Cancer du côlon MSI : faut-il un traitement
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M ini-revue Cancer du côlon MSI : faut-il un traitement adjuvant ? Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 03/06/2017. MSI colon cancer: is adjuvant therapy warranted? Aziz Zaanan(1)(2), Olivier Dubreuil(1), Isabelle Trouilloud(1), Pierre Laurent-Puig(2), Julien Taieb(1) 1 ^pital Europ Ho een Georges Pompidou, service d’h epato-gastro-enterologie et oncologie digestive, 20 rue Leblanc, 75015 Paris 2 ^pital Europ Ho een Georges Pompidou, service de g en etique, 20 rue Leblanc, 75015 Paris e-mail : <[email protected]> sume Re Le ph enotype microsatellites instables (MSI) est trouv e dans environ 15 % des cancers colorectaux et peut ^ etre d’origine sporadique ou h er editaire. Plusieurs etudes ont montr e que l3es patients avec une tumeur MSI avaient un meilleur pronostic que les patients avec une tumeur a microsatellites stables. Les donn ees cliniques les plus r ecentes indiquent que les patients avec une tumeur MSI de forme h er editaire trait es par 5-fluorouracile (5-FU) en situation adjuvante pourraient avoir un gain de survie, contrairement aux formes sporadiques qui n’en ben eficieraient pas. En revanche, il n’existe que peu de donn ees concernant le traitement adjuvant par FOLFOX. Certaines donn ees pr eliminaires issues d’ etudes r etrospectives sugg erent que l’adjonction d’oxaliplatine au 5-FU pourrait apporter un gain de survie pour les patients MSI de stade III. Toutefois, ces r esultats devront ^ etre confirm es par l’analyse en cours des echantillons tumoraux provenant des essais randomis es ant erieurement publi es comparant le 5-FU au FOLFOX ( etudes MOSAIC et NSABP-C07). s : cancer du co ^lon, microsatellites instables (MSI), pronostic, chimiotherapie n Mots cle adjuvante Abstract Microsatellite instability (MSI) phenotype occurs in approximately 15% of colorectal cancer (CRC) patients and may be sporadic or hereditary. Several studies have shown that patients with MSI CRC have a more favourable prognosis than those who have microsatellite stable CRC. Recent clinical data indicate that patients with hereditary MSI tumor treated with 5-fluorouracil (5-FU) as adjuvant chemotherapy may have a survival advantage, in contrast to sporadic forms that would not benefit. However, the benefit of oxaliplatin-based adjuvant regimens regarding MSI phenotype remains poorly investigated. Some preliminary data from retrospective studies suggest that addition of oxaliplatin to 5-FU could provide a survival advantage for patients with stage III MSI tumor. Nevertheless, these results should be confirmed by ongoing analysis of tumor samples from previously published randomized trials comparing 5-FU to FOLFOX (NSABP-C07 and MOSAIC studies). n Key words: Colon cancer, microsatellite instability, prognosis, adjuvant chemotherapy y HEPATO GASTRO et Oncologie digestive ristique biologique est rarecaracte ment trouv ee dans les formes m etastatiques de CCR. Dans cette revue, nous aborderons, dans un premier temps, les diff erents types de tumeurs Tir es a part : J. Taieb 242 Pour citer cet article : Zaanan A, Dubreuil O, Trouilloud I, Laurent-Puig P, Taieb J. Cancer du ^ lon MSI : faut-il un traitement adjuvant ? Hepato Gastro 2012 ; 19 : 242-247. doi : 10.1684/ co hpg.2012.0714 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 19 n8 4, avril 2012 doi: 10.1684/hpg.2012.0714 e ph enotype microsatellites instables (MSI) est trouv e dans environ 15 % des cancers colorectaux (CCR) et correspond a une voie de canc erogen ese sp ecifique. Cette L Chimiothérapie des CCR MSI MSI ainsi que les moyens de les diagnostiquer, et, dans un second temps, l’impact pronostique et pr edictif du statut MSI sur la survie des patients trait es pour un CCR op er e. