mort cardiaque subite augmenté.
On ne possède pas de donnée basée sur les
preuves pour le conseil en matière d’activité
physique pour les patients et leur famille. Par
contre, il existe dans la littérature des rapports
de cas de mort subite en relation avec la CMH
chez des athlètes de pointe. C’est la raison pour
laquelle il est sage de déconseiller aux patients
et à leurs familles de pratiquer des efforts physiques de pointe, surtout si on a mis en évidence
des troubles du rythme cardiaque.
Tableau 2. Défauts génétiques associés à la CMD.
Produit génétique
Chromosome
Atteinte des muscles
squelettiques
Risque de mort cardiaque Remarques
subite (SD) ou
d’insuffisance cardique (IC)
Dystrophine
Xp21
légère
IC
CMD rapidement progressive
évolution rapidement progressive
Tafazzine
Xq28
légère
IC
le plus souvent létal dans l’enfance
CMD avec dysfunction VG
Troponine T
1q3
inconnue
SD, IC (∆ k210)
dilatation VG précoce
d-sacroglycane
5q33-q34
inconnue/subclinique
SD, IC (∆ k238)
dilatation VG précoce
b-myosine
Actine
14q11•2-12
15q14
inconnue
inconnue
IC (S532P, F764L)
dilatation VG précoce défait dans la
région de liaison de la dystrophine
CMD avec trouble de conduction
d’apparition précoce
Lamine A/C
1q21•3
inconnue/légère
SD
fréquente en cas de CMD avec trouble
de la conduction
Desmine
2q35
inconnue/sévère
syncopes, occ. accompagnée de
myopathie sévère
CMD avec perte auditive sensorineurale
tRNA-Lys
ADN mitrochondrial
légère
atteinte d’organes à métabolisme
oxydatif élevé: cœur, cerveau, cochlée,
muscles squelettiques
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Cardiomyopathie dilatative
(CMD)
Caractéristiques cliniques
La prévalence de la CMD est de 40 à 50 cas/
100 000 habitants. Cliniquement, cette maladie
se présente sous la forme d’une insuffisance
cardiaque. Le danger de mort cardiaque subite
est augmenté. Les signes essentiels de la CMD
sont radiologiquement l’agrandissement de la
silhouette cardiaque; à l’échographie cardiaque, le ventricule gauche est agrandi avec une
fonction ventriculaire gauche systolique et diastolique discrètement à nettement diminuée,
l’épaisseur de la paroi du ventricule gauche est
la plupart du temps normale ou diminuée. Le
cathétérisme cardiaque montre en règle générale des pressions de remplissage télédiastolique élevées au niveau du ventricule gauche et
le volume-minute du cœur est diminué.
Génétique
15 à 35% de tous les patients atteints de CMD
idiopathique ont une anamnèse familiale positive, dans certains cas en association avec une
dystrophie de la musculature squelettique. La
CMD familiale est répartie en 4 groupes selon
sa présentation clinique [14]:
– CMD rapidement progressive chez les hommes jeunes
– CMD avec principalement une insuffisance
de la pompe ventriculaire gauche
– CMD avec troubles du système de conduction
– CMD avec perte auditive sensorineurale
Pour ces 4 sous-groupes, on a trouvé des associations avec divers locus spécifiques (tableau 2).
CMD rapidement progressive chez
les hommes jeunes
Les analyses génétiques chez des hommes
jeunes atteints de CMD en combinaison avec
une atteinte de la musculature squelettique
transmise par le chromosome X (comme par
exemple la Maladie de Duchenne) ont permis
l’identification de diverses mutations dans le
gène du chromosome X codant la dystrophine.
La fonction cellulaire principale de la dystrophine est la liaison du cytosquelette actine du
sarcomère avec la matrice extracellulaire par le
complexe glycoprotéine associé à la dystrophine (figure 2). Cette liaison permet d’une part
le transfert de force du sarcomère sur le tissu
conjonctif et de ce fait la contraction du muscle
cardiaque; d’autre part, l’ancrage du sarcomère dans la matrice extracellulaire. Le complexe glycoprotéine associé à la dystrophine est
composé, outre la dystrophine, de l’a-dystroglycane, du b-dystroglycane et de diverses
sous-unités sacroglycanes (figure 2). L’impor-
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tance fonctionnelle de la dystrophine a pu être
vérifiée chez des animaux de laboratoire: dans
le cadre d’une myocardite induite par un virus,
la dystrophine est dissociée par l’activité d’une
protéase virale ce qui, chez ces animaux,
conduit au développement d’une CMD au cours
de l’évolution [15].
