les concentrations plasmatiques et les aires sous

PHARMACOCINETIQUE
Aline Lepelletier IFSI 1ère année 2010
Aline Lepelletier IFSI 1ère année
2010
1
1. Introduction
 Définition
– Devenir des médicaments dans l’organisme
 Différentes
étapes
– Absorption ou résorption
– Distribution
– Métabolisme
– Elimination
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2010
2
Introduction
 Effet
= concentration adéquate de
médicament pendant un temps suffisant.
 Posologie
= quantité de médicament à
administrer par unité de temps. Dose de
médicament nécessaire pour obtenir l’effet
thérapeutique optimal.
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2010
3
Les étapes
 Résorption
Etape permettant au principe actif de gagner
la circulation générale à partir de son site
d’administration
Conditionnée
par
propriétés
physicochimiques propres au PA, présentation
galénique, paramètres du patient
Aline Lepelletier IFSI 1ère année
2010
4

Voie intraveineuse directe : administration directe
dans le flux sanguin

Voie intra-musculaire : muscle = réservoir, PA
diffusent dans la circulation

Voie sous-cutanée : idem mais vitesse de distribution
ralentie car perfusion sanguine locale < celle des muscles

Voie orale : absorption ou résorption digestive
Après dissolution, les médicaments franchissent l’épithélium
digestif par diffusion passive (diffusion facilité, transport
actif). Intestin grêle
Concerne certains médicaments / d’autres ont une action
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locale
5
2010

Voie sublinguale ou buccale
– Muqueuse buccale = épithélium mince +
vascularisation riche (temps de contact suffisant)
– Entre la gencive et la joue ou sous la langue
– Permet d’éviter effet de premier passage hépatique

Voie rectale
– But : action locale ou action systémique si PA peuvent
franchir l’épithélium. N’évite pas totalement l’effet de
premier passage hépatique
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
Voie transcutanée
– Fonction des propriétés physico-chimiques du PA
– Passage des PA : loi de diffusion

Voie pulmonaire
– Drogues fumées : tabac
– Mise à profit pour les anesthésiques volatils,
médicaments utilisés dans l’asthme, fonction de la taille
des gouttelettes : capacité à gagner les alvéoles
pulmonaires puis la circulation générale

Voie nasale
– Intérêt pour PA fortement résorbés par VO;
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pulvérisations, mais irrégulière
2010
7
2.Absorption

Notion de biodisponibilité :
BD d’un médt : fraction de la dose administrée qui atteint la
circulation générale et la vitesse avec laquelle elle l’atteint.
 BD directement liée à l’intensité de la résorption du médt.
 BD d’un médt administré par voie IV : 100% = BD
absolue
 BD peut être différente selon la présentation du médt (T
max et C max = pic plasmatique, Cmin).
 Permet de comparer des formes galéniques de PA
administré ou non par la même voie, contenant ou non la
même dose
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8
 Notion
d’aire sous courbe (AUC)
– Quantité de médicament présente dans la
circulation générale
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
Bioéquivalence
– On considère que deux formes galéniques différentes
du même principe actif sont bioéquivalentes si leurs
biodisponibilités sont équivalentes c’est à dire si la
quantité de principe actif qui parvient au site d’action et
si la vitesse avec laquelle il y accède ne sont pas
statistiquement différentes.
– La quantité est évaluée par l’AUC.
– La vitesse est évaluée par : Tmax et Cmax.
– Pour le développement d’un générique, il faut s’assurer
que le générique est bioéquivalent à la spécialité de
référence.
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11
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2010
12
L’intervalle entre les concentrations qui constituent le seuil
efficace et les concentrations toxiques est défini comme
l’intervalle thérapeutique (ou fourchette thérapeutique).
Lorsque cet intervalle est quantifié par le rapport des
concentrations toxiques/concentrations efficaces (par
exemple dose toxique 50/DE50), on parle d’index
thérapeutique (l’index thérapeutique est dit étroit si les
concentrations toxiques sont proches des concentrations
thérapeutiques).
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2010
13
VO : Avant d’atteindre la circulation générale, une partie plus ou
moins importante de médt peut être captée par le foie. Le foie peut
transformer une certaine quantité de PA : effet de premier passage
hépatique.
Si le pourcentage de médicament métabolisé lors du premier passage
hépatique est très élevé, la biodisponibilité d’un médicament à action
systémique sera trop réduite et il sera préférable de ne pas utiliser la
voie digestive.