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 03/06/2017. Définition du type MSI chaque division cellulaire, l’ADN polym A erase commet des erreurs en recopiant l’ADN. Ces erreurs, plus fr equentes au niveau de sequences r ep et ees de quelques nucleotides appelees microsatellites, sont normalement r eparees par un systeme de reparation de m esappariements appel e MMR (mismatch repair). Les tumeurs d eficientes dans le systeme MMR accumulent des mutations (d el etions ou insertions de quelques nucl eotides) au niveau des microsatellites, et sont appel ees MSI. Les microsatellites sont tr es nombreux et dispers es dans des r egions codantes ou non codantes du genome. L’instabilit e des microsatellites provoquant la del etion ou l’insertion dans une s equence r epetee codante entraı̂ne un d ecalage du cadre de lecture du gene qui la contient. La cons equence en est le plus souvent une inactivation fonctionnelle du g ene concern e, pouvant intervenir dans la transformation maligne des cellules colorectales de type MSI [1]. Le ph enotype MSI etre d’origine correspond a environ 15 % des CCR et peut ^ sporadique ou hereditaire (syndrome de Lynch aussi appel e HNPCC [Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer]). Dans les tumeurs MSI sporadiques, l’alt eration du syst eme MMR est due, dans environ 90 % des cas, a une m ethylation epigen etique du promoteur du g ene MLH1 avec, pour consequence, l’absence d’expression de cette proteine. Dans les formes h er editaires, le ph enotype MSI est secondaire a une mutation constitutionnelle d’un g ene du systeme MMR. Dans la majorit e des cas, ces mutations concernent les genes MLH1 ou MSH2, et plus rarement les g enes MSH6 ou PMS2 [1]. Les tumeurs MSI pr esentent des caracteristiques anatomo-cliniques particuli eres, avec une localisation tumorale colique pr ef erentiellement a droite, un grade souvent peu diff erenci e, un type mucineux ou en bagues a chaton et de nombreux lymphocytes intraepitheliaux avec un aspect dit Crohn-like. ‘‘ a partir de l’ADN tumoral et de l’ADN normal du patient. L’ echantillon recommand e par la r eunion de consensus de Bethesda en 1997 etait compos e de 5 microsatellites : 2 marqueurs mononucl eotidiques (BAT25 et BAT26) et 3 marqueurs dinucl eotidiques (D5S346, D2S123 et D17S250) [2]. Les tumeurs ayant une instabilit e sur au moins 2 de ces 5 marqueurs etaient appel ees MSI-H (high), et celles ayant une instabilit e sur un seul marqueur, MSI-L (low). Les tumeurs a microsatellites stables (MSS) sont celles ne pr esentant d’instabilit e sur aucun des 5 microsatellites. Comme aucune diff erence clinique n’a et e montr ee entre les tumeurs MSI-L et les tumeurs MSS, nous consid ererons dans la suite de cet article ces deux entit es comme un seul groupe. Les crit eres pour reconnaı̂tre les tumeurs MSI ont et e r evis es en 2002, recommandant alors d’utiliser en priorit e des marqueurs mononucl eotidiques (BAT25, BAT26, NR21, NR22 et NR24), qui, en plus d’^ etre tr es sensibles et sp ecifiques, ont l’avantage d’^ etre quasi monomorphes (c’est- a-dire pr esentant tr es peu de variants de taille dans la population erale), si bien que l’analyse comparative de l’ADN gen constitutionnel des patients n’est plus indispensable [3]. Une tumeur est consid er ee comme MSI si elle montre une instabilit e d’au moins 3 de ces 5 microsatellites mononucl eotidiques. Une alternative a l’all elotypage des microsatellites est l’immunohistochimie, qui permet la d etermination indirecte du ph enotype MSI en mettant en evidence l’absence d’expression d’une prot eine issue d’un des g enes du syst eme MMR dans la cellule tumorale [4]. Pour ^ etre compl ete, cette analyse n ecessite l’emploi de 4 anticorps dirig es contre les prot eines MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2. Cette d emarche m ethodologique est ^teuse que consid er ee comme moins lourde et moins cou l’all elotypage des microsatellites et permet de « cibler » le g ene MMR en cause et de chercher la mutation constitutionnelle dans les familles pr edispos ees au CCR de type HNPCC. La r ealisation et l’interpr etation de ces examens n ecessitent une expertise mol eculaire et histologique des laboratoires. ‘‘ La détermination du statut MSI repose sur l’analyse de l’ADN tumoral par une technique de biologie moléculaire et/ou