Entre-temps, on a identifié dans le gène dystrophine d’autres mutations, qui sont associées à
une CMD sans atteinte de la musculature squelettique. Ces défauts concernent la région promotrice ou sont le fait de la délétion de l’exon
29 qui code une portion de la région protéine,
laquelle fonctionne comme une articulation; ce
qui fait que la délétion résulte en des altérations
possibles de la conformation de la protéine
dystrophine.
CMD avec principalement une insuffisance
de la pompe ventriculaire gauche
En clinique, on connaît la combinaison d’une
CMD avec les défauts MD 2F autosomiques récessifs de la dystrophie musculaire touchant
préférentiellement la ceinture pelvienne. Les
analyses génétiques pratiquées dans le cadre
de cette maladie ont permis pour la première
fois d’identifier des mutations dans le b-sacroglycane [16]. Dans d’autres familles où on a
découvert une CMD sans dystrophie concomitante de la musculature squelettique, on a
trouvé des mutations dans le d-sacroglycane.
Ces mutations sont la plupart du temps cliniquement liées à une insuffisance cardiaque sévère et à des cas de mort cardiaque subite [17].
Dans ce groupe de patients où l’atteinte de la
fonction de pompe du ventricule gauche est
prédominante, on a identifié dans deux familles
des mutations du gène actine, localisées dans
le domaine de liaison de l’actine a pour la dystrophine. Comme pour les mutations de la
dystrophine ou du sacroglycane, ces mutations
entraînent des perturbations du transfert de
force du sarcomère dans le tissu conjonctif,
rendant compte du développement d’une CMD
et non d’une CMH comme pour les autres mutations de l’actine.
Diverses mutations de la b-myosine (S532P,
F764L) et de la troponine T (DK210) sont également associées au développement d’une CMD
déjà dans le jeune âge.
CMD avec troubles du système
de conduction
On a pu caractériser des défauts du gène desmine dans des familles où existait une augmentation de la fréquence de CMD en combinaison
avec un trouble du système de conduction dans
le muscle cardiaque et une atteinte de la musculature squelettique [18]. Entre-temps, on a
aussi identifié une mutation de la desmine qui
entraîne une CMD avec trouble de la conduction cardiaque mais sans atteinte de la muscu-
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lature squelettique [19]. Etant donné que la desmine est une composante importante de la ligne
Z, l’ancrage du sarcomère par le complexe protéinique associé à la dystrophine est perturbé
par les mutations en question, comme pour les
protéines décrites plus haut (figure 2).
En outre, on a trouvé des défauts dans le gène
lamine A/C chez 5 familles sur 11 qui présentaient une CMD en combinaison avec des
troubles de la conduction [20]. Pour le moment,
on n’explique pas le mécanisme corrélant la
CMD aux mutations de la lamine; la lamine
étant localisée dans la membrane nucléaire, il
est possible qu’une dysfonction de la membrane nucléaire joue un rôle.
CMD avec perte auditive sensorineurale
Des mutations spécifiques dans l’ADN mitochondrial ont été observées dans des formes de
CMD qui apparaissent en combinaison avec
une perte auditive sensorineurale [21]. Les
deux organes sont dépendants de l’énergie produite par le métabolisme oxydatif et c’est probablement un trouble du métabolisme énergétique qui explique l’atteinte des deux organes.
On ne comprend cependant pas la raison de la
large dispersion phénotypique au sein d’une
même famille et on doit ici admettre le rôle possible de gènes modulateurs (récepteur endothéline type A, récepteur b1 et b2, gène AMPD1).
Management clinique
Le traitement de la CMD idiopathique est basé
sur les lignes directrices actuelles pour le diagnostic et le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique, telles qu’elles ont été publiées par le groupe de travail de la Société
suisse de cardiologie [1].
Pour chaque nouveau cas de CMD, il faut se
poser la question de la pertinence d’une biopsie endomyocardique pour établir le plan thérapeutique ultérieur. Cette question se pose en
fonction notamment du fait que dans diverses
séries (de patients atteints de CMD) de grandeurs différentes, seulement 15% de toutes les
biopsies pratiquées avaient permis de préciser
le diagnostic de manière utile. Cela pourrait
certes soulever la question du caractère décisif
des biopsies, mais cela signifie certainement
que l’indication à une biopsie endomyocardique doit être donnée en fonction de la situation clinique spécifique. Font partie de ces
indications l’identification d’une cause infectieuse (myocardite, sarcoïdose), l’exclusion de
lésions toxiques (myocardite de Fiedler), la suspicion de maladie du métabolisme et l’étude de
trouvailles échocardiographiques remarquables. En cas de suspicion d’une maladie familiale et donc vraisemblablement génétique, on
pratique en règle générale des analyses sanguines ciblées et les biopsies endomyocardiques ne sont que rarement indispensables.
