Doc 1 : La mucoviscidose En France, un nouveau-né sur 4200 est touché par la mucoviscidose. Environ 200 enfants naissent chaque année en France avec la mucoviscidose. Grâce aux projets de la recherche et de soins, pour les enfants qui naissent en 2008, l’espérance de vie est de 46 ans, alors qu'elle n'était que de 7 ans en 1965. Mais l’âge moyen de décès de l’ensemble des patients n'est que de 28 ans. La mucoviscidose est une maladie génétique qui touche les voies respiratoires et le système digestif. Elle n’est pas contagieuse. La maladie peut s’exprimer de façon différente chez chaque patient. Certains sont plus touchés au niveau des poumons et d’autres au niveau de l’appareil digestif. Ce mot est composé de : MUCUS + VISCOSITÉ = MUCOVISCIDOSE. Le corps de chacun d’entre nous produit du mucus. Cette substance fluide tapisse et humidifie les canaux de certains organes de notre corps. Dans le cas de la mucoviscidose, le mucus est épais et collant. Ce manque de fluidité va provoquer des difficultés au niveau des voies respiratoires et digestives. Lorsque les poumons sont sains, le mucus qui tapisse les parois des voies respiratoires est fluide et veille à la protection de celles-ci et des alvéoles. Chez une personne atteinte de mucoviscidose, le mucus est épais et visqueux. Il adhère aux parois des bronches, gênant ainsi le passage de l’air. Si le mucus reste dans les bronches, il favorise la croissance d’agents infectieux (virus et surtout bactéries) provoquant ainsi des infections. Les voies et canaux digestifs (intestins, pancréas, foie) peuvent également être obstrués, provoquant des problèmes de digestion. http://www.vaincrelamuco.org/ Doc 2 : le test de la sueur Il consiste à mesurer le taux de chlorures dans la sueur. Les résultats sont interprétés de la manière suivante : Taux de chlorures Résultat test inférieur à 40 mmol.L-1 négatif compris entre mmol.L-1 40 mmol.L-1 supérieur à 60 mmol.L-1 et 60 douteux positif du Doc 3 : la protéine CFTR http://www.stanford.edu/class/psych121/humangenome-CF.htm Doc 4 : coupes transversales de bronches chez un individu sain et un individu malade (bordas 280) SVT 1S, Bordas Mucoviscidose Dans la partie « Variation génétique et santé » du programme, il est indiqué qu’il s’agit de montrer aux élèves que la détermination des causes d’une maladie n’est possible qu’en utilisant un mode de pensée statistique tout en ne considérant que les principes généraux d’une approche épidémiologique. L’étude des phénotypes liés à la lactase permet de dégager ces principes avec notamment les notions de risque relatif et de taux de concordance chez les jumeaux. On peut appliquer ces principes à l’approche des maladies inscrites au programme, mucoviscidose et maladies multifactorielles (diabète, maladies cardiovasculaires et autres). Dans cet aperçu, on se limite à la mise en évidence de l’implication de facteurs génétiques, mais une démarche du même type peut être utilisée pour les facteurs d’environnement. La mucoviscidose Aujourd’hui, le fait que la mucoviscidose soit une maladie héréditaire, et plus précisément une maladie monogénique due aux mutations du gène CFTR situé sur le chromosome 7, ne fait pas de doute. Mais il n’en a pas toujours été ainsi. La mucoviscidose a été définie à la fin des années 1930 par Dorothy Andersen qui a réuni dans sa diagnose les manifestations respiratoires et pancréatiques. Trois hypothèses ont été émises en ce qui concerne l’origine de la maladie : un déficit nutritionnel, notamment en vitamine A durant la grossesse ou la jeune enfance, une origine infectieuse, une origine héréditaire. Cette dernière hypothèse repose sur le constat de la présence de plusieurs enfants atteints de mucoviscidose dans quelques familles. Mais cela pouvait aussi s’expliquer par les autres hypothèses. En 1946, Andersen et Hodges publient les résultats d’une étude épidémiologique qui validait l’hypothèse génétique. Des données épidémiologiques : mise en évidence d’une origine génétique Les chercheurs sont partis des enfants qui sont venus en consultation à l’hôpital des enfants malades de New York entre 1938 et 1945 et chez lesquels on a diagnostiqué une mucoviscidose. A partir de là, ils ont fait une étude familiale pour chacun des enfants atteints en déterminant exactement l’état des sœurs et frères de ces enfants : atteints de mucoviscidose ou pas. On dit que l’enfant malade est le proposant à partir duquel est conduite l’étude familiale. Les familles avec un seul enfant (l’enfant malade), non informatives, n’ont pas été prises en compte. Sur 31 familles ainsi sélectionnées, il y a eu en tout 58 frères et sœurs des enfants malades, et parmi ceux-ci 13 atteints de mucoviscidose. Bien entendu dans toutes ces familles, les parents n’étaient pas malades. Pour exploiter ces données, on peut utiliser le calcul du risque relatif qui est le rapport de la prévalence chez les apparentés (ici frères et sœurs) des proposants sur la prévalence de la mucoviscidose dans la population générale. A l’époque, dans l’état de New-York, la prévalence de la mucoviscidose à la naissance était de 1/2500. La prévalence de la mucoviscidose chez les apparentés des proposants est de 13/58. Le risque relatif est donc de 13/58 / 1/2500 soit environ 560. Un risque relatif aussi élevé indique une maladie à forte composante génétique. La mucoviscidose : maladie monogénique Il s’agit ensuite de trouver le modèle génétique qui rend compte des données. Le modèle génétique le plus simple est celui où la maladie est due aux allèles morbides d’un seul gène. On se place dans le cadre de ce modèle. Puisque les parents des enfants malades ne sont pas atteints cela signifie qu’il s’agit d’une maladie récessive, donc que les allèles à l’origine de la mucoviscidose sont récessifs. Les élèves doivent alors pouvoir indiquer les génotypes des parents et préciser que la descendance de nombreux couples d’hétérozygotes doit comprendre 25% d’enfants atteints de mucoviscidose. Les données de l’étude précédemment citées indiquent 13 enfants atteints sur 58 soit 22,4% ce qui est proche de 25%. Le modèle monogénique est validé par cette étude familiale. Génotypes d’une famille Le gène en cause a été identifié et séquencé en 1989. Situé sur le chromosome 7, il a été appelé CFTR en raison du rôle joué par la protéine qu’il code (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). Avec les informations et vos savoirs faires, proposez une argumentation détaillée en faveur d'une origine génétique de la maladie. (Un fichier numérique me sera envoyer à la fin de la séance) Fichiers disponibles sur le site Chap6 : CFTR_sauvage.pdb CFTR_mutante.pdb Famille-CFTR.edi