d’immunohistochimie Le phénotype microsatellites instables (MSI) correspond à environ 15 % ^ tre d’origine des cancers colorectaux et peut e sporadique ou héréditaire ’’ ’’ Détermination du statut MSI Impact du phénotype MSI sur le pronostic La caracterisation du statut MSI repose sur l’analyse comparative des produits d’amplification par PCR, obtenus De nombreuses etudes, r etrospectives pour la plupart, incluant des patients avec un CCR de stade II ou III, ou HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 19 n8 4, avril 2012 243 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 03/06/2017. incluant des CCR tous stades confondus, ont rapport e des survies prolongees en rapport avec le statut MSI des tumeurs [1]. L’impact pronostique du statut MMR peut ^ etre evalue, soit au sein d’une population de patients trait es par chirurgie seule, soit au sein d’un groupe de patients trait es par la m^eme chimioth erapie adjuvante. Concernant l’impact pronostique du statut MMR chez les patients traites par chirurgie seule, l’ etude de Ribic et al., realis ee a partir de 5 essais adjuvants, a montr e que ceux qui avaient une tumeur MSI avaient une meilleure survie globale (SG) que ceux qui avaient une tumeur MSS (p = 0,004) [5]. Ces resultats ont ete confirm es r ecemment par une analyse poolee des donn ees de Ribic et al. avec celles de Sargent et al. (voir section Chimioth erapie adjuvante par 5-FU) [6]. En revanche, la valeur pronostique du ph enotype MMR chez les patients recevant une chimioth erapie adjuvante par 5-FU reste d ebattue. Certaines etudes sugg erent des survies prolongees chez les patients MSI [7, 8] tandis que d’autres n’observaient pas de diff erence de survie entre les patients MSI et MSS [9, 10]. Plusieurs facteurs peuvent expliquer ces r esultats contradictoires. Le caract ere retrospectif des etudes ou l’analyse a posteriori du phenotype tumoral limit e a un sous-groupe de patients inclus dans des etudes prospectives randomis ees sont, en eux-m^emes, des biais potentiels importants. De plus, les tumeurs MSI etant moins nombreuses (15 % des patients environ), leur importance pronostique devient plus difficile a demontrer si les etudes portent sur de faibles effectifs. Malgre ces limites, la valeur pronostique du statut MSI est largement confirm ee par une m eta-analyse bas ee sur les donnees regroup ees de 31 etudes publi ees (avec un total de 7 642 patients tous stades confondus, dont 1 277 MSI), qui a demontre une r eduction de 35 % du risque de d ec es chez les patients MSI-H par rapport aux patients MSI-L ou ce jour, le m MSS [11]. A ecanisme exact qui sous-tend un avantage pronostique des CCR MSI reste inconnu. Cependant, l’importante infiltration lymphocytaire constatee dans ce type de tumeur pourrait traduire une r eaction immunitaire anti-tumorale plus efficace et nous donne une piste interessante. ‘‘ Le statut MSI des tumeurs confère un meilleur pronostic au patient ’’ Impact du phénotype MSI sur l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante Chimiothérapie adjuvante par 5-FU Plusieurs etudes ont evalu e l’influence du statut MMR dans le traitement adjuvant par 5-FU des patients op er es pour 244 des r un CCR de stade II ou III. Elles ont abouti a esultats contradictoires, certaines rapportant un b en efice du 5-FU pour les tumeurs MSI, tandis que d’autres concluaient a l’absence d’efficacit e [1]. Selon les etudes, le statut MMR etait evalu e comme facteur pronostique quand l’analyse portait sur des patients recevant tous le m^ eme traitement (voir section « Impact pronostique »), ou comme facteur pr edictif de survie quand les patients etaient trait es par chirurgie seule ou combin ee a une chimioth erapie adjuvante par 5-FU. ‘‘ Le phénotype MSI serait un facteur de résistance au 5-FU ’’ Concernant la valeur pr edictive du statut MMR, la majorit e des etudes adjuvantes sugg erent que le ph enotype MSI serait un facteur de r esistance au 5-FU [5, 6]. L’etude de Ribic et al. publiee en 2003 dans le New England Journal of Medicine est la premi ere etude fond