Adénocarcinome ductal pancréatique et micro

Bases fondamentales
Adénocarcinome ductal
pancréatique et microenvironnement tumoral :
rôle de la réaction
desmoplasique fibreuse
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Corinne Bousquet, Christiane Susini
doi: 10.1684/hpg.2007.0101
Inserm U858, Institut de Biologie Moléculaire de Rangueil, IFR31, CHU Rangueil,
Toulouse, France
<[email protected]>
Bien que longtemps ignoré dans la régulation de la progression
tumorale, le rôle promoteur du micro-environnement tumoral est
désormais reconnu par de nombreuses études. Ce microenvironnement appelé aussi stroma-tumoral est principalement
composé de tissus connectifs fibreux, la matrice extracellulaire,
ainsi que d’une composante cellulaire représentée par des fibroblastes, des cellules inflammatoires et immunitaires et des cellules
composant les vaisseaux sanguins. Il existe une communication
étroite entre cellules épithéliales cancéreuses et cellules stromales.
Les cellules cancéreuses sont en effet capables d’altérer leur microenvironnement de manière à le rendre plus propice au développement tumoral en favorisant la mise en place d’un stroma « réactif »,
appelé également réaction desmoplasique, correspondant à une
production excessive de tissu connectif fibreux et à une activation
de chacune des composantes cellulaires du stroma, avec principalement apparition de myofibroblastes, mais également de réactions
inflammatoires, immunitaires et angiogéniques. Cette réaction stromale contribuerait en contrepartie à la progression tumorale. Parmi
les tumeurs malignes caractérisées par une forte réaction stromale,
l’adénocarcinome ductal pancréatique, un cancer très agressif de
très mauvais pronostic, présente comme signature histopathologique une infiltration fibreuse abondante retrouvée aussi bien dans la
tumeur primaire que dans les métastases lymphatiques et hépatiques. Cette revue a pour objectifs de caractériser les mécanismes
moléculaires et cellulaires responsables de la mise en place de la
réaction desmoplasique dans l’adénocarcinome ductal pancréatique en insistant exclusivement sur la composante fibreuse de cette
réaction, d’établir son rôle dans la progression de ce type de
cancer, et d’évaluer le bénéfice thérapeutique potentiel qu’apporterait le ciblage du micro-environnement tumoral pour le traitement
de ce type de cancer.
Tirés à part : C. Bousquet
Hépato-Gastro, vol. 14, n°3, mai-juin 2007
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Bases fondamentales
Il est actuellement reconnu que le micro-environnement tumoral joue un rôle critique sur la progression
tumorale, ce qui est particulièrement vrai pour l’adénocarcinome ductal pancréatique qui présente une forte
réaction desmoplasique fibreuse. Cette réaction provient d’une communication étroite et réciproque entre
cellules épithéliales cancéreuses et cellules du stroma, les cellules épithéliales altérant leur microenvironnement de manière à le rendre plus propice à leur propre prolifération, survie, migration et invasion.
Mots clés : adénocarcinome ductal pancréatique, réaction desmoplasique fibreuse, micro-environnement
N
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otre appréciation restreinte de la progression tumorale en tant qu’un enchaînement
d’événements rythmé par l’accumulation de
mutations dans les cellules épithéliales cancéreuses a
largement contribué à l’ignorance du microenvironnement comme promoteur du phénotype malin.
