Marjolaine_Chicoine_Memoire_2013

Université de Montréal
Topographie de l’activité EEG en fuseaux au cours du sommeil chez des enfants et
adultes autistes
par
Marjolaine Chicoine
Sciences biomédicales
Faculté de Médecine
Mémoire présenté à la Faculté de Médecine
en vue de l’obtention du grade de Maître
en Sciences Biomédicales
option Psychiatrie
Juillet 2013
© Marjolaine Chicoine, 2013
Université de Montréal
Faculté des études supérieures et postdoctorales
Ce mémoire intitulé :
Topographie de l’activité EEG en fuseaux au cours du sommeil chez des enfants et adultes
autistes
Présenté par :
Marjolaine Chicoine
a été évalué par un jury composé des personnes suivantes :
Marc Lavoie, président-rapporteur
Roger Godbout, directeur de recherche
Adrianna Mendrek, membre du jury
Table des matières
A) Liste des tableaux......................................................................................................... v
C) Liste des sigles et abréviations................................................................................... vii
D) Remerciements.......................................................................................................... viii
E) Résumé........................................................................................................................ ix
F) Résumé (en anglais) ..................................................................................................... x
1.
Introduction .................................................................................................................. 1
1.1 Contexte historique ................................................................................................ 1
1.2 L’horloge circadienne ........................................................................................... 1
1.3 Le sommeil ............................................................................................................ 2
1.3.1 Les stades du sommeil ................................................................................... 3
1.3.2 Alternance SL-SP .......................................................................................... 7
1.3.3 Ontogénie du sommeil ................................................................................... 8
1.3.4 Mécanismes de protection du sommeil ......................................................... 9
1.3.5 Les fonctions du sommeil ............................................................................ 13
1.3.6 Les fuseaux de sommeil : genèse et caractéristiques ................................... 15
1.3.7 Rôle et ontogénèse des fuseaux de sommeil ............................................... 17
1.4 L’autisme ............................................................................................................ 21
1.4.1 Les habiletés intellectuelles ......................................................................... 22
1.4.2 Comorbidité et médication .......................................................................... 24
1.4.3 Développement du cerveau ......................................................................... 25
1.4.4 Neurotransmetteurs ...................................................................................... 28
1.4.5 Le sommeil dans l’autisme .......................................................................... 29
1.4.6 Les fuseaux de sommeil dans l’autisme ...................................................... 31
2
Objectifs et hypothèses .............................................................................................. 34
2.1 Objectifs .............................................................................................................. 34
2.2 Hypothèses .......................................................................................................... 35
2.2.1 Effet du diagnostic ....................................................................................... 35
2.2.2 Effet de l’âge ............................................................................................... 35
2.2.3 Effet de la région ......................................................................................... 35
3
Matériel et Méthodes ................................................................................................. 36
3.1 Participants ......................................................................................................... 36
3.1.1 L’utilisation d’un psychostimulant .............................................................. 38
3.2 Collecte des données........................................................................................... 40
3.3 Éthique ................................................................................................................ 41
3.4 Analyses statistiques ........................................................................................... 41
3.4.1 Hypothèse du diagnostic .............................................................................. 42
3.4.2 Hypothèse de l’âge ...................................................................................... 43
3.4.3 Hypothèse de la région ................................................................................ 44
4
Résultats ..................................................................................................................... 45
4.1 Effet du diagnostic .............................................................................................. 45
4.2 Effet de l’âge....................................................................................................... 46
4.3 Effet de la région ................................................................................................ 47
5
Discussion .................................................................................................................. 51
5.1 Effet du diagnostic .............................................................................................. 51
5.2 Effets de l’âge ..................................................................................................... 52
5.3 Effet de la région ................................................................................................ 54
5.4 Limites de l’étude ............................................................................................... 55
5.5 Implications et importance de l’étude................................................................. 55
6
Conclusion ................................................................................................................. 57
7
Références .................................................................................................................. 59
iv
A) Liste des tableaux
Tableau I : Caractéristiques des sujets participant à l’étude
39
Tableau II : Balises de Cohen servant à l’interprétation des effets de tailles
46
Tableau III : Densités de fuseaux de sommeil aux électrodes
Fp1, Fp2, C3 et C4 dans les groupes à l’étude
48
B) Liste des figures
Figure 1. Stades du sommeil
6
Figure 2. Mécanisme d’alternance entre le sommeil lent et le sommeil paradoxal
8
Figure 3. Hypnogrammes
11
Figure 4. Minutes des stades de sommeil selon l’âge
12
Figure 5. Augmentation du temps d’éveil après l’endormissement avec l’âge
12
Figure 6. Boucle thalamo-corticale
17
Figure 7. Calcul et positionnement des électrodes sur le scalp
40
Figure 8. Densités de fuseaux chez les enfants contrôles et autistes
aux quatre sites d’enregistrement
49
Figure 9. Densités de fuseaux chez les adultes contrôles et autistes
aux quatre sites d’enregistrement
49
Figure 10. Densités de fuseaux chez les enfants et les adultes contrôles
aux quatre sites d’enregistrement
50
Figure 11. Densités de fuseaux chez les enfants et les adultes autistes
aux quatre sites d’enregistrement
50
C) Liste des sigles et abréviations
AUT : autisme, autiste.
CTRL : Contrôle, contrôles.
DSM-IV-TR : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV, Text Revision.
EEG : Électroencéphalographie, électroencéphalogramme.
EMG : Électromyographie, électromyogramme.
EOG : Électro-oculographie, électro-oculogramme.
E.S.M. : Erreur Standard sur la Moyenne.
Hz : Hertz.
MANOVA : Multiple Analysis Of Variance.
PSG : Polysomnographie, polysomnogramme.
REM : Rapid Eye Movement (mouvement oculaire rapide).
SL : sommeil lent.
SLP : sommeil lent profond.
SP : sommeil paradoxal.
TSA : trouble du spectre autistique.
WAIS : Wechsler Adult Intelligence Scale.
WASO : Wake After Sleep Onset (éveil après l’endormissement).
WISC : Wechsler Intelligence Scale for Children.
µV : microvolt.
D) Remerciements
Ce projet a pu être mené grâce aux financements des IRSC (Instituts de Recherche en
Santé au Canada) et du FRQS (Fonds de Recherche du Québec, Santé) accordés au Dr Roger
Godbout Ph.D., responsable du laboratoire du sommeil à l’hôpital Rivière-des-Prairies.
Plusieurs membres du laboratoire ont également fourni une aide considérable à la
réalisation de ce travail, notamment Roger Godbout, que je remercie d’abord pour son
dévouement auprès de ses étudiants. Merci Roger pour les nombreuses heures passées à
réviser certains concepts ou textes; ta générosité est sans borne et ton enseignement fut
davantage qu’académique à mes yeux. Je tiens également à remercier Élyse Chevrier et ses
techniciens pour les nuits blanches d’enregistrement, la collecte des données ainsi que pour le
support dans l’utilisation des différents logiciels du laboratoire. En ce sens, je remercie
particulièrement Claude Berthiaume pour le soutien statistique et sa patience inégalée. Merci
encore à Sophie Tessier, Martin Pelletier, Sabine Duplan et les étudiants que j’ai eu la chance
de croiser pour ces grandes discussions et réflexions sur la vie et ses possibilités. Je garde en
mémoire autant nos moments de panique, se révélant n’être bien souvent que le fruit de notre
imagination, que nos idées révolutionnaires pour changer le monde.
Et comme on réalise rarement un exploit seul, je veux également remercier ma famille
et mes amis pour m’avoir supportée dans ce cheminement. Non seulement vous m’avez
toujours encouragée à poursuivre mes rêves, mais vous m’avez en plus fourni le soutien moral
lorsque la motivation faillait. Dans les lettres de mon nom vous y lirez tous les vôtres et ce
mémoire est teinté de vos empreintes.
Enfin, merci à tous ceux qui ont contribué, de près ou de loin, à la réalisation de ce
mémoire, notamment aux participants qui ont formé le cœur même de cette recherche.
E) Résumé
Les fuseaux de sommeil sont des ondes électroencéphalographiques reflétant les mécanismes
électrophysiologiques de protection du sommeil. Les adultes autistes ont un sommeil léger et
moins de fuseaux de sommeil que des adultes neurotypiques. L’étude vérifie si les enfants
autistes montrent également moins de fuseaux de sommeil que les enfants neurotypiques et
documente leur évolution avec l’âge.
Nous avons enregistré le sommeil de 34 adultes (16 autistes) et 26 enfants (13 autistes) et
comparé la quantité de fuseaux de sommeil enregistrés aux électrodes préfrontales (Fp1, Fp2)
et centrales (C3, C4).
Les deux groupes montrent une diminution similaire des fuseaux en vieillissant. Le groupe
d’enfants autistes montre moins de fuseaux que le groupe témoin aux électrodes Fp2 et C4; les
adultes autistes montrent significativement moins de fuseaux que les adultes contrôles aux
deux électrodes centrales.
Le mauvais sommeil des autistes pourrait être causé par une faible protection du sommeil déjà
présente en bas âge.
Mots clés : Fuseaux de sommeil, Autisme, Ontogénie, Cortex, Thalamus.
F) Résumé (en anglais)
Autism
is
characterized
by
poor
sleep
maintenance.
Sleep
spindles
are
electroencephalographic markers representing a sleep protective mechanism. Autistic adults
display less spindles than matched controls. This study investigates sleep spindle activity in
children and adults with and without autism.
The sleep of 34 adults (16 autistics) and 26 children (13 autistics) was recorded. Sleep spindles
were counted and compared between groups at prefrontal (Fp1, Fp2) and central (C3, C4)
electrodes.
Both diagnostic groups showed a similar decrease in sleep spindle with age. Autistic children
had significantly less spindles than controls at Fp2 and C4; adults with autism had
significantly less spindles than controls at the two central electrodes.
Poor sleep in children and adults with autism may be due to impaired protective mechanisms.
The developmental pattern of sleep spindle topography suggests an atypical maturational
course of the thalamo-cortical loop in autism.
Keywords: Sleep spindles, Autism, Ontogeny, Cortex, Thalamus.
1. Introduction
1.1 Contexte historique
Nos ancêtres se doutaient bien que le sommeil est vital et qu’il possède des fonctions
physiologiques importantes, mais ce n’est qu’en 1955, avec la découverte de l’existence du
sommeil paradoxal, que la recherche a pris son essor pour en démontrer scientifiquement les
fonctions. Plus récemment, des études de privation de sommeil chez les rongeurs ont prouvé
que le sommeil est un besoin essentiel à l’adaptation cognitive et à la survie (Rechtschaffen et
al. 1989), la privation de sommeil entraînant même la mort plus rapidement que la privation de
nourriture chez des rongeurs (selon une revue de Siegel 2005). Ces grandes avancées,
tributaires de l’étude des champs électriques corticaux, ont permis de percer certains mystères
du sommeil. Il en subsiste toutefois plusieurs, notamment dans le cas des pathologies
psychiatriques dont l’autisme. Ce mémoire veut donc contribuer à mieux comprendre les
troubles du sommeil dont souffrent les personnes ayant un trouble du spectre autistique.
1.2 L’horloge circadienne
Une expérience de Jean-Jacques d’Ortous de Mairan, réalisée en 1729, nous permettait
déjà de soupçonner l’existence d’un rythme biologique circadien. En effet, il a remarqué
qu’une plante héliotrope ouvrait ses feuilles au matin et les refermait la nuit tombée. En isolant
cette plante dans un environnement sombre et clos, il se rend compte que celle-ci maintient
son alternance entre l’ouverture et la fermeture de ses feuilles sur la base d’un rythme
endogène, indépendamment de la lumière du soleil (de Mairan 1729). Cette célèbre expérience
était le reflet de ce qu’on appellerait bien plus tard les rythmes biologiques régulés par
l’horloge circadienne.