Exemple : la trinitrine n’a pas d’effet thérapeutique si elle est administrée par voie
orale en raison d’une forte liposolubilité favorisant un effet de premier passage
hépatique élevé. Plusieurs possibilités permettent de contourner cette situation
: administrations par voie sublinguale ou par voie transcutanée qui donnent
accès directement à la circulation systémique,
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
Notion de pro-drogue (pro-drug)
– Médicament administré n’est pas actif, mais sa
structure liposoluble permet le passage à travers les
membranes de la muqueuse gastro-intestinale où il se
trouvera partiellement métabolisé pour libérer un
composé actif
– Ex : Propacétamol
– Ex : Bacampicilline (Penglobe) = ester de l’ampicilline,
libérée au sein de la paroi intestinale = précurseur du
médicament
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Absorption
Facteurs pouvant modifier la résorption
 facteurs physiopathologiques




Transit ralenti : mauvaise absorption des médicaments
Diarrhée : diminution de l’absorption (inflammation
digestive), peu observée
Constipation : diminution de l’absorption , peu de
conséquences
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Absorption


Facteurs pouvant modifier la résorption
facteurs exogènes
 alimentation : la prise alimentaire est susceptible de modifier la
vitesse et/ou l’intensité de résorption de certains médts. Ex : prise à
jeun pour les AT, prise au moment des repas pour certains
antifongiques
Les laitages (forte teneur en calcium) peuvent donner des complexes
insolubles avec certains médts
  médicaments associés : IAM
Ex : antiacides diminuent la résorption d’autres médts pris en même
temps (tapissent muqueuse gastrique ou modifient le pH) ; respecter 2h
d’intervalles entre les prises
Médts accélèrent la vidange gastrique et le transit digestif ou les
ralentissent.
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
2010



La consommation d’aliments simultanément à l’ingestion
de médicaments peut influencer le processus de résorption.
La prise d’un repas entraîne des modifications
physiologiques : augmentation du débit sanguin
splanchnique, diminution de la vidange gastrique,
stimulation de la sécrétion biliaire.
D’une façon générale la prise d’un médicament par un
estomac vide favorise la résorption.
En revanche, la prise d’aliments riches en graisses favorise
la résorption de certains médicaments tels que la
griséofulvine.
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3.Distribution


Ensemble des processus de répartition des
principes actifs dans l’organisme à partir de la
circulation systémique
Le médicament une fois résorbé parvient dans le
plasma où il se trouve sous 2 formes
- forme liée aux protéines plasmatiques (albumine, 
globulines). La fraction liée aux protéines est inactive,
non diffusible et constitue une réserve de PA qui est
progressivement libéré
- forme libre, active, diffusible pouvant exercer son
action pharmacologique.
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Distribution

Fixation protéique
Phénomène réversible, fonction du PA et de la dose administrée, varie
de 0 à 99%.
Les 2 formes sont en équilibre. Dès qu’une fraction de médt sous
forme libre quitte la circulation générale, une fraction équivalente se
libère du complexe PM.
Phénomène saturable.
Incidence si fixation protéique >90 % et si marge thérapeutqiue étroite
Phénomène de compétition entre 2 médts se fixant sur les mêmes
protéines, possibilité d’IAM
Ex : anticoagulants oraux et AINS. Les AINS déplacent les
AVK (fraction libre majorée) : risque de surdosage et d’hémorragie
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Distribution


Facteurs pouvant modifier la fixation protéique
- variation de la concentration en protéines plasmatiques
- déplacement des médts par des substances endogènes (bilirubine),
risque d’augmentation de la fraction libre, active et/ou toxique du
médt.
 - âge : fixation plus faible chez les jeunes enfants et les sujets âgés.
Attention lors de l’utilisation de médts à forte fixation protéique
(sulfamides), particulièrement chez le nourrisson présentant une
hyperbilirubinémie.
- IR ou IH, fuite protéique d’origine rénale

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Distribution

Diffusion tissulaire
La fraction libre du médt passe du compartiment plasmatique (central)
au compartiment tissulaire (périphérique), en traversant les membranes
tissulaires (mêmes principes que résorption).
 Fonction de l’importance de la vascularisation du tissu
 Tissus richement vascularisés : cœur, foie, reins…
 Tissus peu vascularisés : os, dents, phanères…


Facteurs modifiant la diffusion :
– obésité
– grossesse
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Distribution

Après diffusion tissulaire le médt peut être stocké
(lipides) ou être transformé.