Toutefois, depuis deux décennies ont commencé à se
multiplier les études démontrant la participation du
micro-environnement dans la progression tumorale. En
effet, la tumeur est désormais reconnue comme tissu
hétérogène et complexe de part sa composition en
types cellulaires différents correspondant à la fois aux
cellules épithéliales cancéreuses per se et aux cellules
du tissu environnant appelé stroma tumoral. Ce stroma
correspond à une structure de tissu connectif composée
d’une matrice extracellulaire (MEC), la matrice tumorale, ainsi que d’une composante cellulaire correspondant à des fibroblastes, des cellules inflammatoires et
immunitaires (lymphocytes, macrophages et mastocytes), et des cellules composant les vaisseaux sanguins
(cellules endothéliales, péricytes et cellules musculaires
lisses). Il existe une communication étroite entre cellules
épithéliales cancéreuses et cellules stromales, chaque
composante régulant la dynamique de l’autre affectant
ainsi la croissance tumorale. Il a été démontré que les
cellules cancéreuses sont capables d’altérer leur microenvironnement de manière à le rendre plus propice et
favorable au développement tumoral. La résultante est
la mise en place d’un stroma « réactif », appelé également réaction desmoplasique, correspondant à une
production excessive de tissu connectif fibreux et à une
activation de chacune des composantes cellulaires du
stroma, avec principalement apparition de myofibroblates ou CAF (carcinoma-associated fibroblasts), mais
également de réactions inflammatoires, immunitaires et
angiogéniques. Cette réaction stromale contribuerait
en contrepartie à la progression tumorale. En effet, au
cours des états cancéreux, une perturbation des
contacts des cellules cancéreuses entre elles et des
cellules cancéreuses–MEC favorise la migration et
l’invasion tumorale.
D’autre part, la MEC, dont la composition est modifiée,
sert de réservoir aux facteurs de croissance et aux
cytokines sécrétés par les cellules cancéreuses et/ou
les cellules stromales, favorisant ainsi leur interaction
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avec leur récepteur respectif, et régulant leur activation
et/ou turnover [1].
L’importance relative du stroma tumoral varie considérablement d’un type tumoral à un autre, mais n’est pas
a fortiori corrélée au degré de malignité de la tumeur
[1]. Parmi les tumeurs malignes caractérisées par une
forte réaction stromale, l’adénocarcinome ductal pancréatique présente comme signature histopathologique
une infiltration fibreuse abondante retrouvée aussi bien
dans la tumeur primaire que dans les métastases lymphatiques et hépatiques. Il s’agit d’un cancer extrêmement agressif caractérisé par une progression très
rapide et l’apparition précoce de métastases, et de
pronostic très sévère en raison du diagnostic qui se fait
dans la plupart des cas à un stade avancé d’évolution
de la maladie et de la faible réponse des cellules
cancéreuses pancréatiques à la chimiothérapie ou à la
radiothérapie [2].
Cette revue a pour objectifs de caractériser les mécanismes moléculaires et cellulaires responsables de la mise
en place de la réaction desmoplasique dans l’adénocarcinome ductal pancréatique en insistant exclusivement
sur la composante fibreuse de cette réaction, d’établir
son rôle dans la progression de ce type de cancer, et
d’évaluer le bénéfice thérapeutique potentiel qu’apporterait le ciblage du micro-environnement tumoral pour le
traitement de ce type de cancer.
Caractéristiques du stroma tumoral
fibrotique de l’adénocarcinome
ductal pancréatique
La MEC présente dans l’adénocarcinome ductal pancréatique est principalement composée de collagènes,
de glycoprotéines non collagéniques, d’élastine et de
protéoglycannes. La réaction fibreuse desmoplasique
observée dans ce type de cancer se traduit, d’une part,
par une augmentation de la production de la MEC,
notamment de fibronectine, de protéoglycannes mais
surtout de collagène interstitiel fibrillaire (de type I et III)
dont l’expression est augmentée d’environ 3 fois par
rapport à ce qui est observé dans le pancréas sain, et
d’autre part par une perte de la membrane basale,
exposant ainsi les cellules cancéreuses pancréatiques
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directement au collagène interstitiel, ce qui entraîne