Les recherches subséquentes ont établi que cette principale horloge biologique
circadienne, expression venant du latin circa, pour « environ » et diem, pour « une journée »,
est située dans les noyaux suprachiasmatiques de l’hypothalamus antérieur (Takahashi 2008;
Pace-Schott 2002; Bear 1997). Elle reçoit des informations externes en continu qui lui
permettent de synchroniser les rythmes du corps sur un cycle de 24 heures, en phase avec la
photopériode solaire, sans quoi elle adopterait un cycle autonome spontané évalué au-delà de
24 heures (24,5-25,5 heures chez l’homme) (Bear 1997). Le meilleur synchroniseur est le
cycle naturel de lumière-obscurité. Ceci favorise une synchronisation avec le monde extérieur
essentielle entre autres pour la régulation de la digestion, la répartition de l’énergie aux
différents organes ainsi que pour la sécrétion de plusieurs hormones (Takahashi 2008; Bear
1997). Le cortisol, par exemple, a un pic sécrétoire tôt en matinée alors que son nadir est
retrouvé habituellement vers minuit. Un autre exemple est la sécrétion de mélatonine, une
hormone associée au sommeil, qui dépend de l’établissement de périodes distinctes entre la
lumière et l’obscurité. Cette hormone n’est effectivement sécrétée qu’en obscurité et facilite
donc l’endormissement (Gronfier 2009;Vessely et Lewy 2002; Bear 1997). Une autre fonction
de l’horloge circadienne est la régulation du cycle éveil-sommeil (Takahashi 2008; PaceSchott 2002; Bear 1997).
1.3 Le sommeil
Le sommeil est défini comme étant un état réversible pendant lequel le cerveau s’isole
du monde sensoriel qui l’entoure (Carskadon et Dement 2011; Takahashi 2008; Bear 1997).
Deux mécanismes principaux sous-tendent la régulation de l’alternance entre la veille et le
sommeil. D’abord, le processus S (pour sleep-dependent process), dit processus
2
d’homéostasie, qui représente la propension à dormir et dont l’influence s’accroit avec
l’accumulation des heures consécutives d’éveil (Borbély 1982). Durant la période de sommeil,
cette dette de sommeil s’estompe et retourne à des niveaux basaux (Borbély 1982). L’autre
mécanisme également responsable de la venue du sommeil est appelé le processus C (pour
circadian process), soit l’augmentation de la propension au sommeil à certaines périodes de la
journée de 24 heures, soit la nuit chez les humains adultes (Takahashi 2008; Pace-Schott 2002;
Bear 1997; Borbély 1982).
Il y a 45 ans un consortium de chercheurs mettait au point un atlas permettant la
différenciation de cinq stades de sommeil sur la base de l’observation de tracés
polygraphiques divisés en époques de 20 ou 30 secondes, selon les protocoles (Rechtschaffen
et Kales 1968). L’étude des potentiels électriques du cerveau (électroencéphalogramme :
EEG), des mouvements oculaires (électro-oculogramme : EOG) et du tonus musculaire
(électromyogramme : EMG) a permis de découvrir que le sommeil se présente sous différentes
formes (Brown 2012; Pace-Schott 2002; Rechtschaffen et Kales 1968).
1.3.1 Les stades du sommeil
La période d’endormissement s’accompagne de l’initiation du processus d’isolement
du cerveau marquée par la disparition des ondes alpha à l’EEG (8-12 Hz) au profit des ondes
thêta (figure 1, page 6). On voit aussi apparaître des mouvements oculaires lents à l’EOG et le
tonus musculaire est soutenu. Cette phase d’assoupissement est le stade 1 du sommeil, lequel
occupe environ 5% d’une nuit totale de sommeil. Suite à 5-10 minutes de stade 1, l’apparition
du stade 2 du sommeil marque le véritable endormissement par la présence d’éléments
3
phasiques à l’EEG tels les fuseaux de sommeil et les complexes K (Brown 2012; Fogel et
Smith 2011; Fogel et al. 2009; Rechtschaffen et Kales 1968), indiquant que le cortex s’isole
des stimuli externes (voir plus bas). De plus, lors du stade 2 les mouvements oculaires cessent
alors que le tonus musculaire demeure maintenu (figure 1, page 6). Le stade 2 occupe environ
50% d’une nuit totale de sommeil (Brown 2012; Rechtschaffen et Kales 1968).
Après 20 à 40 minutes de stade 2, l’EEG ralentit et s’amplifie. Lorsque la proportion
d’ondes lentes de type delta (fréquence inférieure à 4 Hz, amplitude supérieure à 75 µV)
occupe entre 20 et 50% d’une époque d’un tracé de 20 secondes, il s’agit du stade 3 de
sommeil et lorsque cette proportion dépasse la moitié de la durée de l’époque il s’agit du stade
4. Les stades 3 et 4 sont de plus en plus souvent regroupés sous le vocable « sommeil lent
profond » (SLP), comme représenté à la figure 1, page 6; les stades 1 à 4 sont regroupés sous
le vocable plus général de sommeil lent (SL). Le SLP occupe environ 20% d’une nuit totale de
sommeil (Brown 2012; Rechtschaffen et Kales 1968).
Après 70-90 minutes de sommeil apparait le 5e stade du sommeil, communément
appelé le sommeil paradoxal (SP). Il tient ce nom de l’observation concomitante de signes de
faible amplitude, rappelant l’EEG d’éveil, de même que des mouvements oculaires rapides à
l’EOG (de là le nom anglo-saxon de « Rapid Eye Movement sleep ») chez une personne
profondément endormie et montrant une atonie musculaire complète à l’EMG (figure 1, page
6). Le SP occupe environ le quart d’une nuit totale de sommeil (Brown 2012; Pace-Schott
2002; Rechtschaffen et Kales 1968).
4
Cette séquence des stades 1 à 5, qui dure environ 90 minutes, se répétera toute la nuit,
mais la structure interne de chaque cycle évoluera d’une fois à l’autre : plus la nuit avancera,
moins il y aura de SLP et plus la proportion de SP sera importante (van der Helm 2009;
Chokroverty 1999) (figure 3, page 11). Ainsi, chez l’enfant et le jeune adulte, presque tout le
SLP sera concentré dans le premier tiers de la nuit alors que le SP sera majoritaire dans la
seconde moitié de la nuit (van der Helm 2009; Chokroverty 1999).
5
(1)
(2)
Figure 1. Stades du sommeil adapté de Godbout (Godbout 2013). Les échantillons
montrent des époques de 20 secondes. Flèche : disparition des ondes alpha, marquant
le début du stade 1; (1) fuseau; (2) complexe K.
6
1.3.2 Alternance SL-SP
Le mécanisme responsable de l’alternance entre les périodes de sommeil lent et de
sommeil paradoxal à l’intérieur d’un cycle est basé sur deux réseaux neuronaux du tronc
cérébral qui s’influencent réciproquement. La figure 2 de la page 8 schématise ces interactions
(Pace-Schott 2002). En résumé, les neurones aminergiques (sérotonine, noradrénaline) du
noyau du raphé et du locus coeruleus ont une activité prépondérante en début de cycle et ils
sont responsables de la facilitation du SL et de l’inhibition du SP. Avec le temps qui passe,
l’activité des neurones aminergiques diminue pendant que les neurones cholinergiques du
noyau tegmental pédonculopontin (abréviation anglophone PPT, pedunculopontine tegmental
nucleus) et du noyau tegmental latérodorsal (abréviation anglophone LTD, laterodorsal
tegmental nucleus) responsables de la facilitation du SP sont progressivement désinhibés et
leur activité dépasse un seuil critique au-delà duquel le SP est déclenché. S’ensuit alors une
boucle de régulation positive entre l’acétylcholine sécrétée par le PPT et le LTD et le
glutamate de la formation réticulaire du tronc cérébral (abréviation anglophone BRF,
brainstem reticular formation), facilitant le SP et une autorégulation cholinergique négative du
PPT et du LTD. Un système d’horloges biologiques fait en sorte que l’activité du réseau
facilitateur de la fraction « SLP » du SL est favorisée en début de nuit par l’homéostasie et
l’horloge circadienne en raison de ses fonctions primordiales (voir la section 1.3) alors que
l’activité du réseau facilitateur de la fraction SP est favorisée en fin de nuit par une influence
de l’horloge circadienne (Brown et al. 2012; Pace-Schott 2002; Borbély 1982).
7
Figure 2. Mécanisme d’alternance entre le sommeil lent et le
sommeil paradoxal (tirée de Pace-Schott 2002). REM-off, réseau
inhibiteur du sommeil paradoxal; REM-on, réseau facilitateur du
sommeil paradoxal; 5-HT, sérotonine; NA, noradrénaline; RN,
noyau du raphé; LC, locus coeruleus; ACh, acétylcholine; PPT,
noyau tegmental pédonculopontin; LDT, noyau tegmental
latérodorsal; BRF, formation réticulaire du tronc cérébral
1.3.3 Ontogénie du sommeil
Le sommeil se modifie en fonction de l’âge chronologique et de la maturation du
cerveau (Brown 2012; Buchmann et al. 2011; Ohayon et al. 2004; Purves 2003). Une étude a
même remarqué des différences dans les longueurs de cycles de sommeil chez des jeunes de 3
mois à 16 ans (Scholle et al. 2007). En effet, durant l’enfance, on remarque davantage de
périodes en SLP tel qu’illustré sur les hypnogrammes présentés à la figure 3 (page 11)
(Chokroverty 1999). Les stades 3 et 4 sont impliqués dans la sécrétion de plusieurs hormones,
notamment celle de l’hormone de croissance qui atteint son pic sécrétoire durant la nuit ainsi
que dans l’activation de la réponse immunitaire (Godbout 2005;Vessely et Lewy 2002). Le
jeune adulte typique présente des périodes de sommeil lent profond, mais ils occupent un
moins grand pourcentage de la nuit que chez l’enfant, alors que le stade 2 est davantage
présent (Purves 2003; Chokroverty 1999). Le sommeil des adultes âgés quant à lui ne montre
8
presqu’aucune période de SLP, car à cet âge les ondes delta ont moins d’amplitude; on trouve
donc plus de stade 1 et de stade 2 (Chokroverty 1999). De plus, les périodes d’éveil après
l’endormissement augmentent. Le sommeil a donc tendance à se fragmenter et à se fragiliser
en vieillissant (voir les figures 3, 4 et 5 aux pages 11 et 12) (Carskadon et Dement 2011;
Ohayon et al. 2004; Chokroverty 1999). Ceci laisse penser que les mécanismes de protection
du sommeil perdent de leur efficacité.
1.3.4 Mécanismes de protection du sommeil
Les mécanismes actifs durant l’éveil doivent d’abord être inhibés afin de permettre
l’endormissement. La période d’endormissement est donc caractérisée par une diminution des
décharges électriques des neurones libérant la sérotonine et l’acétylcholine dans les régions du
système réticulaire excitateur ascendant, associées à l’éveil (Bear 1997). On remarque un
phénomène semblable pour les neurones thalamo-corticaux inhibés par le GABA libéré par le
noyau réticulaire du thalamus, ce qui isole le cerveau des stimuli externes et protège ainsi le
sommeil (Peter-Derex 2012; Jankel & Niedermeyer 1985). On note d’ailleurs que
l’hyperpolarisation des neurones thalamo-corticaux augmente avec la profondeur du sommeil
(Olejniczak 2006), ce qui illustre bien ce mécanisme de protection.
Un autre exemple de ceci est l’inhibition des neurones à orexine (aussi appelé
hypocrétine) durant la nuit. Il a été démontré que l’orexine est un peptide d’éveil par plusieurs
études recensées dans la revue exhaustive de Brown et ses collègues (Brown 2012). En effet,
pour ne donner que quelques exemples, l’excitation spécifique des neurones à orexine de
9
l’hypothalamus latéral à des fréquences supérieures à 5 Hz augmente significativement le
risque de suppression du sommeil et de transition à l’éveil (Adamantidis 2009), alors que des
antagonistes visant les récepteurs de l’orexine ont résulté en une augmentation du SL et du SP
(Brisbare-Roch 2007). Une déficience en orexine est également impliquée dans la
physiopathologie de la narcolepsie, une maladie neurologique caractérisée par de
l’hypersomnolence (Brown 2012; Brisbare-Roch 2007). Pour faciliter le sommeil, les
neurones à orexine doivent être inhibés par un mécanisme que l’on pourrait qualifier de
protecteur du sommeil. Les neurones GABAergiques de l’aire préoptique et du prosencéphale
basal inhibent les neurones à orexine de l’hypothalamus latéral permettant cette diminution de
l’état d’éveil (Brown 2012; Siegel 2005).
Les neurones GABAergiques sont également impliqués dans un autre mécanisme de
protection du sommeil. En effet, on retrouve dans les noyaux préoptiques ventrolatéral et
médian une grande concentration de neurones GABAergiques promouvant le sommeil (Brown
2012). Ces neurones des deux noyaux projettent massivement vers le système réticulaire
activateur ascendant, reconnu comme étant impliqué dans les états d’éveil (Brown 2012).