Barrières physiologiques
– Barrière placentaire
– Barrière hémato-encéphalique (LCR) : cerveau
peu accessible
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
Paramètre : volume de distribution
Le volume de distribution (Vd) ou volume apparent de distribution est le
volume dans lequel serait dissous la quantité administrée de substance
active (c-a-d contenue dans le médicament) pour donner la
concentration obtenue dans le compartiment sanguin. C’est un volume
théorique (fictif).
Vd = Qté totale de médicament dans l’organisme / concentration
plasmatique du médicament
Vd exprimé en L
Exemple :
On administre 28 mg d’un médicament à un patient de 70 kg soit 0,4
mg/kg (ou 400 μg/kg) et on mesure une C0 de 10 μg/l.
Vd = 400/10 == 40 l
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 Vd
permet d’estimer la façon dont se
distribue la molécule dans l’organisme
 Vd faible (3 à 4 l) = molécule peu absorbée
dans les tissus, elle reste dans le sang.
 Vd important = molécule fortement
absorbée dans les tissus
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
Vd
– 20 000
– Chloroquine
– 2 000
– Antidépresseurs
– 500
tricycliques
– Digoxine
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4.Métabolisme
Biotransformations
 But
: transformer un principe actif en un
produit plus hydrosoluble pour faciliter son
élimination par le rein.
 Transformations réalisées à l’aide de
systèmes enzymatiques ou par conjugaison
à d’autres molécules.
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Métabolisme
Biotransformations



Le foie en raison de sa vascularisation et de sa richesse en
enzymes joue un rôle primordial par rapport aux autres
organes (TD, poumons, reins).
Les médicaments biotransformés par l’organisme sont
appelés métabolites.
Ils sont obtenus par transformation chimique (oxydation,
réduction, hydrolyse) ou par réactions de conjugaison
(glucuronoconjugaison) et donnent des composés plus
solubles.
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Métabolisme
Biotransformations

Différents types de métabolites :
- inactifs
- actifs (activité pharmacologique dont il faudra tenir
compte)
prodrogues (médt inactif transformé en médt actif)
- toxiques (ex du paracétamol à fortes doses n’est plus
détoxifié car phénomène saturé, présence de glutathion
limitée dans le foie)
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Métabolisme
Biotransformations


Facteurs pouvant modifier le métabolisme
Facteurs physiopathologiques
 IH : diminution du métabolisme des médts
(cirrhose, hépatite) ; diminuer la posologie des
médicaments
 Variations individuelles, ethniques et
génétiques : cas de l’isoniazide (acétyleurs lents et
rapides), nécessité d’adapter les posologies .
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2010
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Métabolisme
Biotransformations

-
Facteurs pouvant modifier le métabolisme
Facteurs exogènes
 alimentation : capacité métabolique du foie augmentée
par certains aliments ou par le tabac ; on parle d’induction
enzymatique : accélèrent le métabolisme des médts.
L’alcool entraîne chez le buveur occasionnel un
ralentissement (inhibition) du métabolisme, en cas
d’alcoolisme chronique il entraîne une induction
enzymatique, c-a-d, une accélération du métabolisme des
médicaments.
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Métabolisme
Biotransformations






 Médicaments associés : risque d’IAM, métabolisme
des médts modifié par l’administration d’autres médts.
cytochromes
- médts inducteurs enzymatiques : augmentent le
métabolisme des médts associés ; donc diminuent leur
activité
ex : phénobarbital, rifampicine, phénytoïne
Ex : alcool, tabac, millepertuis
- médts inhibiteurs enzymatiques : diminuent l’activité des
enzymes, donc diminuent le métabolisme des médts
associés, et augmentent leur activité .
Ex : cimétidine Aline Lepelletier IFSI 1ère année
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2010
Ex: jus de pamplemousse
5.Elimination
Différentes voies participent à l’élimination des médts : la
principale est la voie rénale, les autres étant les voies
biliaire et pulmonaire.