une perturbation des interactions cellules épithéliales–MEC [3]. Les collagènes fibrillaires contribuent normalement au maintien de la structure des organes
épithéliaux en apportant une force de tension à la
matrice interstitielle, elle-même séparée des cellules
épithéliales par la membrane basale, une matrice
extracellulaire spécialisée. Cette réaction desmoplasique est associée à une multiplication intense des cellules stromales fibroblastiques, qui dans certains cas de
cancer sont même en surnombre par rapport aux
cellules épithéliales cancéreuses elles-mêmes. Ces cellules d’origine mésenchymateuse appelées cellules stellaires pancréatiques (PSC) correspondent à des fibroblastes
différenciés
en
un
phénotype
de
myofibroblastes activés ou CAF [4]. En immunohistochimie, les cellules fibroblastiques sont spécifiquement
reconnaissables par des immunomarquages dirigés
contre les protéines desmine ou protéines de liaison de
l’acide rétinoïque, et contre la protéine actine a musculaire lisse (aSMA), une fois que ces cellules sont
activées en myofibroblastes. Une analyse comparative
de la MEC présente dans des lésions de pancréatite
chronique et d’adénocarcinome ductal pancréatique a
montré une forte homologie structurale dans leur composition, impliquant une source cellulaire commune de
production. Le rôle crucial des PSC a d’ailleurs été
clairement démontré dans la pathogénie de la pancréatite chronique au cours de laquelle une accumulation de collagène fibrillaire participe au développement de la maladie [5]. Par des comarquages en
immunohistochimie avec des anticorps aSMA, collagène type I, III et fibronectine, et/ou en hybridation in
situ avec une sonde reconnaissant l’ARNm du procollagène alpha1I, ces myofibroblastes ont été identifiés
comme étant la source principale de production du
collagène et de fibronectine présents dans la réaction
desmoplasique pancréatique [6, 7]. La preuve en est
que les tumeurs issues de la xénogreffe de cellules
cancéreuses pancréatiques chez l’animal ne présentent en l’absence de PSC qu’une très faible réaction
fibreuse [7]. Des PSC isolées à partir d’échantillons
humains d’adénocarcinome pancréatique ont été
immortalisées, et leur utilisation facilitera l’étude des
interactions cellules cancéreuses–PSC dans l’avenir [8].
Facteurs sécrétés par les cellules
cancéreuses pancréatiques
influençant la réaction
desmoplasique fibreuse
Facteurs de croissance
Il a été bien démontré que les cellules cancéreuses
pancréatiques surexpriment de nombreux facteurs de
croissance et leurs récepteurs, et sécrètent ces facteurs
qui, par autocrinie, vont promouvoir leur prolifération.
D’autre part, de plus en plus nombreuses sont les
études démontrant le rôle stimulant des cellules cancéreuses épithéliales pancréatiques sur la prolifération et
la synthèse de matrice extracellulaire par les PSC
(figure 1). De cette manière, la tumeur détourne le
micro-environnement hôte local à son avantage pour
favoriser sa propre croissance et sa survie. Des expériences de culture de cellules fibroblastiques soit en
présence des milieux conditionnés, soit directement en
coculture avec les cellules cancéreuses pancréatiques
ont en effet montré la sécrétion, par les cellules cancéreuses épithéliales, de facteurs de croissance qui ainsi
stimulent par paracrinie les PSC. De la même manière,
l’activation des PSC observée au cours des états de
pancréatite chronique et responsable de la réaction
stromale observée dans cette pathologie, résulterait
d’une stimulation par des facteurs de croissance sécrétés par les cellules acineuses injuriées, voire les plaquettes ou les macrophages activés [7]. Certains facteurs fibrogéniques surexprimés et sécrétés par les
cellules cancéreuses pancréatiques ont été identifiés et
seraient responsables des effets inducteurs sur la prolifération et la synthèse de MEC par les PSC. Il s’agit
notamment du PDGF (platelet-derived growth factor) et
du FGF-2 (fibroblast growth factor) qui accélèrent la
prolifération des PSC, et qui avec le TGFb (tumor
growth factor) sont également responsables de l’effet
de synthèse de MEC [7, 9]. En plus de ces effets positifs
sur la prolifération et la synthèse de MEC des PSC, le