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Etant donné qu’une fois le diagnostic établi
l’évolution de la CMD peut être très diverse, il
est nécessaire de procéder au début à des
contrôles très serrés. En particulier, les jeunes
avec une CMD familiale devraient être très
étroitement suivis, surtout en cas de suspicion
de mutation dans le gène dystrophine, car ces
formes de CMD présentent fréquemment une
évolution rapidement progressive et devraient
donc faire rapidement l’objet d’une évaluation
en vue d’une transplantation cardiaque.
Comme pour la CMH, il est très important de
mettre en œuvre une prévention efficace de la
mort cardiaque subite. Il n’est pour l’instant
pas établi si les patients présentant une fonction de pompe ventriculaire gauche très altérée
bénéficient de l’implantation d’un défibrillateur
en cas d’absence d’arythmie ventriculaire symptomatique ou d’anamnèse familiale de mort
cardiaque subite négative [22]. De manière
analogue à la CMH, l’identification de mutations comportant un risque potentiel d’arythmie élevé pourra dans l’avenir certainement
aider à la sélection des patients qui pourraient
profiter de l’implantation d’un défibrillateur.
Cardiomyopathie arythmogène
du ventricule droit
La dysplasie ventriculaire droite arythmogène
(CAVD) est caractérisée sur le plan histopathologique par la dégénérescence progressive du
myocarde du ventricule droit en tissu conjonctif et adipeux. Cette dégénérescence s’accompagne d’une limitation progressive de la fonction ventriculaire droite. L’incidence et la prévalence de cette maladie ne sont pas connues,
mais dans le cadre d’une étude sur la mort
cardiaque subite chez les jeunes pratiquée en
Italie du Nord, on a diagnostiqué une CAVD
dans 20% des cas [23]. On ne sait pourtant pas
si les résultats de cette étude peuvent être
extrapolés pour d’autres pays ou régions.
Dans environ 30% des cas de CAVD, il existe
une maladie familiale avec la plupart du temps
mode de transmission héréditaire de type
autosomique dominant (tableau 3). Le défaut
concernait dans 4 familles différentes le récepteur ryanodine [24]. Dans la régulation de
l’homéostase calcique intracellulaire, le récepteur ryanodine joue un rôle important comme
canal sarcoplasmique de libération du calcium.
Une altération de sa fonction peut cliniquement
entraîner de sévères troubles du rythme cardiaque et même une dégénérescence cellulaire.
On ne sait pas pourquoi, dans la CAVD, les
mutations du récepteur ryanodine ne portent
atteinte qu’au ventricule droit.
Chez 4 familles avec une CAVD autosomique
récessive, cette maladie était associée avec une
kératose palmo-plantaire et des cheveux de
C U R R I C U LU M
Tableau 3. Défauts génétiques associés à la CAVD.
Produit génétique
Chromosome
Mode de transmission
Remarques
Pakoglobine
17q21
autosomatique
récessif
associé à kératose
palmo-plantaire et
cheveux laineux
(Naxos-Disease)
Desmoglobine
6p23-p24
autosomatique
récessif
associé à kératose
palmo-plantaire et
cheveux laineux
(Naxos-Disease)
Récepteur
ryanodine
1q42
autosomatique
dominant
chez 4 familles
différentes non
apparentées
Quintessence
Dans les cardiomyopathies hypertrophiques, dilatatives et ventriculaire
droite arythmogènes, on a identifié des défauts génétiques spécifiques.
Au sein d’une même famille, le même défaut génétique peut s’exprimer par
un phénotype marqué de manières nettement différentes. Il est possible
que les polymorphismes de divers gènes modulateurs jouent ici un rôle.
Pour la cardiomyopathie hypertrophique, les membres atteints d’une
famille concernée peuvent être identifiés par les anomalies de la fonction
diastolique mises en évidence au «doppler tissue imaging», même en
cas de phénotype cliniquement ou échocardiographiquement sans
particularité.