ee sur l’analyse a post eriori d’ echantillons tumoraux de patients inclus dans des etudes randomis ees a mettre en evidence l’impact pr edictif de r esistance au 5-FU du statut MSI [5]. Par la suite, Sargent et al. ont rapport e, dans le Journal of Clinical Oncology en 2010, une etude qui avait pour objectif de valider les donn ees de Ribic et al. sur une cohorte ind ependante de patients et de r ealiser ensuite une analyse pool ee avec les donn ees de ce dernier afin d’augmenter la puissance statistique de l’ etude et de permettre une analyse en fonction des stades II ou III [6]. La cohorte de validation etait constitu ee de 457 patients (dont 70 MSI) op er es d’un CCR de stade II ou III issus de 5 etudes randomis ees. Les r esultats obtenus avec la cohorte de validation etaient coh erents avec ceux de etude ant erieure de Ribic et al. L’analyse pool ee des l’ 2 etudes a port e sur un effectif total de 1 027 patients atteints d’un CCR de stade II (n = 530) ou III (n = 497), dont 165 (16,1 %) etaient de ph enotype MSI [6]. Les r esultats obtenus au moyen d’une analyse multivari ee ont confirm e que i) les tumeurs MSI pr esentaient un pronostic meilleur que celui des tumeurs MSS chez les patients trait es par chirurgie seule (p = 0,009) et non chez les patients trait es par 5-FU adjuvant (p = 0,30) ; et que ii) la chimioth erapie adjuvante par 5-FU n’ etait sup erieure a la chirurgie seule que chez les patients avec une tumeur MSS. De plus, pour le sous-groupe de patients op er es d’un CCR de stade II, la chimioth erapie adjuvante par 5-FU n’a pas apport e de b en efice aux patients avec une tumeur MSS, et pourrait m^ eme ^ etre d el et ere pour ceux pr esentant une tumeur MSI [6]. Une m eta-analyse publi ee r ecemment vient conforter ces donn ees en analysant 7 etudes rassemblant 3 690 patients de stade II (n = 810) et III (n = 2 444), dont 454 avaient une tumeur MSI [12]. Au total, 1 444 patients HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 19 n8 4, avril 2012 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 03/06/2017. Chimiothérapie des CCR MSI avaient reçu une chimioth erapie adjuvante a base de 5-FU. La chimiotherapie par 5-FU semblait plus efficace chez les patients avec une tumeur MSS en termes de survie sans r ecidive (SSR) (HR d’interaction = 0,77 ; IC95 : 0,67-0,87). En revanche, dans le groupe des patients MSI, la chimiotherapie par 5-FU n’apportait pas de b en efice en termes de SSR (HR = 0,96 ; IC95 : 0,62-1,49), ni de SG (HR = 0,70 ; IC95 : 0,44-1,09) par rapport a la chirurgie seule [12]. De façon interessante, l’impact pr edictif et pronostique du phenotype MSI selon le m ecanisme a l’origine de la d eficience du syst eme MMR (hyperm ethylation du promoteur de MLH1 ou mutation germinale d’un g ene MMR) sur la reponse a la chimioth erapie adjuvante par 5-FU a r ecemment ete evalu e sur une cohorte de 2 141 patients stades II (778) et III (1 363) issus de 5 etudes randomis ees adjuvantes [13]. Parmi les 344 patients MSI (16 %), ceux qui avaient une extinction de la prot eine MSH2 ou un phenotype MSI-H et/ou une extinction de MLH1 a un ^ age inferieur a 55 ans etaient consid er es comme « HNPCC » (n = 99). Les patients qui avaient un ph enotype MSI-H et/ou une extinction de MLH1 a un ^ age etaient consid er es comme « sporadisuperieur a 55 ans ques » (n = 245). Apr es ajustement par l’^ age, le pronostic des patients MSI etait similaire, quel que soit le m ecanisme a l’origine de la d eficience du syst eme MMR. L’analyse de survie a montre que les patients MSI « HNPCC » trait es par 5FU avaient un b en efice de survie sans maladie (SSM) par rapport a ceux non trait es par 5-FU adjuvant (p = 0,006). En revanche, les patients MSI « sporadiques » ne tiraient aucun b en efice du 5-FU adjuvant (p = 0,15). L’analyse restreinte aux stades III montrait les m^ emes r esultats (pas d’analyse restreinte aux stades II) [13]. Ces donnees sugg erent pour la premi ere fois que le mecanisme a l’origine du ph enotype MSI pourrait ^ etre implique dans la sensibilit e au 5-FU en situation