Finalement, une multitude de facteurs externes promouvant le sommeil furent
grandement étudiés et décrits dans la littérature. Comme une revue de ces facteurs dépasse le
cadre de ce présent mémoire, nous nous contenterons d’en énumérer les critères et d’en donner
une liste succincte. D’abord l’administration de la substance en question doit initier le
sommeil. Ensuite, sa concentration cérébrale doit augmenter selon la propension au sommeil
et enfin, la substance doit agir au niveau des régions cérébrales et des neurones impliqués dans
10
la régulation de la veille et du sommeil (Brown 2012). Les substances les plus connues sont
l’adénosine, l’oxide nitrique, la prostaglandine D2 ainsi que certaines cytokines (Brown 2012;
Siegel 2005).
Figure 3. Hypnogrammes adaptés et traduits de Chokroverty (Chokroverty 1999). Trois
hypnogrammes sont ici superposés pour démontrer le changement dans la proportion des
stades de sommeil au cours du vieillissement. On y voit également que le SLP est concentré
davantage en début de nuit alors que le SP l’est en fin de nuit. Les enfants ont davantage de
SLP (stades 3 et 4 confondus) que les jeunes adultes qui eux en ont plus que les adultes âgés.
Le sommeil devient plus léger et se fragmente en vieillissant.
11
Figure 4. Minutes des stades de sommeil selon l’âge (tirée de Ohayon 2004). Le temps
consacré aux stades 1, 2 et au SP durant la nuit reste relativement stable avec l’âge, de même
que la latence au sommeil. Par contre, le temps total de sommeil et le temps passé en SLP
(SWS, Slow Wave Sleep) diminuent en vieillissant contrairement au temps d’éveil après
l’endormissement qui augmente (WASO, Wake After Sleep Onset).
Figure 5. Augmentation du temps d'éveil après l'endormissement avec l’âge (tirée de
Carskadon 2011). Le nombre de minutes totales d’éveil suite au premier endormissement et
avant le dernier réveil augmente en vieillissant.
12
1.3.5 Les fonctions du sommeil
On peut schématiquement catégoriser les fonctions du sommeil en deux groupes : les
fonctions somatiques, principalement sous la responsabilité du SL, et les fonctions neurocognitives, principalement sous la responsabilité du SP (Fogel 2011 et 2009; Forest 2005;
Godbout 2005; Purves 2003; Bear 1997).
Parmi les fonctions somatiques on retrouve la régulation de plusieurs hormones, dont
l’hormone de croissance comme discuté précédemment (Godbout 2005;Vessely et Lewy
2002). De plus, le SL est associé à la régulation de la température corporelle et cérébrale ainsi
qu’à l’activation du réseau immunitaire, dont la production d’anticorps, la réparation de tissus
et la régénération neuronale (Besedovsky et al. 2012, Frank 2006; Godbout 2005; Siegel
2005). Ces synthèses cellulaires ne sont pas les seuls éléments générés lors du SL. C’est
également un stade où la consommation d’ATP (adénosine tri-phosphate), un composé
d’énergie, est diminuée; les stocks énergétiques sont donc emmagasinés (Brown 2012; Siegel
2005; Bear 1997). De plus, on remarque une production accrue des acides gras, du glycogène
ainsi que de plusieurs protéines, dont cérébrales, durant le SL comparativement aux activités
lors de l’éveil ou en privation de sommeil (Brown 2012; Siegel 2005).
Parmi les fonctions neuro-cognitives associées au SP on retrouve la maturation du
système nerveux central ainsi que la synaptogenèse, principalement durant le développement
de l’enfant. En effet, les animaux immatures à la naissance (comme le rat et l’humain) ont
davantage de SP que les animaux matures à la naissance, comme le cochon d’Inde (Brown
2012; Siegel 2005; Morrissey et al. 2004).
13
À un niveau de complexité supérieure, le sommeil joue un rôle dans la performance
cognitive, la consolidation des apprentissages diurnes et la mémoire. En effet, Godbout
recense des études ayant montré un lien entre le sommeil et l’amélioration de l’apprentissage
et de la mémoire, contrairement au simple passage du temps (Godbout 2005). De plus, une
étude s’intéressant aux patients ayant une amnésie antérograde dans atteinte de la mémoire à
court terme a remarqué une amélioration de leur rappel verbal suite à une période de sommeil
(Cowan 2004). Le sommeil lent comme le sommeil paradoxal influenceraient positivement
l’apprentissage.
Une corrélation positive fut remarquée entre la quantité de sommeil en stade 2 en fin
de nuit et une tâche de rapidité motrice, alors que d’autres appuient l’idée que ce sont plus
spécifiquement les fuseaux de sommeil dans le stade 2 qui amélioreraient les apprentissages
(Godbout 2005). Des études ont ainsi associé les fuseaux de sommeil à la mémorisation de
paires de mots, à la mémoire spatiale et à l’attention sélective (voir Godbout 2005 pour une
recension de ces études). Concernant le SP, des études décrites par Godbout ont noté que sa
quantité et/ou sa qualité étaient associées à des tâches verbales telles l’apprentissage d’une
seconde langue, d’un langage informatique et du code morse, ainsi que des tâches visuelles ou
multimodales (Godbout 2005). Les protocoles de privation partielle de sommeil (soit en début
de nuit, brimant le SL y étant majoritairement présent; soit en fin de nuit, réduisant le temps
passé en SP, y étant concentré) ont ainsi conclu que le SL était davantage relié au rappel
implicite et procédural (mémoire inconsciente) alors que le SP est plus associé au rappel
explicite et déclaratif (mémoire consciente et volontaire) (voir Godbout 2005).
14
Un mécanisme d’alternance entre le SL et le SP fait donc en sorte que le sommeil
remplit ses fonctions somatiques surtout en début de nuit alors qu’il remplit ses fonctions
neuro-cognitives surtout en fin de nuit (voir section 1.3.2).
1.3.6 Les fuseaux de sommeil : genèse et caractéristiques
Lors de l’endormissement, le cortex s’isole des stimuli extérieurs grâce à des
mécanismes dont les fuseaux de sommeil synthétisent l’expression (Peter-Derex et al. 2012).
Ceux-ci sont formés par la boucle thalamo-corticale, comme illustré sur la figure 6 de la page
17 (Purves 2003), grâce aux décharges en bouffées du noyau réticulé du thalamus par ses
neurones GABAergiques (Brown 2012). En effet, lorsqu’un influx externe atteint les cellules
thalamocorticales glutamatergiques afin que le message soit transmis au cortex, les cellules
GABAergiques du noyau réticulé du thalamus sont également stimulées et elles inhibent
temporairement les cellules thalamo-corticales. À la fin de cette inhibition, les neurones
thalamo-corticales se dépolarisent, reprennent leur activité sous forme de bouffées de
potentiels d’actions excitateurs jusqu’au cortex. Le glutamate des cellules thalamo-corticales
excite alors les cellules pyramidales du cortex et ce dernier répond de trois façons : 1) le
cortex transmet un signal aux organes effecteurs (étape non indiquée sur la figure), 2) il
complète une boucle courte de rétroaction en stimulant le thalamus, ce qui informe ce dernier
que le message a bien été reçu, 3) il envoie un signal au noyau réticulaire du thalamus et la
boucle longue de rétroaction négative est à nouveau complétée par l’action inhibitrice du
GABA des cellules réticulaires du thalamus sur les cellules thalamo-corticales (Brown 2012;
De Gennaro 2003; Purves 2003). Celles-ci redeviennent alors temporairement inhibées et le
15
cycle est alors prêt à être réinitié. Lors de l’endormissement, cette inhibition fait en sorte que
peu de signaux réussissent à atteindre le cortex (Purves 2003).
En s’activant, cette boucle thalamo-corticale génère une synchronisation des différents
noyaux produisant une bouffée électrique oscillatoire qui, captée par les électrodes de l’EEG,
donne la forme caractéristique du fuseau (Purves 2003). Ainsi, les fuseaux, nommés pour la
première fois par Alfred Loomis et son équipe en 1935 (Loomis et al. 1935), sont définis
comme étant une série d’ondes sinusoïdales d’une fréquence oscillant entre 12 et 14-16 Hz et
d’une durée entre 0,5 et 2,0 à 3,0 secondes, selon les études (Fogel et Smith 2011; Schönwald
et al. 2011; Iber 2007; Scholle et al 2007; De Gennaro et Ferrara 2003; Dijk 1993).
16
Figure 6. Boucle thalamo-corticale (tirée de Purves 2003). Les afférences excitatrices et
inhibitrices entre les cellules réticulaires du thalamus, le thalamus ainsi que les cellules
pyramidales du cortex forment, lorsque leur interaction est synchronisée, les ondes
oscillatoires caractéristiques des fuseaux de sommeil.
1.3.7 Rôle et ontogénèse des fuseaux de sommeil
La majorité des études associe aux fuseaux de sommeil un rôle dans la consolidation
des apprentissages et l’élaboration de la mémoire à long terme, tâche partagée également avec
le sommeil paradoxal (Fogel & Smith 2011; Schönwald 2011), alors que d’autres précisent
qu’ils seraient également impliqués dans le raffinement des connaissances et aptitudes déjà
acquises (Fogel 2009; Fogel & Smith 2011). En effet, lors de la nuit suivant une période
d’apprentissage procédural, un grand nombre d’auteurs a observé une augmentation de la
densité des fuseaux de sommeil, corroborant ainsi cette théorie (Fogel 2009;Peter-Derex et al.
17
2012). Par ailleurs, il a été récemment démontré que la quantité de fuseaux de sommeil chez
des adultes autistes (de haut-niveau et Asperger) était inversement corrélée avec le nombre
d’essais nécessaires pour réussir une tâche de mémoire procédurale sensori-motrice (Limoges
2013). Une plus grande quantité de fuseaux de sommeil servirait donc les participants
neurotypiques à l’accomplissement de cette tâche. Plusieurs chercheurs s’accordent finalement
pour dire que les fuseaux seraient la partie visible de l’activité corticale sous-jacente et
synchronisée soutenant justement les réseaux nerveux responsables de cette consolidation ou
mémorisation, notamment l’hippocampe (Dijk 1993).
Des études ont également montré l’existence d’un lien entre les fuseaux de sommeil et
l’intelligence chez les adultes. Le nombre de fuseaux de sommeil en Fp1 et leur densité en Fp2
et en F4 (voir la figure 7 de la page 40 pour un schéma des sites d’électrodes) se sont révélés
positivement corrélés avec la capacité mentale générale, une mesure de l’intelligence obtenue
par des tâches de raisonnement et de résolution de problèmes (Bodizs et al. 2005). Le nombre
de fuseaux de sommeil au courant de la nuit et les indices de quotients intellectuels de
performance et global seraient aussi positivement reliés selon une étude préliminaire de Nader
et Smith (Nader et Smith 2001). Chez les enfants, des analyses spectrales ont établi une
association positive entre la puissance spectrale et l’intelligence pour la bande d’activité EEG
« sigma », entre 12 et 15 Hz, soit celle qui correspond à la fréquence des ondes qui composent
les fuseaux de sommeil (Geiger et al. 2011).
Comme le démontrent plusieurs études, les fuseaux auraient également un rôle de
protection du sommeil. En effet, ils aideraient d’abord à protéger le cortex des stimuli externes
18
lors de l’endormissement (Peter-Derex et al. 2012). En ce sens, Crowley et son équipe
mentionnent une diminution des réponses du cerveau lors de stimulations auditives lorsque des
fuseaux sont présents (Crowley et al. 2002). Une autre observation qui appuie ce rôle
protecteur des fuseaux vient du fait que le sommeil se fragmente et devient plus fragile avec
l’âge (figure 5 de la page 12) (Ohayon et al. 2004), ce qui est accompagné d’une diminution
de la densité des fuseaux en vieillissant (De Gennaro et Ferrara 2003; Crowley et al 2002).
Malgré cette tendance globale de diminution des fuseaux de sommeil en vieillissant,
des études ont comparé des groupes d’âge plus finement et ont pu montrer des fluctuations
dans la densité des fuseaux de sommeil de l’enfance à l’adolescence.