FGF-2 est un facteur pro-angiogénique en revanche
son effet stimulant sur la croissance des cellules endothéliales [10]. Le TGFb, une cytokine sécrétée dans le
milieu extracellulaire sous forme latente non active,
peut être activé par liaison avec l’intégrine avb6,
présente à la surface des cellules cancéreuses pancréatiques [11]. Il a été démontré que le TGFb, dont
l’expression est augmentée dans les cancers pancréatiques et est corrélée à un stade tumoral avancé et à un
mauvais pronostic, stimule non seulement la production
de MEC par les cellules fibroblastiques, mais modifie la
composition de cette matrice en favorisant l’expression
de versicane, un protéoglycanne à effet pro-invasif au
détriment des protéoglycannes à effet antitumoral
décorine et du lumicane dont l’expression est diminuée
par cette cytokine [3]. De plus, le TGFb réduit ou
augmente respectivement le niveau d’expression des
métalloprotéinases matricielles (MMP) ou de leurs inhibiteurs (TIMP, tissue inhibitor of MMP), avec comme
résultante une inhibition de la dégradation de la MEC
et un effet global pro-fibrotique. D’autre part, le TGFb
stimule l’activation des cellules fibroblastiques pancréatiques en myofibroblastes exprimant la protéine
a-SMA ce qui est associé à une forte augmentation de
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l’expression du récepteur PDGF, favorisant ainsi la
boucle de stimulation paracrine cellule cancéreuse–PSC dépendante du PDGF [7, 9]. Des travaux ont
d’autre part montré que la transfection de l’ADNc du
TGFb dans les cellules cancéreuses pancréatiques
PANC-1, où cette cytokine est peu exprimée de
manière endogène, entraîne une forte réaction desmoplasique après greffe de ces cellules dans le pancréas
de souris nude, non observée après greffe des cellules
contrôles non transfectées, et associée à une surexpression de collagène de type I et de fibronectine [9]. Enfin,
il a été démontré une forte corrélation entre l’expression du TGFb et celle du collagène de type I dans les
tumeurs humaines d’adénocarcinome pancréatique, et
la signalisation de cette cytokine a été trouvée augmentée dans les grades 3 de ces tumeurs, ainsi illustrés par
une augmentation de phosphorylation de Smad2, une
protéine directement activée par liaison au complexe
TGFb récepteur TbRI/TbRII [12]. L’ensemble de ces
résultats démontrent donc une forte implication du
TGFb dans la mise en place de la réaction stromale
fibreuse dans l’adénocarcinome ductal pancréatique.
Cette réponse fibroblastique serait attribuable à des
effets directs mais également indirects du TGFb qui
stimule notamment l’expression du connective tissue
growth factor (CTGF), une glycoprotéine sécrétée de la
famille CCN (Cyr61, CYsteine-Rich 61 ; CTGF ; NOV
(nephroblastoma overexpressed gene). Effecteur de
l’effet fibrotique du TGFb, le CTGF est un puissant
mitogène des fibroblastes et des cellules musculaires
lisses [9, 13]. Une analyse comparative de l’expression génique de cellules stromales et épithéliales cancéreuses dans des sites primaires de cancer pancréatique a montré une expression différentielle de certains
gènes seulement exprimés dans les cellules stromales
ou épithéliales cancéreuses pancréatiques, dont le
CTGF spécifiquement exprimé au niveau épithélial
[14]. Une fois sécrété par les cellules épithéliales
cancéreuses pancréatiques sous l’action du TGFb par
exemple, le CTGF participe donc à la mise en place de
la réaction stromale fibroblastique en activant les PSC
via le récepteur intégrine a5b1 [15].
Métalloprotéases matricielles
En plus des facteurs de croissance, les cellules épithéliales cancéreuses sécrètent des MMP, enzymes protéolytiques qui vont permettre un remodelage de la MEC,
et notamment une destruction de la membrane basale,
favorisant ainsi la migration et l’invasion locale puis à
distance par les cellules cancéreuses. La dégradation
de molécules matricielles par ces enzymes expose
certains domaines cryptiques protéiques générant
ainsi de nouveaux fragments moléculaires pouvant
présenter des fonctions pro- ou anti-migratoires et
angiogéniques. Les MMP activent également des fac-
234
teurs de croissance en favorisant leur libération de la
membrane cellulaire et/ou de la MEC où ils étaient
jusque-là séquestrés sous forme latente [16] (figure 1).