adjuvante. ‘‘ ce jour, et SG mais de façon non significative [15]. A l’impact du statut MSI sur l’efficacit e de la chimioth erapie adjuvante combinant 5-FU + oxaliplatine, qui est donc le standard th erapeutique actuel pour les patients op er es d’un CCR de stade III, a et e peu etudi e. Une etude r etrospective r ealis ee sur 135 patients trait es par l’associa^lon de stade tion FOLFOX apr es r esection d’un cancer du co II (n = 13) ou III (n = 108) ou apr es r esection d’un cancer du ^lon avec m co etastases h epatiques exclusives (n = 14) a montr e qu’il n’y avait pas de diff erence significative en termes de SSR et de SG selon le statut MMR (12 patients MSI) [16]. En revanche, 2 autres etudes r ecentes ont montr e que le phenotype MMR des tumeurs pouvait avoir un impact pronostique sur la SSM des patients trait es en adjuvant par FOLFOX. Une premi ere etude r etrospective men ee sur une cohorte de 105 patients (dont 19 MSI) trait es par FOLFOX apr es r esection d’un CCR de stade III ou II a haut risque, a montr e un taux de r ecidive tumorale plus faible chez les patients MSI versus MSS (10,5 versus 35,0 % ; p = 0,04). En revanche, la SSM des 2 groupes de patients n’ etait pas significativement diff erente (p = 0,1) [17]. Une etude r etrospective multicentrique plus recente et incluant une plus grande s erie de patients stade III trait es par FOLFOX (n = 303) a evalu e l’impact pronostique du statut MMR sur la SSM [18]. Le taux de SSM a 3 ans pour les patients MSI (n = 34, 11%) etait meilleur (90,5 %) que celui des patients MSS (73,8 %) (p = 0,027). En analyse multivari ee, le statut MMR restait le seul facteur pronostique significatif de survie. Le relatif faible nombre de patients MSI et la faible proportion d’ ev enements tumoraux n’a pas permis l’ evaluation pronostique du ph enotype MSI en fonction du m ecanisme a l’origine de la d eficience du syst eme MMR (hyperm ethylation du promoteur de MLH1 ou mutation germinale d’un g ene MMR) [18]. ‘‘ L’impact du statut MSI sur l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante par FOLFOX a été peu étudié Le mécanisme à l’origine du phénotype MSI ^ tre impliqué dans la sensibilité pourrait e au 5-FU en situation adjuvante ’’ Chimiothérapie adjuvante par 5-FU + oxaliplatine L’ etude MOSAIC a montr e que l’adjonction d’oxaliplatine au 5-FU (FOLFOX) permettait une am elioration de SSM et ^lon de stade III SG des patients op er es pour un cancer du co [14]. En revanche, il n’y a pas b en efice de survie pour les patients stade II. Dans le sous-groupe des stades II a haut risque (T4 ou nombre de ganglions examin es < 12), le traitement par FOLFOX permet une am elioration de SSM ’’ te Enfin, l’impact pr edictif a e evalu e dans une etude r etrospective qui a inclus cons ecutivement 233 patients trait es par 5-FU seul (n = 124) ou en association avec l’oxaliplatine (n = 109) apr es r esection d’un cancer du ^lon de stade III. Dans cette s co erie, parmi les patients qui pr esentaient une tumeur MSI, ceux trait es par FOLFOX avaient une SSM a 3 ans significativement plus longue que ceux trait es par 5-FU seul (p = 0,01) [19]. Cependant, en raison de l’absence de r ecidive dans le groupe de patients MSI trait es par FOLFOX, l’analyse multivari ee, pour d eterminer si le statut MMR etait un facteur pr edictif ind ependant, n’a pas pu ^ etre r ealis ee. Dans le sous-groupe HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 19 n8 4, avril 2012 245 de patients MSS, l’adjonction de l’oxaliplatine au 5-FU restait benefique, avec une am elioration de la SSM a 3 ans, sans toutefois atteindre le seuil de significativit e (p = 0,15) [19]. Ainsi, le ph enotype MSI semble avoir un impact favorable sur l’efficacit e du traitement adjuvant par FOLFOX ^lon. Toutefois, ces chez les patients op er es d’un cancer du co resultats preliminaires devront ^ etre confirm es par l’analyse en cours des echantillons tumoraux provenant des essais randomises publi es ant erieurement comparant le 5-FU au FOLFOX (etudes MOSAIC et NSABP C07). ‘‘ Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 