Chez les nourrissons d’à peine 3 mois on voit déjà une ébauche de ce à quoi
ressembleront les fuseaux de sommeil, mais il faudra attendre au quatrième mois post-partum
pour que ces derniers soient bien exprimés. De 4 à 6 mois, les fuseaux sont davantage
nombreux, mais on voit une forme typique apparaître vers l’âge de deux ans seulement
(Scraggs 2012). Par la suite, Scholle et son équipe ont noté une augmentation significative de
la quantité de fuseaux de sommeil de 1 à 16 ans. Notons toutefois qu’ils n’ont pas évalué les
jeunes entre 6 et 11 ans (Scholle et al 2007).
En vieillissant, la densité des fuseaux de sommeil diminue ensuite graduellement et des
différences significatives ont été montrées entre autres par Crowley en 2002 qui comparait le
sommeil de jeunes adultes de 18-25 ans avec des adultes ayant un âge moyen de 75 ans
(Crowley et al 2002). Leur étude a observé notamment que les jeunes adultes produisaient
19
jusqu’à 4 fois plus de fuseaux que les adultes âgés (en termes de nombre de fuseaux par
minute de sommeil en stade 2).
Plusieurs hypothèses tentent d’expliquer ce phénomène, dont celle de l’altération
probable avec l’âge de la boucle thalamo-corticale (Crowley et al 2002). McGeer a observé
dans la population générale une dégradation des neurones GABAergiques avec l’âge (McGeer
et McGeer 1980). Or ceux-ci assurent l’auto-régulation thalamique négative de la boucle
thalamo-corticale tel que discuté précédemment (Brown 2012; De Gennaro 2003; Purves
2003). La dégradation des neurones GABAergiques aurait donc un impact sur l’intégrité de la
boucle thalamo-corticale, pouvant ainsi altérer l’expression des fuseaux de sommeil.
Bien que l’activité EEG en fuseau puisse varier d’un individu à l’autre (De Gennaro
2000 et 2003), des patrons maturationnels stables sont observables. Ainsi, la littérature semble
suggérer que la quantité de fuseaux de sommeil diminuerait avec l’âge (De Gennaro 2003;
Crowley 2002). De plus, la littérature couverte jusqu’à présent laisse croire que les fuseaux de
sommeil pourraient aussi être un marqueur de l’intégrité des réseaux corticaux, y compris dans
les désordres développementaux (Ferrarelli 2007; Scholle 2007; De Gennaro 2003; Shibagaki
1982). Ainsi, des études ont remarqué une quantité faible de fuseaux chez des patients
schizophrènes (Ferrarelli 2007) ou chez ceux ayant un retard mental (Shibagaki 1982). Plus
pertinent au présent mémoire, on a remarqué une diminution des fuseaux de sommeil chez les
personnes autistes adultes comparés à des adultes neurotypiques (Limoges 2005). Par contre
aucune étude n’a fait cette comparaison chez les enfants autistes et neurotypiques et il n’y a
donc conséquemment aucune étude qui ait comparé l’évolution de la quantité des fuseaux de
20
sommeil avec l’âge dans une population autiste, en comparaison à des groupes de sujets
neurotypiques. Ce manque à combler est d’autant plus important que l’on sait que les fuseaux
sont associés à des fonctions cognitives majeures impliquées dans l’autisme (Fogel 2011 et
2009).
1.4 L’autisme
Le trouble du spectre autistique (TSA) est un trouble envahissant du développement
qui comprend l’autisme en tant que tel, le syndrome d’Asperger (une forme d’autisme sans
retard dans le développement du langage) et les troubles envahissants du développement nonspécifiés. Le consensus actuel est que le TSA a une origine neurobiologique, due
principalement à des facteurs génétiques caractérisés par de multiples altérations hétérogènes
(El-Fishawy & State 2010). Les premiers signes de TSA apparaissent dès l’âge de 36 mois et
le syndrome dure toute une vie (Piven 1996). Le diagnostic selon le DSM-IV-TR est basé sur
une triade de symptômes : 1) une altération qualitative des interactions sociales, 2) de la
communication verbale et non-verbale ainsi que 3) des intérêts et comportements restreints,
répétitifs et stéréotypés dont la symptomatologie survient avant l’âge de 36 mois (American
Psychiatric Association 2003). La prévalence estimée de l’autisme varie selon les études et les
pays où elles ont été menées. Aux États-Unis, selon deux études d’envergure parues en 2007
et en 2012, elle était de 110 et de 113 sur 10 000 enfants de 3 à 17 ans pour la première étude
et de 8 ans pour la seconde (selon un échantillon de plus de 80 000 sujets pour chacune des
études) et dont la proportion est d’environ 4 à 5 garçons pour 1 fille (Kogan 2009; CDC 2012).
Fombonne et son équipe ont également montré une prépondérance de l’autisme chez des
21
garçons, dans ces mêmes proportions, dans une revue de littérature sur 43 études publiées de
1966 à 2009 (Fombonne 2009). En Allemagne, l’équipe de Bachmann a estimé en 2009 cette
prévalence à 37 et 12 sur 10 000 respectivement pour les garçons et les filles (un ratio
d’environ 3:1), sur un échantillon de 1 124 patients de la naissance à 24 ans (Bachmann 2013).
Finalement, une autre étude, datant de 2006, a recensé des résultats de sondages entre 1966 et
2001 concernant la prévalence de l’autisme et a vu qu’elle était de 0,7 à 72,6 pour 10 000
habitants, tous âges confondus. Ils ont également évalué, sur des études de 1992 à 2001, une
prévalence médiane de 12,7 diagnostics du trouble du spectre autistique pour 10 000 habitants
(Williams 2006).
Une excellente revue de la littérature de Silver et Rapin nous rappelle que l’autisme ne
possède encore aucun marqueur biologique spécifique et reste en contrepartie défini
principalement par la présence des signes comportementaux évoqués ci-dessus (Silver et
Rapin 2012). Ceci explique en partie la multitude d’études sur l’autisme qui tentent d’en
déterminer l’étiologie et les particularités dans plusieurs domaines dont les habiletés
intellectuelles, la comorbidité et la médication, les particularités sensorimotrices, le
développement du cerveau, les neurotransmetteurs ainsi que le sommeil comme nous le
verrons dans les prochaines sections.
1.4.1 Les habiletés intellectuelles
Bien que la déficience intellectuelle soit une comorbidité répandue dans le TSA, elle ne
doit pas être considérée lors du diagnostic. En effet, selon le sous-type d’autisme, la
prévalence de la déficience intellectuelle (quotient intellectuel, QI, inférieur à 70) est évaluée à
22
66,7 % pour l’autisme, 12,0 % pour les troubles envahissants du développement non-spécifiés
et à 0 % pour le syndrome d’Asperger (Chakrabarti 2005). Une autre étude évaluant le QI
d’enfants autistes de 8 ans dans 14 états des États-Unis a montré que 38 % d’entre eux
présentaient une déficience intellectuelle, 24 % se trouvaient à la limite inférieure de la
normalité (QI de 71 à 85) alors que 38 % étaient dans la moyenne ou supérieurs à la moyenne
(QI > 85) (CDC 2012).
Le QI examine les capacités intellectuelles selon trois domaines : les capacités verbales
(QIV), de performance (QIP) et globales, soit un mélange des catégories précédentes (QIG).
Le WAIS (Weschler Adult Intelligence Scale) est utilisé chez les adultes alors que le WISC
(Weschler Intelligence Scale for Children) est adapté pour les enfants (Wechsler 1997;
Wechsler 1991). Certains sous-tests du WISC montrent un patron caractéristique pour les
autistes. Ainsi, les autistes ont des pics d’habiletés pour les blocs, une sous-tâche non-verbale
du QIP consistant à recréer un motif à l’aide de blocs rouges et blancs (Dawson 2007). Par
contre, on retrouve souvent une difficulté lors du sous-test de compréhension, une tâche du
QIV requérant une réponse verbale logique à une situation de résolution de problème et
évaluant ainsi les capacités de raisonnement social et pratique (Dawson 2007). Les difficultés
langagières retrouvées chez certains autistes pourraient donc influencer négativement leur
pointage de QIV et donc globalement leur QIG.
Un autre test d’intelligence, mesurant cette fois le raisonnement analytique, est donc
souvent utilisé pour départager le diagnostic de déficience intellectuelle chez les autistes des
faux-positifs obtenus avec les tests de Wechsler (Dawson 2007). Cette batterie de tests se
23
nomme les matrices progressives de Raven et consiste à trouver, dans un motif géométrique
donné, l’image permettant de compléter la portion vide de la matrice. La complexité du test
varie en fonction de la soixantaine de planches qui le composent (Raven 1998). Dawson et son
équipe ont donc comparé les QI d’enfants et d’adultes autistes et non-autistes avec les
pointages obtenus aux matrices progressives de Raven. Ils ont constaté que, contrairement aux
participants contrôles, les participants autistes avaient des résultats plus faibles lorsqu’évalués
par les tests de Wechsler comparativement aux matrices de Raven (Dawson 2007). La
déficience intellectuelle détectée par les matrices de Raven montrerait également qu’elle
touche environ 5 % des autistes, ce qui est nettement inférieur au 29,8 % des tests de Wechsler
(Chakrabarti 2005; Dawson 2007).
1.4.2 Comorbidité et médication
Il est de plus en plus rare de retrouver des autistes n’ayant qu’un seul diagnostic et
n’étant pas médicamentés. D’abord, on estime que jusqu’à 70% des sujets étant diagnostiqués
d’un trouble du spectre de l’autisme recevront un deuxième diagnostic en santé mentale au
cours de leur vie (Simonoff 2008). Les comorbidités les plus fréquentes sont les désordres
hyperkinétiques, la déficience intellectuelle (QI < 70), l’épilepsie, l’anxiété et les troubles de
conduite dans des proportions différentes selon les études (Tuchman 2002; Simonoff 2008;
Silver 2012; Bachmann 2013).
Comme l’autisme repose sur des bases comportementales, il n’existe aucune
médication spécifique à cette condition. Par contre, la Food and Drug Administration (FDA),
régissant entre autres les médicaments aux États-Unis, approuve depuis 2006 l’utilisation de
24
Rispéridone chez les enfants et adolescents autistes pour les aider à calmer leur irritabilité
(FDA 2006). On réalise ainsi que, majoritairement, les médicaments prescrits aux autistes
visent davantage une condition comorbide. En effet, une étude de Bachmann parue en 2013 et
étudiant les dossiers de plus de 1 000 jeunes autistes en Allemagne montre que le tiers d’entre
eux a reçu une prescription pour un agent psychotrope. Parmi ceux-ci, les médicaments
habituellement prescrits dans le trouble déficitaire de l’attention (TDAH) sont les plus
populaires (12,5%), suivis des antipsychotiques (11,7%) et des anti-épileptiques (9,1%).
(Bachmann 2013).
1.4.3 Développement du cerveau
Depuis quelques années, des études sur l’anatomie et la neurophysiologie du cerveau
des autistes ont mis en évidence des atypies, qui évolueraient avec l’âge, grâce aux techniques
d’imagerie par résonnance magnétique régulière et fonctionnelle et finalement à partir de
coupes histologiques.
D’abord, on remarque un développement du cerveau des enfants autistes légèrement
plus rapide que celui des enfants contrôles. Le développement du cerveau autiste, inféré à
partir de la circonférence de la tête, atteindrait un plateau plus rapidement que celui des
enfants neurotypiques pour ensuite se stabiliser et être de grosseur normale à l’âge adulte
(Silver et Rapin 2012; Courchesne 2004). Des études en imagerie par résonnance magnétique
ont confirmé que le volume maximal de cerveaux d’enfants autistes est atteint vers l’âge de 5
ans, soit de 6 à 10 ans plus tôt que leurs contrôles neurotypiques. Vers l’âge de 2-3 ans, le
cerveau des enfants autistes contient notamment jusqu’à 12% de plus de matière grise que le
25
cerveau des enfants neurotypiques. Finalement l’augmentation du volume de matière grise
atteint également un plateau vers l’âge de 4 ans, soit environ 5 ans plus rapidement que les
enfants neurotypiques (Courchesne 2004; Courchesne et al. 2001).