Les collagènes interstitiels, incluant le type I, principaux
composants de la MEC de l’adénocarcinome ductal
pancréatique, sont fortement résistants à la protéolyse,
de part leur structure en triple hélice et leur organisation fibrillaire. Par des études génétiques utilisant des
souris délétées pour le gène codant pour la
métalloprotéinase-1 de type membranaire (MT1MMP), il a été démontré que la MT1-MMP est le
principal régulateur de la collagénolyse interstitielle,
ces souris présentant des troubles sévères de croissance résultant de leur incapacité à dégrader les
collagènes interstitiels durant la formation des os et
tissus mous [17]. D’autre part, des études d’expression
génique dans les cellules stromales et cancéreuses
pancréatiques présentes dans les sites d’invasion primaires ou métastatiques d’adénocarcinome pancréatique ont montré que MT1-MMP est la principale collagénase interstitielle surexprimée dans les cellules
épithéliales cancéreuses, et que son expression est
augmentée dans les lésions métastatiques par rapport
aux lésions primaires d’adénocarcinomes pancréatiques, et ce plus particulièrement dans des régions où la
réaction fibreuse est importante [14].
Les PSC influencent les cellules
cancéreuses pancréatiques
Expériences de coculture cellules
épithéliales cancéreuses–PSC
Une fois activé par les cellules cancéreuses, il semblerait que le stroma tumoral, en retour, envoie des
signaux oncogéniques vers les cellules cancéreuses en
stimulant la progression tumorale. Mises en présence
de myofibroblastes tumoraux « activés », des cellules
épithéliales cancéreuses pancréatiques acquièrent des
propriétés invasives accrues [18], voire développent
une résistance exacerbée à une certain nombre de
drogues chimiothérapeutiques [19] ; ce résultat est
également observé lorsque des cellules épithéliales
pancréatiques non cancéreuses mais immortalisées
sont cultivées en présence de PSC, ces cellules épithéliales étant capables de se transformer et d’acquérir un
phénotype malin [12]. Ce phénomène est généralisable à d’autres tumeurs épithéliales, notamment les
carcinomes prostatiques ou squameux cellulaires de la
peau [1, 20, 21]. D’autre part, des expériences utilisant des fibroblastes irradiés de manière à engendrer
des dommages sublétaux à l’ADN, ont conforté le rôle
de ces cellules dans la progression tumorale, puisque
leur coculture avec des cellules cancéreuses pancréatiques augmente le pouvoir invasif des cellules cancéreu-
Hépato-Gastro, vol. 14, n°3, mai-juin 2007
Acquisition d’un phénotype malin des cellules épithéliales :
survie, migration, invasion, chimiorésistance
Cellule épithéliale
cancéreuse pancréatique
Facteurs de croissance
et leurs récepteurs
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Récepteur intégrine
MEC
MMP
Mobilisation de facteurs de croissance
et de molécules biologiquement actives de la MEC
par les MMP
TIMP
Myofibroblaste pancréatique
(PSC)
Induction de la réaction desmoplasique fibreuse :
• transformation des fibroblastes en myofibroblastes (PSC)
• prolifération des PSC (sécrétion PDGF)
Figure 1. Interactions entre cellules épithéliales et cellules stromales fibroblastiques entretenant la réaction desmoplasique et le phénotype
cancéreux malin.Les cellules épithéliales cancéreuses sécrètent des facteurs de croissance et des protéases agissant par autocrinie et paracrinie
sur les cellules fibroblastiques du stroma. En conséquence, d’une part, les cellules épithéliales prolifèrent davantage ce qui entretient et amplifie
le phénomène de sécrétion de ces facteurs, et d’autre part, les cellules fibroblastiques sont différenciées en myofibroblastes ou PSC (pancreatic
stellate cells) et présentent une prolifération accrue. Ces PSC sécrètent une grande quantité de protéines de la MEC dont la composition est
modifiée, ce qui conduit au développement d’une forte réaction desmoplasique fibreuse fortement observée dans l’adénocarcinome
pancréatique. Les PSC sécrètent également des facteurs de croissance qui vont favoriser leur propre prolifération mais également la survie,
migration, invasion et chimiorésistance des cellules épithéliales cancéreuses. D’autre part, les MMP sécrétées dans le milieu extracellulaire à
la fois par les PSC et par les cellules épithéliales cancéreuses vont dégrader la MEC, en favorisant la migration et l’invasion cellulaire,
mobilisant des facteurs de croissance séquestrés dans cette matrice, et générant l’apparition de nouvelles molécules biologiquement actives à
effet pro- ou anti-migratoire et angiogénique.