03/06/2017. Le phénotype MSI semble avoir un impact favorable sur l’efficacité du traitement adjuvant par FOLFOX Les ph enotypes microsatellites instables (MSI) sont trouv es dans 15 % des cancers colorectaux. & Le ph enotype MSI conf ere un meilleur pronostic aux patients comparativement au ph enotype microsatellite stable (MSS). & & Contrairement aux formes sporadiques, les patients MSI avec une forme h er editaire pourraient avoir la chimioth erapie adjuvante par 5-fluorouracile (5-FU). & Les quelques donn ees issues d’ etudes r etrospectives sugg erent que l’adjonction d’oxaliplatine au 5-FU pourrait apporter un gain de survie pour les patients MSI de stade III. ’’ Chimiothérapie adjuvante par 5-FU + irinotécan can Contrairement a l’oxaliplatine, l’adjonction de l’irinote au 5-FU n’ameliore pas l’efficacit e du traitement adjuvant. Deux etudes, l’une publi ee et l’autre rapport ee a l’ASCO 2009, ont evalu e l’impact du statut MMR a partir des echantillons tumoraux de patients inclus dans des essais adjuvants randomis es qui comparaient l’efficacit e d’un traitement par 5-FU seul et en association avec l’irinot ecan [20, 21]. Ces 2 etudes montrent que chez des patients traites par l’association du 5-FU + irinot ecan, il existe une meilleure survie chez les patients MSI par rapport aux patients MSS. Ainsi, la valeur pronostique de cette alteration genetique serait conserv ee dans cette population. Conclusion Le phenotype MSI des tumeurs coliques est un marqueur moleculaire pronostique conf erant aux patients un avantage de survie par rapport a ceux pr esentant un ph enotype MSS. Les donnees les plus r ecentes semblent montrer que le phenotype MSI serait un facteur pr edictif de resistance au 5-FU pour la forme sporadique. En revanche, les patients MSI « HNPCC » b en eficieraient, comme pour les patients MSS, du 5-FU adjuvant. D’autre part, les donn ees preliminaires issues d’ etudes r etrospectives sugg erent que l’adjonction d’oxaliplatine au 5-FU pourrait ameliorer la survie des patients MSI de stade III. Ainsi, sur la base de ces donnees, et en attendant leur confirmation par l’analyse des echantillons recueillis au cours des etudes MOSAIC et ^lon de NSABP C07, les patients op er es pour un cancer du co stade III pourraient recevoir une chimioth erapie adjuvante par FOLFOX, et ce quel que soit le ph enotype MMR de la tumeur. En cas de contre-indication a l’oxaliplatine, les 246 T ake home messages patients MSI ne pourraient avoir un traitement par 5-FU seul qu’en cas de forme « HNPCC ». Les patients MSI stade II sans facteurs de haut risque de r ecidive (T4 ou nombre de ganglions examin es < 12) ont un pronostic excellent et l’indication d’une chimioth erapie adjuvante quelle qu’elle soit ne semble pas se justifier [22]. En revanche, il n’existe pas de consensus pour la prise en charge des patients op er es d’une tumeur MSI de stade II avec mauvais pronostic (T4 ou nombre de ganglions examin es < 12). Bien que le Th esaurus National de Canc erologie ne propose aucune chimiotherapie adjuvante dans cette situation (recommandation de grade B), certains auteurs sugg erent l’ etude de l’expression de certains g enes capables de pr edire la r ecidive tumorale et la r eponse a la chimioth erapie, afin de s electionner un groupe de patients susceptibles de b en eficier d’un traitement adjuvant, notamment pour les patients MSI « HNPCC » [23]. re ^ts : aucun Conflits d’inte & Références Les r ef erences importantes sont en gras 1. Zaanan A, Meunier K, Sangar F, et al. Microsatellite instability in colorectal cancer: from molecular oncogenic mechanisms to clinical implications. Cell Oncol 2011 ; 34 : 155-76. 2. Boland CR, Goel A. Microsatellite instability in colorectal cancer. Gastroenterology 2010 ; 138 : 2073-87. 3. Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004 ; 96 : 261-8. 4. Jourdan F, Sebbagh N, Comperat E, et al. Tissue microarray technology: validation in colorectal carcinoma and analysis of p53, hMLH1, and hMSH2 immunohistochemical expression. Virchows Arch 2003 ; 443 : 115-21. 5. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, et al. Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 2003 ; 349 : 247-57. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 19 n8 4, avril 2012 Chimiothérapie des CCR MSI 6. Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol 2010 ; 28 : 3219-26. 15. Teixeira L, Hickish T, Tournigand C, et al. Efficacy of FOLFOX4 as adjuvant therapy in stage II colon cancer (CC): A new analysis of the MOSAIC trial according to risk factors. J Clin Oncol 2010 ; 28 (abstr.). 7. Hemminki A, Mecklin JP, Jarvinen H, et al. Microsatellite instability is a favorable prognostic indicator in patients with colorectal cancer receiving chemotherapy. Gastroenterology 2000 ; 119 : 921-8. 16. Kim ST, Lee J, Park SH, et al. Clinical impact of microsatellite instability in colon cancer following adjuvant FOLFOX therapy. Cancer Chemother Pharmacol 2010 ; 66 : 659-67. 8. Westra JL, Schaapveld M, Hollema H, et al. Determination of TP53 mutation is more relevant than microsatellite instability status for the prediction of disease-free survival in adjuvant-treated stage III colon cancer patients. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 5635-43. 17. Des Guetz G, Lecaille C, Mariani P, et al. Prognostic impact of microsatellite instability in colorectal cancer patients treated with adjuvant FOLFOX. Anticancer Res 2010 ; 30 : 4297-301. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 03/06/2017. 9. Kim GP, Colangelo LH, Wieand HS, et al. Prognostic and predictive roles of high-degree microsatellite instability in colon cancer: a National Cancer Institute-National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Collaborative Study. J Clin Oncol 2007 ; 25 : 767-72. 10. Hutchins G, Southward K, Handley K, et al. Value of mismatch repair, KRAS, and BRAF mutations in predicting recurrence and benefits from chemotherapy in colorectal cancer. J Clin Oncol 2011 ; 29 : 1261-70. 11. Popat S, Hubner R, Houlston RS. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 609-18. 12. des Guetz G, Schischmanoff O, Nicolas P, et al. Does microsatellite instability predict the efficacy of adjuvant chemotherapy in colorectal cancer? A systematic review with meta-analysis. Eur J Cancer 2009 ; 45 : 1890-6. 13. Sinicrope FA, Foster NR, Thibodeau SN, et al. DNA mismatch repair status and colon cancer recurrence and survival in clinical trials of 5-fluorouracil-based adjuvant therapy. J Natl Cancer Inst 2011 ; 103 : 863-75. 14. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004 ; 350 : 2343-51. 18. Zaanan A, Flejou JF, Emile JF, et al. Defective mismatch repair status as a prognostic biomarker of disease-free survival in stage III colon cancer patients treated with adjuvant FOLFOX chemotherapy. Clin Cancer Res 2011 ; 17 : 7470-8. 19. Zaanan A, Cuilliere-Dartigues P, Guilloux A, et al. Impact of p53 expression and microsatellite instability on stage III colon cancer disease-free survival in patients treated by 5-fluorouracil and leucovorin with or without oxaliplatin. Ann Oncol 2010 ; 21 : 772-80. 20. Bertagnolli MM, Niedzwiecki D, Compton CC, et al. Microsatellite instability predicts improved response to adjuvant therapy with irinotecan, fluorouracil, and leucovorin in stage III colon cancer: Cancer and Leukemia Group B Protocol 89803. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 1814-21. 21. Tejpar S BF, Delorenzi M, Fiocca R, et al. Microsatellite instability (MSI) in stage II and III colon cancer treated with 5FU-LV or 5FU-LV and irinotecan (PETACC 3-EORTC 40993-SAKK 60/00 trial). J Clin Oncol 2009 ; 27 : 1 5s (abstr.). 22. Parc Y, Gueroult S, Mourra N, et al. Prognostic significance of microsatellite instability determined by immunohistochemical staining of MSH2 and MLH1 in sporadic T3N0M0 colon cancer. Gut 2004 ; 53 : 371-5. 23. Rousseau B, Chibaudel B, Bachet JB, et al. Stage II and stage III colon cancer: treatment advances and future directions. Cancer J 2010 ; 16 : 202-9. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 19 n8 4, avril 2012 247