Demi-vie d’élimination T1/2
- Temps nécessaire à l’élimination de la moitié de la
concentration d’un médt dans le sang.
- Conditionne le nombre de prises par 24h. Plus la ½ vie
d’un médt est courte, plus le nb de prises est important et
la fréquence d’administration rapprochée.
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2010
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Elimination



Lors de la mise en route d’un traitement à long
terme, le médt s’accumule dans l’organisme
jusqu’au moment où la vitesse d’élimination est
égale à la vitesse d’administration.
L’état d’équilibre est atteint au bout de 5 à 6 ½
vies ; Dosages plasmatiques réalisés à la phase
d’équilibre.
N.B. : il est possible d’obtenir le niveau d’équilibre plus
rapidement en administrant lors de la première prise une
quantité plus importante du médicament, c’est la dose de
charge. Elle est suivie de doses d’entretien.
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2010
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 Notion de clairance :
– La clairance plasmatique est définie comme le
volume de plasma totalement épuré du
médicament par unité de temps. (Une
clairance est mesurée en unités de débit
par exemple des ml/min).
– On distingue la clairance d’un organe et la
clairance totale (somme des clairances des
différents organes).
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2010
36
Elimination
Elimination rénale :
 L’unité fonctionnelle du rein est le néphron.
 3 mécanismes # :
 filtration glomérulaire

– La filtration glomérulaire est évaluée par la clairance de la
créatinine endogène. La clairance glomérulaire est d’environ 120
ml/min pour un sujet masculin adulte de 70 kg. Un médicament qui
est totalement éliminé par filtration glomérulaire sans être sécrété
ni réabsorbé à une clairance proche de la clairance de la
créatinine.
 sécrétion tubulaire (processus actif)
– La sécrétion est le résultat d’un transport actif qui a comme
propriétés d’être saturable, d’utiliser de l’énergie pour son
fonctionnement et de pouvoir être inhibé (inhibition compétitive).
 réabsorption tubulaire :
Aline Lepelletier IFSI 1ère année
– La réabsorption tubulaire est2010
le passage d’une molécule de la
lumière du néphron vers le sang.
37




La clairance rénale rend compte de
l’importance de l’élimination urinaire :
Substance endogène : créatinine uniquement
filtrée par le glomérule
Evaluation de la filtration glomérulaire par la
clairance de la créatinine
Cl creat = U x V/ P
V = volume des urines recueillies pendant la période de
clairance (ml/min) 24h
U = concentration urinaire de la créatinine (µg/ml)
Aline Lepelletier IFSI de
1ère année
P = concentration plasmatique
la créatinine (µg/ml) 38
2010
Calcul de la clairance créatinine :
La clairance rénale peut être exprimée comme un débit
mais est souvent rapportée au poids, au sexe et à la
taille (abaques) et exprimée en ml/min/1,73 m2.
Clairance estimée selon la Formule de Cockroft
DFG = (140-âge)x poids x k
Créatinémie
K = 1.23 hommes, k = 1.04 femmes
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 Valeurs
– Créatininémie
 F : 50-90 µmol/L
 H : 70 –115 µmol/L
– Clairance de la Créatinine
 120 +/- 20 ml min 1.73m2
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2010
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Elimination

Elimination biliaire
Après passage hépatique, la fraction du médt non
métabolisée peut retourner dans la circulation générale ou
être excrétée par la bile.
Existence d’un cycle entéro-hépatique : le médt excrété
dans la bile arrive dans l’intestin et peut à nouveau être
absorbé, repasser dans le sang et revenir au foie.
Voie accessoire (sauf pour certains médts), prépondérante
si élimination rénale défaillante.
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2010
41
Elimination