ses [22]. Ces résultats suggèrent donc que la survenue
de cancers après irradiation serait la résultante de
mutations apparues non seulement dans les cellules
épithéliales mais également dans les fibroblastes du
stroma. Ces résultats sont également en accord avec
l’observation que des fibroblastes humains en sénescence sont capables de transformer des cellules épithéliales en culture et de promouvoir la formation de
tumeurs chez l’animal [23]. L’acquisition de mutations
dans ces cellules avec l’âge leur apporterait un phénotype comparable à celui observé dans les myofibroblastes tumoraux, avec notamment l’acquisition de
propriétés de sécrétion d’un certain nombre de facteurs
favorisant la progression tumorale.
Facteurs sécrétés par les PSC influençant
les cellules épithéliales cancéreuses
Les myofibroblastes tumoraux favorisent la progression
tumorale de différentes manières (figure 1). Tout
d’abord, ils sécrètent des composants de la MEC à
activité pro-migratoire et/ou invasive. Les protéines de
la MEC sont en effet fortement impliquées dans la
régulation de nombreux processus cellulaires tels que
la survie, la migration, l’invasion ou la différenciation ;
la preuve en est qu’en l’absence de MEC, les cellules
épithéliales adhérentes entrent en apoptose. Cette interaction entre MEC et cellules épithéliales repose sur des
interactions dynamiques entre des protéines de la MEC
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Bases fondamentales
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et leurs récepteurs intégrine (hétérodimères de sousunités a et b) présents à la surface des cellules épithéliales et transduisant dans ces cellules le signal extracellulaire venu de la MEC (outside-in signaling). Il a été
démontré que certaines protéines de la MEC augmentent la chimiorésistance des cellules cancéreuses pancréatiques [24], et qu’une MEC riche en collagène de
type I, déposée par des PSC, est capable d’altérer le
phénotype de cellules pancréatiques ductales non
transformées (HPDE) en cellules présentant des propriétés de cellules cancéreuses [12]. L’intégrine a2b1
exprimée à la surface des cellules épithéliales cancéreuses serait le médiateur de cet effet pro-invasif de
type collagène type I–dépendant [25]. Cet effet serait
également dépendant du TGFb, dont l’expression et la
sécrétion sont augmentées dans les cellules HPDE
lorsqu’elles sont cultivées dans ces conditions, et qui
favoriserait par autocrinie la migration de ces mêmes
cellules en stimulant l’expression et la sécrétion de la
MT1-MMP. Outre le fait que les PSC sécrètent des
composants de la MEC, ils sécrètent également des
MMP et/ou leurs inhibiteurs, dont la MMP2 et la
MMP11 sont spécifiquement sécrétées par ces cellules
stromales [26], et sont ainsi capables de participer au
remodelage de la MEC [4].
Un certain nombre de facteurs de croissance sécrétés
par les myofibroblastes sont impliqués dans l’initiation
et la progression tumorale, en stimulant de manière
paracrine la survie, migration et/ou invasion des cellules cancéreuses. Parmi ces facteurs de croissance,
ceux appartenant aux familles du FGF (fibroblast
growth factor), IGF (insulin-like growth factor), EGF
(epidermal growth factor), et de l’HGF (hepatocyte
growth factor) sont exprimés et sécrétés principalement
par les myofibroblastes tumoraux (par opposition aux
cellules épithéliales cancéreuses) et favorisent la prolifération des cellules épithéliales cancéreuses stimulant
ainsi la croissance tumorale [27]. Concernant le cancer du pancréas, le HGF et le FGF7 (KGF, keratinocyte
growth factor) d’origine stromale jouent un rôle important dans les étapes précoces de la tumorigenèse
pancréatique [2]. En stimulant l’activation de son
récepteur c-Met présent à la surface des cellules cancéreuses pancréatiques, le HGF sécrété spécifiquement
par les PSC augmente le pouvoir migratoire et invasif
des cellules cancéreuses [18, 22].