Des études par résonnance magnétique fonctionnelle décrits par Courchesne
(Courchesne 2004) se sont intéressées à l’activité du cerveau d’enfants autistes durant
l’exécution de tâches d’attention. Ces études ont démontré que les cerveaux d’enfants autistes
présentaient moins d’activation des régions du cervelet et avaient moins de cellules de
Purkinje que leurs contrôles neurotypiques. Il a aussi été montré que l’aire préfrontale des
enfants autistes se développait rapidement et stagnait par la suite alors que les enfants
neurotypiques avaient une vitesse de développement régulière (Courchesne 2004). Il est alors
estimé que la diminution de ces cellules de Purkinje, neurones GABAergiques du cortex
cérebelleux, pourrait entraîner un manque d’inhibition des régions frontales et ainsi expliquer
le développement rapide atypique des régions antérieures chez les jeunes enfants autistes. De
plus, il a été démontré que ces anomalies de la neurotransmission GABAergique dans
l’autisme sont impliquées dans l’altération du fonctionnement de la boucle thalamo-corticale
(Thatcher 2009), pouvant ainsi diminuer l’expression des fuseaux de sommeil dans l’autisme.
En 2010, l’équipe de Kurth a décrit une maturation du cortex avec l’âge selon un axe
postéro-antérieur chez des sujets neurotypiques (Kurth 2010). Cette trajectoire suivrait un
ordre logique en considérant que les fonctions cérébrales primaires sont davantage reliées aux
régions postérieures du cerveau alors que les fonctions dites complexes et comportementales
le sont plus généralement dans les régions antérieures (frontales) (Kurth et al. 2010). Or nous
26
venons de voir que le développement du cerveau chez les enfants autistes serait atypique
(Courchesne 2004), ce qui laisse supposer que l’axe de maturation antéro-postérieur différerait
dans cette population.
Au niveau microscopique, des études en histologie tentent aussi d’expliquer cette
augmentation atypique du volume cérébral des enfants autistes. En effet, des études postmortem ont démontré des différences structurelles dans l’organisation corticale reflétée par les
macro- et les mini-colonnes. Ces réseaux neuronaux font le lien entre les différentes structures
corticales : la macro-colonne contient les mini-colonnes, elles-mêmes renfermant les neurones.
Les atypies démontrées par l’étude de Casanova concernent d’abord le nombre de neurones
par mini-colonne qui serait plus important chez les autistes. Par contre, les mini-colonnes
elles-mêmes sont moins larges chez les autistes que chez les neurotypiques (Casanova 2007;
Casanova et al. 2006). Les connexions entre les différentes structures corticales connexes chez
les autistes seraient donc plus efficaces en raison du plus grand nombre de neurones. Il s’est
également avéré que pour des connexions entre des structures rapprochées (réseaux locaux), le
cerveau des autistes contient davantage de neurones et de matière blanche. En contrepartie, les
connexions entre les structures éloignées (réseaux distaux) montrent moins de matière blanche
et de neurones comparativement à un cerveau neurotypique (Casanova 2007). La grande
quantité de neurones et de matière blanche dans les réseaux locaux chez les autistes pourrait
refléter davantage de connexions entre les différentes structures corticales. Pour les réseaux
distaux, ceci pourrait refléter une connexion appauvrie entre les différentes aires cérébrales
chez les autistes.
27
1.4.4 Neurotransmetteurs
Outre les anomalies reliées au GABA citées plus haut, plusieurs études ont depuis une
cinquantaine d’années remarqué des niveaux de sérotonine plasmatique et cérébral plus élevés
chez des personnes autistes (Anderson 1987; Chugani 1999, 2002; Kolevzon 2010). Par
contre, cette différence marquée se voit principalement chez les autistes ne prenant aucune
médication; les autistes médicamentés ont quant à eux des niveaux de sérotonine se
rapprochant davantage des sujets neurotypiques (Anderson 1987).
Chugani présente la synthèse cérébrale de sérotonine d’une façon originale, soit en
comparant la synthèse chez des enfants aux niveaux retrouvés chez des adultes. Les enfants
neurotypiques ont montré une capacité de synthèse sérotoninergique plus de 2 fois supérieure
aux niveaux exprimés chez des adultes neurotypiques jusqu'à l’âge 5 ans (Chugani 2002).
Chez des singes rhésus, cette augmentation marquée de la synthèse sérotoninergique survient
pendant les deux premières années de vie (Goldman-Rakic et Brown, 1982). La capacité de
synthèse de sérotonine diminue ensuite graduellement pour atteindre les niveaux moyens des
adultes. Quant aux enfants autistes, leur capacité de synthèse de la sérotonine augmente
graduellement de 2 à 11 ans pour atteindre des valeurs jusqu’à 150% plus élevées que celles
des adultes neurotypiques (Chugani 1999 et 2002).
Pour déterminer la cause de ce phénomène, une équipe de chercheurs a réduit l’apport
diététique en tryptophane, un précurseur de la sérotonine, chez des sujets autistes nonmédicamentés pour réaliser que cette diète accentuait certains comportements associés à
l’autisme tels marcher sur la pointe des pieds, se balancer et frapper rythmiquement,
28
augmentait les niveaux d’anxiété et affectait l’humeur des participants (McDougle 1996). Une
autre étude a démontré une corrélation négative entre les niveaux de sérotonine plasmatique et
l’auto-mutilation chez 78 enfants autistes (Kolevzon 2010). Par contre, comme discuté
précédemment au point 1.4.2 sur les comorbidités et la médication chez les autistes, plusieurs
études, dont la revue de Kolevzon, ont remarqué une amélioration des comportements et
intérêts obsessifs et répétitifs chez certains autistes grâce aux inhibiteurs sélectifs de la
recapture de la sérotonine (Kolevzon 2006). Bien que ces antidépresseurs ne soient pas
efficaces chez tous les autistes, ces résultats contradictoires suggèrent des mécanismes
différents au sein d’un groupe d’individus partageant un même diagnostic.
1.4.5 Le sommeil dans l’autisme
Ces personnes autistes éprouvent des difficultés de sommeil, notamment au niveau de
son initiation et maintien (Silver & Rapin 2012; Guénolé et al. 2011; Richdale et Schreck
2009; Krakowiak 2008; Limoges et al. 2005). Les troubles du sommeil chez les enfants
autistes sont une plainte subjective récurrente des parents, alors qu’eux-mêmes s’en plaignent
rarement. Selon les études, de 44 à 83% de parents d’enfants autistes rapportent que leur
enfant souffre de troubles du sommeil, alors que cette proportion est d’environ 20-30% chez
des enfants contrôles d’âge préscolaire et de seulement 11% d’enfants d’âge scolaire, toujours
selon leurs parents ou tuteurs (Kotagal et Broomall 2012; Silver et Rapin 2012; Krakowiak
2008). Les troubles du sommeil dans l’autisme peuvent également être démontrés par des
mesures objectives, soient avec l’évaluation de leurs rythmes biologiques et par les études en
polysomnographie.
29
D’abord, des études ont noté que des marqueurs de l’intégrité de l’horloge circadienne
montrent des caractéristiques inattendues chez les autistes par rapport à des sujets
neurotypiques. Par exemple, deux revues de littérature mentionnent un profil de sécrétion
inverse de la mélatonine chez des enfants autistes, ou encore des atypies du rythme de sa
sécrétion comparativement à une cohorte contrôle (Silver & Rapin 2012; Glickman 2010). La
sécrétion atypique de cette hormone pourrait expliquer en partie la difficulté des autistes à
initier et maintenir leur sommeil, d’autant plus qu’on connait maintenant l’efficacité d’un
traitement à la mélatonine sur leur sommeil, tel que recensé dans plusieurs études et revues de
littérature récentes (Kotagal et Broomall 2012; Silver et Rapin 2012; Guénolé et al 2011).
D’autres études ont également noté que les comportements typiques d’isolement et
d’indépendance retrouvés chez les autistes pourraient nuire à leur compréhension des
marqueurs sociaux leur indiquant l’heure imminente du coucher (Richdale & Schreck 2009).
De plus, il est estimé que la grande majorité des autistes démontrent soit une hypo ou une
hyper-sensibilité aux stimuli externes (Marco et al. 2011). Les comportements évoqués ci-haut
et l’hypo/hyper-sensibilité aux stimuli externes peuvent donc résulter en une détection
amoindrie de la lumière et ainsi nuire à la synchronisation de leur horloge circadienne
(Kotagal et Broomall 2012; Silver et Rapin 2012; Glickman 2010; Richdale et Schreck 2009;
Goodlin-Jones et al. 2008). En contrepartie, il a été démontré qu’un meilleur sommeil
améliore les comportements diurnes négatifs associés à l’autisme (Richdale et Schreck 2009).
Il semblerait donc que le mauvais sommeil des autistes et certains de leurs comportements
diurnes négatifs soient réciproquement influencés.
30
En ce qui concerne le sommeil lui-même, Limoges et son équipe ont démontré en 2005
quelques particularités de l’architecture du sommeil d’adultes autistes de haut niveau et
Asperger. En effet, grâce à l’enregistrement polysomnographique, ils ont observé que les
autistes avaient une plus grande latence au sommeil, un sommeil moins efficace et davantage
d’éveils après l’endormissement que leurs sujets contrôles appariés (Limoges et al 2005). Des
résultats similaires sont aussi obtenus chez les enfants. En effet, beaucoup d’études impliquant
des enfants autistes de plusieurs groupes d’âge mentionnent qu’ils souffrent de l’un ou l’autre
des trois types d’insomnie (initiation du sommeil, maintien du sommeil et éveil précoce), ont
une faible efficacité de sommeil, un sommeil non-réparateur, une durée d’éveils après
l’endormissement élevée, moins de mouvements oculaires rapides et de fuseaux, davantage de
stade 1 et moins de temps passé en sommeil lent profond (Silver et Rapin 2012; Guénolé et al
2011; Glickman 2010; Lambert, Tessier et al. 2010; Richdale et Schreck 2009; Miano et al.
2007). Il faut également noter que ces observations sont confirmées par des appareils de
mesures ambulatoires en actigraphie, soit par un dispositif porté au poignet non-dominant
servant à mesurer la quantité de mouvements et l’exposition à la lumière
1.4.6
Les fuseaux de sommeil dans l’autisme
Comme discuté précédemment, les fuseaux de sommeil sont impliqués dans les
processus d’apprentissage, la mémoire et la consolidation du sommeil. Il devient alors
intéressant de comparer leur densité avec une population pour qui ces trois mécanismes de
semblent différents, soient les autistes (Marco et al 2011; Nemeth et al. 2010; Limoges 2013;
Limoges et al 2005). Cet intérêt nait également du fait que de plus en plus d’études tendent à
inclure les troubles du sommeil comme un indice supplémentaire au diagnostic de l’autisme
31
(Richdale et Schreck 2009; Goodlin-Jones et al 2008; Limoges et al 2005). En considérant la
diminution de la densité de fuseaux en vieillissant selon la théorie de l’altération
physiologique de la boucle thalamo-corticale, on peut émettre l’hypothèse d’un
fonctionnement atypique de ce mécanisme pour des populations particulières, dont l’autisme.
En effet, il se pourrait que le peu de fuseaux émis par les participants autistes tel que montré
dans l’étude de Limoges soit le reflet de cette atypie (Limoges et al 2005). Aucune autre étude
à notre connaissance ne s’est intéressée à l’évolution des fuseaux de sommeil dans une
population autiste selon l’âge. Une telle étude non seulement comblerait cette lacune mais elle
permettrait d’établir les bases qui justifieraient une étude d’association entre les fuseaux de
sommeil et la performance cognitive d’enfants et adultes autistes dans les asphères cognitives
où ils montrent des déficits et qui sont justement corrélées à l’activité des fuseaux de sommeil
(Limoges 2013).
En résumé, nous avons couvert en introduction que des atypies chez des personnes
ayant un trouble du spectre autistique ont été démontrées pour la sérotonine et le GABA, deux
neurotransmetteurs impliqués dans la modulation de l’activité du thalamus et de la boucle
thalamo-corticale. Cette boucle est responsable de la genèse des fuseaux de sommeil
impliqués dans plusieurs mécanismes, dont les processus d’apprentissage et la consolidation
du sommeil. Or, les densités de fuseaux de sommeil chez les autistes diffèrent des niveaux
habituellement retrouvés chez des neurotypiques, supposant une dysfonction de la boucle
thalamo-corticale. Bien que celle-ci montre des signes d’altération physiologique avec l’âge de
par la diminution de la densité de fuseaux en vieillissant, aucune étude n’a documenté ce
phénomène chez les autistes. Finalement, l’on pourrait croire que les fuseaux représenteraient
32
un marqueur de la maturation corticale suivant l’axe postéro-antérieur chez des neurotypiques.