Chez les patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique obstructive
avec un gradient de pression intraventriculaire >50 mm Hg, il faut en
première intention envisager une ablation par alcoolisation
interventionnelle transcoronaire.
Le traitement médicamenteux de la cardiomyopathie hypertrophique est
Forum Med Suisse No 13 26 mars 2003
317
type laineux (syndrome de Naxos). Dans l’une
de ces familles, on a identifié des défauts dans
le gène plakoglobine [25] et dans les trois
autres, il existe des défauts dans le gène desmoglobine [26]. La plakoglobine et la desmoglobine sont des protéines qui forment des
liaisons intercellulaires dans la région des desmosomes. En cas de défaut de ces protéines, il
est possible qu’apparaissent des altérations de
l’intégrité cellulaire du fait de forces mécaniques. Dans ces mutations également, on ne
sait pas pourquoi l’atteinte du ventricule droit
est prédominante.
Management clinique
Les patients atteints de CAVD avec insuffisance
cardiaque symptomatique devraient être mis
au bénéfice du traitement médicamenteux correspondant. Sur le plan des troubles du rythme
cardiaque, le traitement de la CAVD est orienté
sur la symptomatologie clinique et s’étend de la
prescription de b-bloquants jusqu’au défibrillateur, en passant par les anti-arythmiques des
classes I et III. Dans une étude multicentrique,
la vraisemblance de survie a été nettement augmentée par l’implantation de défibrillateurs
[27].
La grande proportion de morts cardiaques
subites touchant des patients jeunes dans la
population d’individus atteints de CAVD rend
compte de la grande nécessité de disposer de
directives basées sur les preuves. Cependant, il
y a carence en la matière notamment du fait que
jusqu’ici il n’existe, pour la CAVD, aucun critère
diagnostique déterminé de manière prospective et qu’ainsi il est impossible, dans une
grande population, de détecter les formes de
CAVD peu marquées.
guidé par la symptomatologie clinique.
Il existe une maladie familiale chez 15 à 35% de tous les patients atteints
de cardiomyopathie dilatative. L’anamnèse familiale est donc essentielle
car elle permet, le cas échéant, d’identifier des membres de la famille
atteints mais jusqu’ici asymptomatiques.
Dès l’identification d’un cas de cardiomyopathie familiale, la collaboration
avec un centre expérimenté s’impose.
L’instauration d’un traitement de l’insuffisance cardiaque est indiquée dans
toutes les formes de cardiomyopathie dilatative.
Si, en présence d’une cardiomyopathie dilatative ou hypertrophique,
l’anamnèse familiale fait suspecter une recrudescence de mort cardiaque
subite dans la famille, il faut discuter de l’implantation d’un défibrillateur.
En présence de cardiomyopathie dilatative ou hypertrophique et dans les
cas peu clairs, l’identification de la mutation génétique constitue une aide
précieuse au choix thérapeutique (par ex. implantation d’un défibrillateur,
préparation à une transplantation cardiaque ou traitement conservateur).
Sur la base des données actuelles, la présence d’une dysplasie ventriculaire
droite arythmogène est une indication à discuter de l’éventuelle
implantation d’un défibrillateur.
Cardiomyopathie restrictive
(CMR)
Les défauts génétiques associés à la CMR surviennent pour la plupart spontanément et la
CMR «génétique» doit être différenciée des
autres formes de cardiomyopathie restrictive
dans le cadre d’une maladie systémique telle
que l’hémochromatose par exemple. Jusqu’à
maintenant, on ne connaît que peu de familles
avec une CMR héritée de manière autosomique
dominante. Du reste, dans ces familles, la CMR
est la plupart du temps associée à une myopathie. Dans certaines familles, on a identifié des
mutations dans le gène desmine ou a-B crystalline, responsables de l’accumulation de desmine aussi bien dans le muscle cardiaque que
dans le muscle squelettique. Entre-temps, on a
aussi identifié une famille dans laquelle un défaut de la desmine est, dans les quatre générations étudiées, associé à une CMR sans myopathie squelettique concomitante.
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Les cardiomyopathies restrictives surviennent
plus fréquemment en relation avec une amyloïdose systémique, surtout en présence de la mutation transthyrétine I122, qui existe chez 4%
de tous les américains de souche africaine. On
318
a trouvé cette même mutation ainsi qu’une
autre chez une famille caucasienne de souche
asiatique, de sorte que la thyrétine représente
peut-être un gène candidat pour la CMR [28].
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