Le rôle du TGFb sur la prolifération des cellules épithéliales et la progression tumorale est plus complexe. En
tant qu’inhibiteur de la prolifération cellulaire de la
plupart des cellules épithéliales, il jouerait également le
rôle de suppresseur de tumeur, et l’inactivation par
mutation de gènes codant pour des protéines de la voie
de signalisation de cette cytokine a été identifiée dans
différentes tumeurs, dont l’adénocarcinome pancréatique muté dans 50 % des cas pour Smad4/DPC4 [28].
236
En conséquence, les cellules épithéliales cancéreuses
deviendraient insensibles à l’action antiproliférative du
TGFb, ce qui serait en revanche fréquemment associé à
une augmentation de sécrétion de cette cytokine par
ces mêmes cellules, notamment par les cellules cancéreuses pancréatiques [29]. Une autre source importante dans la tumeur de TGFb serait le microenvironnement tumoral où il serait sécrété à la fois par
les myofibroblastes et par les cellules inflammatoires.
De fortes concentrations plasmatiques en TGFb ont
d’ailleurs été observées chez des patients atteints de
cancer et seraient corrélées à l’apparition précoce de
métastases [30]. Ce TGFb présent dans le microenvironnement tumoral favoriserait la croissance tumorale en stimulant la réaction desmoplasique et l’angiogenèse, et en inhibant la surveillance immunitaire.
D’autre part, même si les voies de signalisation inhibitrices de la prolifération cellulaire et TGFb-dépendante
sont souvent abrogées dans les cellules épithéliales
cancéreuses, d’autres composants intracellulaires en
aval du récepteur TGFb seraient conservés et permettraient la mise en place des effets pro-invasif et métastatique observés et dépendants du TGFb [31, 32]. Une
étude utilisant notamment des cellules épithéliales pancréatiques immortalisées et rendues résistantes à
l’action antiproliférative du TGFb par une exposition
chronique à cette cytokine a montré que ces cellules
résistantes développaient un phénotype migratoire et
invasif [33].
Le rôle, dans la progression tumorale, du HGF et du
TGFb d’origine stromale a été confirmé en surexprimant ces facteurs de croissance dans des fibroblastes
dont la transplantation en présence de cellules épithéliales d’origine mammaire a conduit au développement d’un adénocarcinome, alors que des fibroblastes
génétiquement non modifiés n’avaient aucun effet [34].
Ces résultats confirment donc combien le rôle des
myofibroblastes tumoraux est important dans le comportement de l’épithélium tumoral adjacent.
Le stroma tumoral
peut-il représenter
une cible thérapeutique pour
le traitement de l’adénocarcinome
ductal pancréatique ?