Ce projet permet donc de documenter l’évolution des fuseaux de sommeil, une activité EEG
GABA-dépendante et thalamo-dépendante dans l’autisme.
33
2
Objectifs et hypothèses
2.1 Objectifs
Ce mémoire comporte donc deux objectifs principaux et un sous-objectif. D’abord,
nous voulons étudier les fuseaux de sommeil chez des personnes autistes, en évaluant des
enfants et des adultes autistes. En effet, il a été démontré dans les sections précédentes que des
adultes autistes présentaient moins de fuseaux de sommeil qu’un groupe contrôle apparié
(Limoges 2005). Il est donc intéressant de voir si cette différence trouvée chez des adultes
autistes se reflète également chez des enfants autistes.
En second lieu, ce mémoire veut fournir des connaissances quant aux changements
développementaux associés aux fuseaux chez les autistes, sujet à peine effleuré dans la
littérature actuelle. Selon certaines études citées précédemment et faisant état de la diminution
de la densité de fuseaux en vieillissant chez des cohortes de volontaires sains (De Gennaro
2003; Crowley 2002), nous voulons vérifier si cette diminution est également présente chez
des adultes autistes lorsque comparés à des enfants autistes. De cet objectif découle enfin le
sous-objectif, relatif au patron de la maturation corticale.
Ce dernier objectif, concernant l’axe de la maturation corticale, vient de la littérature
qui appuie une trajectoire de maturation cérébrale postéro-antérieure chez des sujets
neurotypiques (Kurth 2010). Comme plusieurs proposent que les fuseaux de sommeil
pourraient refléter cette maturation, nous nous intéressons aux densités de fuseaux que
présenteront nos participants autistes.
2.2 Hypothèses
2.2.1
Effet du diagnostic
Selon la littérature couverte en introduction, nous émettons l’hypothèse que les fuseaux
seront moins denses chez les autistes lorsque comparés à des volontaires sains, et ce peu
importe l’âge.
2.2.2
Effet de l’âge
La seconde hypothèse de cette étude est développementale. La densité moindre des
fuseaux de sommeil telle qu’attendue chez les adultes contrôles comparativement aux enfants
contrôles serait également retrouvée chez les adultes autistes comparativement aux enfants
autistes.
2.2.3
Effet de la région
Comme la maturation du cerveau suivrait un axe postéro-antérieur chez des volontaires
sains (Kurth 2010) et que plusieurs proposent que les fuseaux de sommeil pourraient refléter
cette maturation (Scholle 2007), nous nous attendons à retrouver davantage de fuseaux dans
les régions centrales contrairement aux régions préfrontales chez nos participants
neurotypiques. La littérature couverte en introduction propose également une organisation
corticale (Casanova 2007; Courchesne 2004; Limoges 2005) et un patron du développement
du cerveau (Courchesne 2004) atypiques chez les autistes, alors nous pensons que l’axe de
maturation corticale possiblement reflété par les fuseaux de sommeil pourrait différer chez nos
participants autistes.
35
3
Matériel et Méthodes
3.1 Participants
Au total, soixante volontaires ont participé à cette étude et se répartissaient ainsi : 13
enfants dans chacun des groupes contrôle et autiste; chez les adultes, il y avait 18 adultes
contrôles et 16 adultes autistes (voir le tableau I de la page 39).
Les participants autistes enfants et adultes furent recrutés à la clinique de l’autisme de
l’hôpital Rivière-des-Prairies du Dr Laurent Mottron. Leur diagnostic a été confirmé à l’aide
de deux instruments largement utilisés en recherche et scientifiquement acceptés dans la
littérature, soient l’ADI-R (Autism Diagnostic Interview – Revised) et l’ADOS (Autism
Diagnosis Observation Schedule – General) par des techniciens formés et expérimentés (Lord
1994; 2000). Lors de l’étude, aucun participant autiste ne présentait un autre diagnostic de
l’axe I du DSM-IV, ce qui donne un caractère unique à cette étude, car il est estimé que près
de 70% des autistes recevront un autre diagnostic en santé mentale au cours de leur vie
Simonoff 2008). En plus du diagnostic unique d’autisme, aucun de nos participants autistes
(sauf un enfant, comme il sera expliqué dans une sous-section suivante) ne prenait de
médicaments pouvant altérer leur sommeil.
Les participants autistes recrutés dans le cadre de cette étude ont donc reçu un
diagnostic d’autisme de haut niveau ou du syndrome d’Asperger. Ces deux sous-catégories du
trouble du spectre autistique se distinguent de par la manifestation faible des signes associés à
l’autisme (altération qualitative des interactions sociales, de la communication verbale et nonverbale, intérêts et comportements restreints, répétitifs et stéréotypés). La différence majeure
entre l’autisme de haut niveau et le syndrome d’Asperger du point de vue du diagnostic est
respectivement la présence ou non de troubles du développement langagier dans la jeune
enfance, ces retards étant souvent comblés vers l’âge de 6 ans (DSM-IV-TR). Ces deux
groupes ne montrent aucune différence au niveau de l’architecture de leur sommeil comme l’a
démontré Limoges en 2005 qui étudiait des adultes autistes (Limoges 2005). De plus, ils n’ont
trouvé aucune différence significative entre ces deux sous-groupes d’autisme relativement aux
habitudes de sommeil compilées par un questionnaire (Limoges 2005) et nous avons décidé de
regrouper les sujets en un seul groupe qui portera pour ce mémoire la dénomination
« autiste ». Le DSM-5, paru récemment en mai 2013, indique également, en faveur de notre
décision, que le syndrome d’Asperger n’est désormais plus séparé de l’autisme et entre dans le
trouble du spectre autistique. En effet, le retard de langage n’est donc plus considéré pour le
diagnostic.
Les individus des groupes contrôles ont quant à eux été recrutés parmi la population
générale par des lettres de sollicitation. Ils ne devaient présenter aucun désordre de santé
mentale ou médicale pouvant intervenir avec l’étude, y compris aucun trouble du sommeil. De
plus, ils ne devaient pas avoir travaillé de nuit dans le mois précédant leur enregistrement,
avoir présenté des abus de drogue ou encore prendre des médicaments ayant un impact sur le
système nerveux central.
Tous les participants devaient éviter de consommer des boissons ou aliments
stimulants pendant la durée de l’étude. Finalement, ils ont tous obtenu un score d’au moins 80
37
au test d’intelligence du WAIS-III pour les adultes et du WISC-III pour les enfants (Wechsler
1997; Wechsler 1991).
Comme démontré au tableau I de la page 39, les adultes avaient en moyenne 21,2 ± 4,3
ans pour les contrôles et 22,0 ± 3,8 ans pour les autistes, pour une étendue d’âge globale de 16
à 27 ans. Concernant les enfants, le groupe contrôle avait en moyenne 10,2 ± 2,0 ans tandis
que le groupe patient avait 10,2 ± 2,1 ans pour une étendue d’âge de 7 à 12 ans et de 6 à 13
ans respectivement. Le groupe d’enfants autistes comportait deux participants gauchers. Nos
analyses préliminaires ont montré que cette caractéristique n’influençait pas les résultats
statistiquement.
3.1.1 L’utilisation d’un psychostimulant
Comme susmentionné, un seul enfant était médicamenté. Le jeune garçon, âgé de 10
ans lors de son enregistrement en laboratoire, prenait du méthylphénidate à libération
prolongée (Concertamd) pour un problème de concentration sans qu’il n’y ait eu toutefois de
diagnostic de Trouble déficitaire de l’attention. La concentration maximale plasmatique de
Concerta est retrouvée de 6 à 10 heures suite à la prise du comprimé (Kim 2010, Maldonado
2013). Pour un comprimé consommé le matin, on peut raisonnablement penser que l’action
sera non significative en début de soirée.
38
Tableau I. Caractéristiques des sujets participant à l’étude
ADULTES
Homme/Femme
Âge (années) :
Moyenne ± Écart-type
Âge (étendue)
ENFANTS
Homme/Femme
Âge (années) :
Moyenne ± Écart-type
Âge (étendue)
Légende. AUT, autistes.
Contrôles
(n = 18)
17/1
AUT
(n = 16)
15/1
21,2 ± 4,3
22,0 ± 3,8
16-27
Contrôles
(n = 13)
13/0
16-27
AUT
(n = 13)
13/0
10,2 ± 2,0
10,2 ± 2,1
7-12
6-13
3.2 Collecte des données
Les données analysées dans ce mémoire proviennent de deux études indépendantes
menées dans le laboratoire du sommeil de l’hôpital Rivière-des-Prairies : celle de Limoges et
al (2005, 2013) et celle de Lambert, Tessier, Mottron et Godbout (2010). Ce mémoire a extrait
les données PSG brutes des volontaires ayant participé à ces deux études, y compris celles qui
n’ont pas encore été publiées concernant les électrodes Fp2 et C4.
Tous les sujets ont passé deux nuits au laboratoire du sommeil de l’hôpital Rivière-desPrairies durant lesquelles ils ont été évalués en PSG selon la méthode standard (Rechtschaffen
et Kales 1968) aux électrodes centrales et occipitales habituelles (C3, C4, O1 et O2). Nous
avons ajouté à ce montage deux électrodes frontales (Fp1 et Fp2), disposées selon la méthode
dite « 10-20 » (Pivik et al. 1993) (voir la figure 7, page 40).
Figure 7. Calcul et positionnement des électrodes sur le scalp (tiré de Purves 2003). À
partir du nasion, de l’inion et des oreilles sont calculés les sites de pose des électrodes. En A,
vue de profil. En B, vue en plan. En rouge sont précisées les électrodes à partir desquelles sont
identifiés les fuseaux de sommeil : en préfrontal gauche et droit, respectivement Fp1 et Fp2 et
en central gauche et droit, respectivement C3 et C4.
3.3 Éthique
Le Comité d’Éthique de la Recherche de l’hôpital Rivière-des-Prairies a donné son accord au
déroulement de cette étude sous le numéro de référence 12-11P.
3.4 Analyses statistiques
La première nuit passée au laboratoire du sommeil servit d’adaptation au matériel et
aux conditions expérimentales et ne fut pas comptabilisée dans les résultats; c’est la seconde
nuit qui fut analysée. Nous avons d’abord identifié les stades de sommeil et ensuite relevé les
fuseaux de sommeil.
La cotation des différents stades du sommeil s’est fait visuellement par une
technicienne formée et d’expérience selon le code universel de cotation défini par
Rechtschaffen et Kales (Rechtschaffen et Kales 1968), avec des époques de vingt secondes.
Toutes les personnes ayant travaillé sur ce projet ont été formées par la même technicienne
diplômée en électrophysiologie médicale. Les fuseaux de sommeil en stade 2 ont été identifiés
selon les critères suivants : des bouffées d’ondes de 12 à 16 Hz et d’une durée entre 0,5 et 2,0
secondes, avec un intervalle minimal de 0,5 seconde entre deux fuseaux. Les fuseaux furent
visuellement identifiés d’abord par une assistante de recherche, puis contre-vérifiés par la
technicienne en électrophysiologie médicale. Les différends ont été résolus par accord mutuel.
L’étude des électrodes Fp1 et Fp2 (respectivement dans les régions préfrontales gauche
et droite), et C3 et C4 (dans les régions centrales gauche et droite, respectivement; voir la
figure 7 de la page 40) a été privilégiée, car ce sont des sites où les fuseaux de sommeil sont
41
abondants (McCormick et al. 1997). De plus, ces sites ont déjà été décrits dans la littérature
concernant les adultes autistes dans le cas de Fp1 et de C3 (Limoges et al 2005) ou
correspondent à des zones physiopathologiques importantes pour l’autisme (dans le cas des
électrodes frontales, voir la section 1.4.3 sur le développement du cerveau).
Les données furent par la suite compilées par le logiciel Harmonie 6.2b (Stellate,
Montréal). La densité de fuseaux de sommeil, interprétée en tant que quantité de fuseaux par
heure de sommeil en stade 2, fut retenue pour les analyses. Les densités de fuseaux de
sommeil ont été représentées en termes de moyennes et écarts-type pour chacun des groupes.
Toutes les analyses statistiques seront complétées grâce au logiciel SPSS (version 17.0,
SPSSinc, Chicago, États-Unis).