Étant donné le rôle positif du TGFb dans la mise en
place de la réaction desmoplasique, dans la progression tumorale et dans l’établissement de métastases,
des inhibiteurs de la voie de signalisation du TGFb
ont été développés et utilisés chez l’animal pour tester
leur efficacité antitumorale. Il s’agit de composés
correspondant soit à des inhibiteurs des activités kinase
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du complexe récepteur TGFbRI/RII, soit à des protéines
récepteur soluble séquestrant dans le milieu extracellulaire les ligands TGFb et ne conduisant donc pas à une
transduction du signal intracellulaire, soit à des composés antisens inhibant la transcription et donc
l’expression de protéine du signal TGFb, soit à des
anticorps bloquants antirécepteur TGFb. Étant donné la
létalité observée dans les modèles murins modifiés
génétiquement pour inhiber la voie de signalisation du
TGFb, des études ont été menées pour vérifier si l’utilisation à long terme chez l’animal d’inhibiteurs de cette
voie en thérapie cancéreuse était compatible avec la
survie des animaux, et ont montré l’absence d’effets
indésirables notoires de ces traitements [35]. L’utilisation d’inhibiteurs de l’activité du récepteur TGFbRI ont
montré leur efficacité pour inhiber in vitro et in vivo,
dans des modèles de xénogreffe sous-cutané et de
greffe orthotopique pancréatique de cellules cancéreuses pancréatiques chez la souris nude, le pouvoir
migratoire, invasif et métastatique de ces cellules cancéreuses pancréatiques [29, 36]. Le blocage du signal
du TGFb pourrait donc représenter une nouvelle approche prometteuse pour le traitement de nombreux cancers épithéliaux dont l’adénocarcinome pancréatique
[37]. Récemment, l’utilisation d’un oligodésoxynucléotide antisens inhibant l’expression du TGFb2, AP
120009, a montré son efficacité dans l’inhibition non
seulement de la sécrétion du TGFb2, mais également
sur la prolifération et la migration de cellules cancéreuses pancréatiques, de mélanome et de gliome [38].
Son utilisation chez l’animal a montré son absence
d’effets toxicologiques et les phases I/II d’un essai
clinique chez l’homme mené chez des patients atteints
de gliome de grade III et IV ont montré des réponses
encourageantes en termes de survie et de régression
tumorale. À la vue de ces résultats, des essais de phase
II/III pour des patients atteints de cancer pancréatique
et de mélanome ont été initiés et sont actuellement en
cours de recrutement de patients.
Une autre approche thérapeutique intéressante visant
le stroma tumoral serait l’utilisation d’inhibiteurs du
signal paracrine cellule stromale–cellule épithéliale
cancéreuse via le système HGF–récepteur cMet. Un
antagoniste du ligand HGF est capable de bloquer le
pouvoir invasif de cellules cancéreuses pancréatiques,
pouvoir exacerbé par la coculture de ces cellules en
présence de fibroblastes irradiés, démontrant le rôle
critique de cette boucle de stimulation dépendante du
HGF dans ce type de tumeur [22]. D’autre part, l’administration locale ou systémique d’un récepteur cMet
soluble (récepteur leurre) qui interfère avec la liaison
du HGF sur son récepteur cMet et sur l’homodimérisation et l’activation de cMet a permis d’obtenir des
résultats très prometteurs sur l’inhibition de la prolifération mais surtout de la formation de métastases à partir
de xénogreffes tumorales humaines [39].
Conclusion
Nombreuses sont donc les études démontrant un rôle
critique de la réaction desmoplasique d’origine
fibreuse dans la progression tumorale. Les myofibroblastes sécrètent des facteurs de croissance qui par
paracrinie vont influencer le devenir des cellules épithéliales normales ou cancéreuses. En plus des nombreux facteurs de croissance sécrétés par les myofibroblastes affectant positivement la survie, migration,
invasion et chimiorésistance des cellules épithéliales
adjacentes, d’autres facteurs également sécrétés par
les myofibroblastes et/ou présents dans la MEC
auraient un rôle négatif dans la progression tumorale.
On peut citer la décorine, un protéoglycanne qui
inhibe l’action du TGFb en empêchant son interaction
avec son récepteur, ou le CTGF, dont l’expression est
augmentée dans le stroma des adénocarcinomes pancréatiques et/ou corrélée à un pronostic favorable de
ces tumeurs, et qui jouent un rôle inhibiteur sur la
croissance tumorale [40, 41]. Le rôle positif du stroma
tumoral fibreux dans la progression tumorale est donc
à pondérer, et il semblerait que le devenir de la tumeur
soit contrôlé par une balance de régulation fine entre
facteurs positifs et négatifs sécrétés par ces myofibroblastes, balance qui pourrait être tissu- et cellulespécifique. D’autre part, ces facteurs ont certainement
un rôle également important sur les autres composantes
cellulaires du stroma tumoral, incluant les cellules endothéliales et inflammatoires.
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