3.4.1
Hypothèse du diagnostic
Les comparaisons de densités de fuseaux entre les enfants contrôles et autistes seront
effectuées par des MANOVA. Le groupe (contrôle ou autiste) sera considéré comme variable
indépendante et la densité de fuseaux (Fp1, Fp2, C3 et C4) comme variable dépendante. L’âge
sera donc contrôlé pour cette analyse. Un résultat inférieur à 0,05 sera considéré significatif et
permettra des analyses supplémentaires par des tests T de Student. Les valeurs de F et les
tailles d’effet seront rapportées pour les résultats significatifs.
La seconde analyse servira cette fois à comparer les densités de fuseaux de sommeil
chez les adultes contrôles et autistes en considérant les mêmes variables indépendante (le
groupe) et dépendante (le site d’enregistrement). La variable de l’âge sera également
42
contrôlée. Un résultat inférieur à 0,05 sera considéré significatif et permettra des analyses
supplémentaires par des tests T de Student. Les valeurs de F et les tailles d’effet seront aussi
rapportées pour les résultats significatifs.
3.4.2
Hypothèse de l’âge
Deux MANOVA suivant le même patron que les analyses précédentes seront
également complétées pour vérifier l’hypothèse de l’âge. Le même principe s’appliquera ici, à
l’exception près que l’âge (enfant ou adulte) sera la variable indépendante alors que le
diagnostic sera contrôlé à l’aide d’un filtre. La variable dépendante reste le site
d’enregistrement (Fp1, Fp2, C3 et C4). La première MANOVA de cette section comparera les
enfants et les adultes contrôles. Un résultat inférieur à 0,05 sera considéré significatif et
permettra des analyses supplémentaires par des tests T de Student. Les valeurs de F et les
tailles d’effet seront rapportées pour les résultats significatifs.
La seconde MANOVA de cette hypothèse servira à étudier les enfants et les adultes
autistes. Les variables indépendante et dépendante resteront les mêmes alors que le diagnostic
sera contrôlé. Un résultat inférieur à 0,05 sera considéré significatif et permettra des analyses
supplémentaires par des tests T de Student. Les valeurs de F et les tailles d’effet seront aussi
rapportées pour les résultats significatifs.
43
3.4.3
Hypothèse de la région
Pour vérifier l’hypothèse antéro-postérieure, une ANOVA à mesures répétées fut
utilisée. Pour ce faire, les densités de fuseaux aux sites Fp1 et Fp2 ont été moyennées pour
former la variable « densité de fuseaux en préfrontal », alors que les densités de fuseaux aux
sites C3 et C4 furent moyennées, formant la variable « densité de fuseaux en central ».
L’ANOVA à mesures répétées a donc suivi ce modèle : le groupe (contrôle ou autiste) comme
première variable indépendante, l’âge (enfant ou adulte) comme seconde variable
indépendante et la densité de fuseaux (préfrontal ou central) comme variable dépendante. Ici
également, un seuil significatif de 0,05 sera considéré et des analyses post-hoc par des tests T
de Student seront utilisées. Les valeurs de F et les tailles d’effet seront également rapportées
pour les résultats significatifs.
44
4
Résultats
Tous les participants avaient un QI global supérieur à 80. Les analyses comparatives
ont confirmé qu’il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les enfants
contrôles (116,50 ± 2,97) et les enfants autistes (105,15 ± 5,50), p = 0,090. Entre les adultes
contrôles (115,06 ± 2,99) et autistes (104,20 ± 3,35), cette différence est statistiquement
significative (p = 0,021), mais cliniquement non signifiante.
4.1 Effet du diagnostic
Le tableau III de la page 48 résume les résultats obtenus. Une première MANOVA
chez les enfants montre un effet principal significatif du diagnostic : F(4, 21) = 5,824, p =
0,003. Des analyses supplémentaires par des tests T de Student montrent que les participants
autistes ont moins de fuseaux de sommeil au site Fp2 (t(24)=2,194, p<0,05; η2 = 0,41), avec
une tendance en C4 (t(24)=2,052, p=0,086; η2 = 0,39) comparativement aux enfants contrôles
(figure 8 de la page 49). Les tailles d’effet (η2) sont supérieures à 0,14 (balise déterminant un
effet de grande taille, voir le tableau II ci-dessous) pour ces analyses, ce qui nous indique que
la variance expliquée entre les deux groupes par le diagnostic est très grande.
Une seconde MANOVA, effectuée chez les adultes, montre un effet principal
significatif du diagnostic : F(4, 29) = 2,984, p = 0,035. Des analyses supplémentaires par des
tests T de Student montrent que les différences significatives sont observées aux électrodes C3
(t(32)=2,888, p<0,01; η2 = 0,45) et C4 (t(32)=3,215, p<0,01; η2 = 0,49) (figure 9, page 49).
Les tailles d’effet sont également supérieures à 0,14 pour ces analyses, indiquant que 45% et
49% des variances des fuseaux aux sites C3 et C4 respectivement sont reliées au diagnostic.
Tableau II Balises de Cohen servant à l’interprétation des effets de tailles
Autour de 0,01
Effet de petite taille
Autour de 0,06
Effet de taille moyen
Autour de 0,14 et plus
Effet de grande taille
(Cohen 1988, 1992 et Field 2005)
4.2 Effet de l’âge
Pour ce qui est de l’effet de l’âge, une première MANOVA chez les contrôles montre
un effet principal significatif de l’âge : F(4, 26) = 7,725, p<0,001. Des analyses
supplémentaires par des tests T de Student montrent que les participants adultes ont moins de
fuseaux de sommeil aux sites Fp1 (t(29)=4,090, p<0,001; η2 = 0,60) et Fp2 (t(29)=2,735,
p<0,05; η2 = 0,45), alors que le site C3 en montre une tendance forte (t(29)=1,871, p=0,072; η2
= 0,33). Ces tailles d’effet, très grandes, indiquent que la variance dans la densité de fuseaux
entre les groupes cliniques est fortement reliée au vieillissement. Les résultats apparaissent
également dans la figure 10 de la page 50.
Une seconde MANOVA, effectuée chez les autistes, montre un effet principal
significatif de l’âge : F(4, 24) = 16,625, p<0,001. Des analyses supplémentaires par des tests T
de Student montrent que les participants adultes ont, comme les contrôles, moins de fuseaux
de sommeil aux sites Fp1 (t(27)=4,233, p<0,001; η2 = 0,63) et C3 (t(27)=4,515, p<0,001; η2 =
0,66), mais contrairement aux participants des groupes contrôles, la densité n’est pas
statistiquement très différente entre les enfants et les adultes autistes en Fp2 (t(27)=0,381,
p=0,706; η2 = 0,07). De plus, cette diminution au site Fp2 n’affiche qu’un effet de taille
moyen alors qu’il est jugé très fort pour les sites Fp1 et C3, donnant du poids aux résultats
46
malgré de petits échantillons. La figure 11 de la page 50 montre schématiquement la variation
des fuseaux de sommeil chez les autistes en vieillissant.
4.3 Effet de la région
Le tableau IIIa de la page 48 démontre que, globalement, la densité de fuseaux semble
plus élevée pour les électrodes centrales que préfrontales, et ce peu importe l’âge et le groupe
clinique. De plus, les enfants ont tendance à avoir davantage de fuseaux de sommeil que les
adultes autant pour le groupe clinique que pour le groupe contrôle (voir également les figures
10 et 11, toutes deux à la page 50). Pour vérifier ces observations, un test de sphéricité de
Mauchly non significatif a d’abord confirmé que la variance entre les groupes selon la région
n’est pas significative (X2(0)=0). L’ANOVA montre qu’il n’y a aucune interaction entre les
fuseaux de sommeil et l’âge, ni avec le groupe diagnostic, et ce pour les deux sites étudiés.
Par contre, on voit une interaction lorsque sont prises en considérations les deux variables
indépendantes, soient l’âge et le diagnostic F(1, 56) = 7,298 p = 0,009). Un indice de Cohen de
0,115 nous indique un effet de taille de grandeur moyenne à élevée.
Des analyses supplémentaires montrent que la région préfrontale contient moins de
fuseaux (133,63 ± 1,44) que la région centrale (238,59 ± 1,58), F(1, 56) = 120,88 p <0,001, η2
= 0,683. De plus, les participants contrôles (209,06 ± 2,68) ont plus de fuseaux que les autistes
(163,16 ± 2,85) et ce peu importe l’âge, F(1, 56) = 4,592 p = 0,036, η2 = 0,204. De plus, les
enfants (226,63 ± 3,16) ont plus de fuseaux que les adultes (145,56 ± 2,42) et ce peu importe
le groupe diagnostic, F(1, 56) = 14,317 p < 0,001, η2 = 0,076.
47
Tableau III. Densités de fuseaux de sommeil aux électrodes Fp1, Fp2, C3 et C4 dans les
groupes à l’étude; a) densités de fuseaux de sommeil, b) comparaisons entre les groupes.
a) Densités de fuseaux en stade 2 dans les populations à l’étude (moyenne ± E.S.M.)
Électrode
Fp1
Fp2
C3
C4
Fp1-Fp2
C3-C4
Enfants CTRL
200,5 ± 37,8
223,5 ± 33,6
285,1 ± 38,7
287,2 ± 34,9
212,0 ± 34,6
286,1 ± 34,0
Enfants AUT
172,7 ± 25,7
126,4 ± 24,1
315,9 ± 35,6
201,8 ± 32,4
149,6 ± 24,4
258,9 ± 31,7
Adultes CTRL
62,8 ± 9,0
123,1 ± 11,6
215,1 ± 15,4
275,2 ± 17,9
93,0 ± 11,2
245,1 ± 18,9
Adultes AUT
55,9 ± 13,7
104,1 ± 28,3
151,1 ± 15,8
177,3 ± 25,3
80,0 ± 23,0
164,2 ± 20,3
Légende : E.S.M., erreur standard sur la moyenne. Densités : nombre de fuseaux par
heure de stade 2. AUT : autistes. CTRL : contrôles.
b) Comparaisons entre les populations et interactions aux sites préfrontal et central
Comparaisons
Enfants CTRL versus Enfants AUT
Fp1
Fp2
C3
C4
Adultes CTRL versus Adultes AUT
Fp1
Fp2
C3
C4
Enfants CTRL versus Adultes CTRL
Fp1
Fp2
C3
C4
Enfants AUT vs Adultes AUT
Fp1
Fp2
C3
C4
Effet antéro-postérieur
Âge
Groupe
Âge X Groupe
F
5,824
2,984
7,725
16,625
7,298
P
0,003
n.s.
<0,05
n.s.
0,086~
0,035
n.s.
n.s.
<0,01
<0,01
<0,001
<0,001
<0,005
0,072~
n.s.
<0,001
<0,001
n.s.
<0,001
n.s.
n.s.
n.s.
0,009
r
0,409
0,386
0,455
0,494
0,605
0,453
0,328
0,632
0,656
n.s.
n.s.
0,115
Légende : n.s., non significatif. Les valeurs P sont significatives en deçà de 0,05; F, résultat au
test; r : taille d’effet; ~, tendance (0,05 ≤ p ≤ 0,09). AUT : autistes. CTRL : contrôles.
48
Figure 8 : Densités de fuseaux chez les enfants contrôles et
autistes aux quatre sites d'enregistrement
350
Densité de fuseaux
(#/heure en stade 2)
300
250
~
Fp1
200
*
150
Fp2
C3
100
C4
50
0
Contrôles
Autistes
Groupes
*, différence significative entre les groupes diagnostics (p ≤ 0,05); ~, tendance
significative (p = 0,086).
Figure 9 : Densités de fuseaux chez les adultes contrôles et
autistes aux quatre sites d'enregistrement
Densité de fuseaux
(#/heure en stade 2)
300
250
*
*
200
150
Fp1
Fp2
C3
100
C4
50
0
Contrôles
Autistes
Groupes
*, différence significative entre les groupes diagnostics (p ≤ 0,05).
49
Figure 10 : Densités de fuseaux chez les enfants et les adultes
contrôles aux quatre sites d'enregistrement
350
Densité de fuseaux
(#/heure en stade 2)
300
~
250
Fp1
200
*
*
150
100
Fp2
C3
C4
50
0
Enfants
Adultes
Groupes
*, différence significative entre les groupes d’âge (p ≤ 0,05); ~, tendance
significative (p = 0,072).
Figure 11 : Densités de fuseaux chez les enfants et les adultes
autistes aux quatre sites d'enregistrement
350
Densité de fuseaux
(#/heure en stade 2)
300
250
*
200
Fp1
Fp2
150
C3
*
100
C4
50
0
Enfants
Adultes
Groupes
*, différence significative entre les groupes d’âge (p ≤ 0,05). Le symbole « * » du
tracé Fp1 a été déplacé pour éviter la confusion.
50
5
Discussion
5.1 Effet du diagnostic
La première hypothèse stipulait que les participants autistes de notre étude
présenteraient moins de fuseaux de sommeil, et ce peu importe l’âge. La figure 9 de la page 49
démontre qu’aux sites C3 et C4, les adultes autistes ont, en effet, significativement moins de
fuseaux de sommeil que les adultes contrôles. Cette observation n’a pas lieu aux sites des
électrodes préfrontales Fp1 et Fp2. Ces résultats corroborent ceux obtenus par Limoges et son
équipe, évaluant par contre uniquement les électrodes préfrontale et centrale gauches : Fp1 et
C3 (Limoges et al. 2005). Ils ont alors conclu que la plus faible densité de fuseaux de sommeil
chez les adultes autistes en C3 serait reliée à une organisation corticale atypique résultant en
une mauvaise synchronisation de l’EEG, altérant ainsi leur expression. Cette hypothèse est
soutenue par d’autres études évoquant l’organisation atypique des connexions neuronales chez
les individus atteints d’un trouble du spectre de l’autisme tel que vu en introduction (Marco et
al. 2011; Nemeth et al. 2010; Casanova 2007 et 2006; Courchesne 2004).
Pour ce qui est des différences entre les groupes d’enfants, les résultats ne se sont
avérés significatifs que pour le site Fp2 et une tendance au site C4 (figure 8, page 49). Ce
résultat ne confirme que partiellement l’hypothèse et ceci peut être discuté de deux façons.
D’abord, il se peut que ce soit relié aux sites d’enregistrement présentés. En effet, l’hypothèse
se basant sur la littérature existante chez les adultes, nous nous attendions à une diminution
des fuseaux de sommeil au site C3 et aucune différence en Fp1 (Limoges et al. 2005). Les
résultats ne montrent pas la différence même en C3, mais en montrent pour les deux électrodes
non-étudiées jusqu’à présent. De plus, les deux électrodes concernées (Fp2 et C4) se
51
retrouvent dans l’hémisphère droit et on peut alors penser à un possible effet de latéralisation,
qu’il serait intéressant d’explorer dans le cadre d’un futur projet.
En attendant, quelques études chez les enfants autistes notent des atypies au niveau du
corps calleux et de l’organisation de la matière blanche cérébrale (Billeci et al. 2012;
Casanova et al. 2006). Ceci laisse croire que les connexions atypiques entre les hémisphères
gauche et droit du cerveau des enfants autistes pourraient altérer l’expression des fuseaux de
sommeil. Ces atypies au niveau du corps calleux pourraient également soutenir l’effet de
latéralisation chez les adultes.
Dans tous les cas, les différences entre les sujets contrôles et autistes présentées dans
cette étude pourraient refléter une organisation corticale atypique chez les autistes et expliquer
en partie les troubles du sommeil dont souffre cette population.
5.2 Effets de l’âge
L’hypothèse de l’âge propose que la diminution de la densité des fuseaux de sommeil
observée dans la population neurotypique serait semblable chez des sujets autistes. Les
résultats de la présente étude montrent que les adultes contrôles ont significativement moins
de fuseaux de sommeil que les enfants contrôles aux sites préfrontaux (électrodes Fp1 et Fp2)
alors que ce n’est pas tout à fait le cas pour les électrodes centrales (tendance au site C3 et non
significatif en C4). La diminution en vieillissant de la densité de fuseaux est donc concentrée
aux sites préfrontaux, ce qu’il sera intéressant d’analyser dans la section 5.3 sur l’effet de la
région sur la densité des fuseaux de sommeil. Par contre, nous pouvons suggérer dès à présent
52
que l’axe de maturation cérébrale postéro-antérieur pour la population neurotypique pourrait
être en lien avec les fuseaux de sommeil qui diminuent en vieillissant dans cette population, la
trajectoire de l’axe étant reflétée par le changement remarqué aux électrodes Fp1 et Fp2 de la
présente étude chez nos sujets contrôles. De plus, les présents résultats appuient la proposition
de Scholle selon laquelle la densité des fuseaux de sommeil pourrait servir de marqueur de la
maturation corticale (Scholle et al. 2007). On pourrait alors se demander si une plus grande
densité de fuseaux servirait le développement d’un cerveau d’enfant. Des études appuieraient
cette idée en montrant une augmentation du nombre de fuseaux suite à un apprentissage (Fogel
et Smith 2011; Fogel et al. 2009). Toutefois, les études chez les enfants a fortiori qui les
comparent aux adultes sont rares et récentes.
En comparant les enfants et les adultes autistes, on remarque qu’il y a une différence
significative entre ces deux populations aux électrodes Fp1 et C3 tel que montré à la figure 11
de la page 50. Les adultes autistes ont en effet un index moyen plus de deux fois inférieur à
celui des enfants autistes pour ces deux électrodes. Ceci confirme l’hypothèse stipulant que les
adultes autistes auraient significativement moins de fuseaux de sommeil que les enfants
autistes, mais cette diminution n’est pas retrouvée aux mêmes sites. Il se pourrait donc que
l’hypothèse émise par Crowley et son équipe pour tenter d’expliquer la diminution de la
densité de fuseaux de sommeil chez des sujets neurotypiques par l’altération physiologique de
la boucle thalamo-corticale avec l’âge soit également présente chez les sujets autistes de notre
étude (Crowley 2002).
53
Cette diminution de la densité des fuseaux de sommeil a donc également lieu chez les
autistes, mais elle est observée pour des électrodes différentes entre les deux groupes
diagnostics à l’étude. En effet, chez les contrôles les différences sont retrouvées aux électrodes
préfrontales alors que pour les autistes elles le sont en Fp1 et en C3. En tenant compte de
l’hypothèse de la maturation du cerveau selon un axe postéro-antérieur élaborée par Kurth
(Kurth 2010), dans ce cas-ci la région centrale chez les neurotypiques aurait peut-être déjà
atteint son stade adulte durant l’enfance. Le fait d’être atteint d’un trouble du spectre de
l’autisme aurait donc un impact visible chez les adultes au niveau des fuseaux de sommeil
sous la forme d’une diminution de cette densité dans les régions préfrontale et centrale du côté
gauche. En toute logique, il y aurait alors un élément important dans la maturation de la région
centrale du cerveau des autistes ayant comme effet de la sur-développer par rapport au groupe
contrôle. Leurs difficultés avec les fonctions associatives du cortex préfrontal seraient peutêtre alors expliquées par cette voie de maturation distincte brimant les régions frontales au
profit des régions centrales. À défaut de développer les régions associatives et limbiques du
cortex préfrontal, la voie de maturation cérébrale chez les autistes emprunterait en effet un tout
autre chemin; se tournant vers les régions occipitale et postérieure, elle aurait pour effet de les
sur-développer. Ceci laisserait donc croire à une maturation corticale suivant un axe
antéropostérieur atypique. La troisième hypothèse se penche justement sur le sujet.
5.3 Effet de la région
Les analyses supplémentaires montrent que les fuseaux de sommeil sont les plus
abondants aux régions centrales comparativement aux régions préfrontales. Cette différente
densité selon la région suggère que les fuseaux de sommeil seraient possiblement en lien avec
54
les fonctions cérébrales des noyaux sous-jacents. Les résultats précédents sur le diagnostic et
l’âge montrent que lorsqu’une seule variable indépendante est contrôlée (soit l’âge ou le
diagnostic), on a un effet pour chacune d’entre elle; ceci étant valide pour le diagnostic comme
pour l’âge tel que démontré dans les sections 5.1 et 5.2. Par contre, lorsque le diagnostic et
l’âge sont pris simultanément, l’effet principal de chacune de ces variables indépendantes
s’amenuise et seul demeure l’effet d’interaction tel que démontré dans le bas du tableau IIIb. Il
serait donc possible de croire que les deux variables indépendantes partagent une grande
proportion de leur variance.
5.4 Limites de l’étude
L’étude ci-présente comporte certaines limites à considérer. Il y a notamment le fait
que seules les électrodes Fp1, Fp2, C3 et C4 furent étudiées. Même si la plupart des études se
concentrent sur les sites C3 et plus rarement encore Fp1, les activités temporale, pariétale et
occipitale mériteraient également d’être investiguées, car chacune présente dans l’autisme des
particularités mises en évidence par des recherches neuroanatomiques (en imagerie et en
histologie) et fonctionnelles (en imagerie, en EEG et en neuropsychologie) tel que discuté
précédemment. De plus, les hypothèses émergentes concernant la maturation atypique du
cerveau des autistes pourraient être appuyées ou invalidées par ces analyses supplémentaires.
5.5 Implications et importance de l’étude
Les résultats précédents montrent que les autistes en général ont moins de fuseaux de
sommeil que des sujets neurotypiques. Par contre, la diminution des fuseaux de sommeil en
55
vieillissant retrouvée chez les neurotypiques est semblable chez les autistes, malgré le fait
qu’elle n’est pas reflétée par les mêmes régions, suggérant un axe de maturation cérébrale
différent.
Finalement, le fait que l’âge et le diagnostic aient un effet d’interaction lorsqu’ils sont
considérés conjointement est conceptuellement très intéressant. En effet, cette interaction nous
montre d’abord qu’on ne devrait pas parler du diagnostic d’autisme sans prendre l’âge en
considération. Le diagnostic de trouble du spectre autistique comporterait donc, dans le
pronostic de la condition, un effet conjoint de l’âge.
Ensuite, ces résultats donnent de l’importance au fait de considérer le développement
dans l’autisme. Pour bien comprendre le trouble du spectre de l’autisme, nous devrions en
étudier le développement en général, mais également cérébral.
Enfin, comme les fuseaux représenteraient un marqueur de la maturation cérébrale,
notre étude, montrant des différences dans les densités de fuseaux autant chez les enfants
autistes que chez les adultes, est d’autant plus intéressante et ouvre la porte à une multitude
d’études développementales.
56
6
Conclusion
Cette étude, l’une des premières qui compare les enfants et les adultes autistes, montre
que la diminution des fuseaux en vieillissant est un phénomène comparable chez les personnes
neurotypiques et autistes, avec toutefois quelques différences notables. En effet, alors que les
adultes neurotypiques de notre étude montrent une diminution des fuseaux de sommeil avec
l’âge dans le cortex préfrontal (Fp1 et Fp2) et une tendance en central gauche (C3), celle-ci
n’est visible qu’aux sites Fp1 et C3 chez les adultes autistes. Néanmoins, l’évolution de la
diminution des fuseaux de sommeil avec l’âge parait semblable dans les deux groupes
diagnostiques.
Le fait que les autistes de notre étude expriment moins de fuseaux de sommeil que les
neurotypiques, et ce dans les deux groupes d’âge, pourrait être un marqueur de leur mauvais
sommeil, un probable désordre de la boucle thalamo-corticale, ou encore un indice de
connexions atypiques entre les différentes structures cérébrales. Les densités atypiques des
fuseaux de sommeil seraient donc intimement reliées à plusieurs aspects du trouble du spectre
autistique. On pourrait donc penser, dans un monde idéal, que l’augmentation de la densité des
fuseaux de sommeil aiderait grandement le cerveau des autistes à moduler les activités liées
aux fuseaux. En ce sens, un article sous presse de Kaestner et ses collègues fait état de
l’augmentation de la mémoire émotionnelle reliée à une augmentation des fuseaux de sommeil
suite à la prise de Zolpidem, un comprimé pharmacologique (Kaestner 2013). Cette approche
pharmacologique serait alors une grande avancée pour aider les autistes.
Finalement, ce mémoire recentre le trouble du spectre de l’autisme sur les mécanismes
cérébraux en proposant d’étudier davantage les fuseaux de sommeil dans les tâches
d’apprentissage, de mémoire, l’évaluation du QI ainsi que dans la consolidation du sommeil
parmi cette population particulière. De plus, les fuseaux de sommeil semblent reliés aux
processus de maturation cérébrale, ce qui ouvre la porte à d’autres études sur les liens entre la
variation des fuseaux de sommeil en vieillissant et le patron de maturation du cerveau, tout en
proposant aux cliniciens de garder un œil sur la variable de l’âge lorsqu’ils travaillent avec le
diagnostic du trouble du spectre autistique.
58
7
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