Facteurs modifiant l’élimination
Facteurs physiopathologiques
IR : diminution de l’élimination des médts, risque d’accumulation.
Adaptation de la posologie. Tenir compte de la clairance rénale IR
légère <60 ml/min, modérée <30ml/min, sévère<10ml/min)
Facteurs exogènes
Modification du pH urinaire ; ex : alcalinisation des urines diminue
réabsorption des médts acides faibles (ionisation)
Phénomènes de compétition entre médts au niveau de la sécrétion
tubulaire rénale.
Aline Lepelletier IFSI 1ère année
2010
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Ex : paracétamol
Absorption :
L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Les
concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes après
ingestion.
PHARMACOCINÉTIQUE (début page)
PP
Distribution :
Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Les
concentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaison
aux protéines plasmatiques est faible.
Métabolisme :
Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les deux
voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison.
Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologies supérieures aux
doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par le cytochrome P450, est
la formation d'un intermédiaire réactif, le N-acétyl benzoquinone imine, qui,
dans les conditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le
glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à
l'acide mercaptopurique. En revanche, lors d'intoxications massives, la
quantité de ce métabolite toxique est augmentée.
Aline Lepelletier IFSI 1ère année
2010
43
Élimination :
L'élimination est essentiellement urinaire. 90 % de la dose ingérée sont éliminés par le rein en
24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20
à 30 %). Moins de 5 % sont éliminés sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination est
d'environ 2 heures.
Variations physiopathologiques :
• Insuffisance rénale : En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
inférieure à 10 ml/min), l'élimination du paracétamol et de ses métabolites est
retardée.
• Sujet âgé : La capacité de conjugaison n'est pas modifiée.
•
Insuffisance rénale :
• En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min),
l'intervalle entre deux prises devra être augmenté et sera au minimum de 8 heures. La
dose de paracétamol ne devra pas dépasser 3 g par jour, soit 6 comprimés, 6 gélules ou
6 sachets.
•
•
La dose journalière efficace la plus faible doit être envisagée, sans excéder 60 mg/kg/jour
(sans dépasser 3 g/jour) dans les situations suivantes :
• adultes de moins de 50 kg, insuffisance hépatocellulaire légère à modérée, alcoolisme
chronique
malnutrition chronique ;Aline
déshydratation.
Lepelletier IFSI 1ère année
44
2010
EX : Coumadine = Warfarine
PPPHARMACOCINÉTIQUE (début page)





La warfarine est absorbée rapidement par le tube digestif. Dans le
plasma, elle est fortement liée à l'albumine (à 97 %). Seule la
fraction libre est active et métabolisée.
Le pourcentage de la forme libre peut être accru et le métabolisme
hépatique peut être accéléré par induction enzymatique (cf
Interactions).
La demi-vie de la warfarine est de l'ordre de 35 à 45 heures.
L'élimination est urinaire, sous forme de produit pur ou d'un
métabolite dégradé.
La warfarine traverse le placenta. Il existe un passage dans le lait
maternel.
Aline Lepelletier IFSI 1ère année
2010
45
Tahor 40 mg
Absorption :
Après administration orale, l'atorvastatine est
rapidement absorbée, les concentrations
plasmatiques maximales étant atteintes en 1 à 2 h.
L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est
dose-dépendante. La biodisponibilité absolue de
l'atorvastatine inchangée est d'environ 12 % et la
biodisponibilité systémique de l'inhibition de l'HMG
Co-A réductase est de l'ordre de 30 %. La faible
biodisponibilité systémique est attribuée à une
dégradation présystémique dans la muqueuse
gastro-intestinale et/ou à un effet de premier
Aline Lepelletier IFSI 1ère année
passage hépatique.
46
2010
Distribution :
Le volume de distribution de l'atorvastatine est très
élevé (de l'ordre de 600 litres) et la liaison aux
protéines plasmatiques forte (de l'ordre de 95 %).
Métabolisme :
Sous l'effet du cytochrome P450 3A4, l'atorvastatine
est métabolisée en dérivés ortho et parahydroxylés
et en différents produits de bêta-oxydation.
L'inhibition in vitro de l'HMG Co-A réductase par
les métabolites ortho et parahydroxylés est similaire
à celle de l'atorvastatine. Les métabolites actifs sont
responsables d'environ 70 % de l'activité inhibitrice
Aline Lepelletier IFSI 1ère année
47
de l'HMG Co-A
réductase
2010 circulante.
Élimination :
L'atorvastatine est essentiellement éliminée par voie
biliaire, après métabolisme hépatique et/ou
extrahépatique. Le produit ne semble toutefois pas
subir un cycle entérohépatique significatif. La demivie moyenne d'élimination de l'atorvastatine
inchangée est d'environ 14 heures chez l'homme. La
demi-durée d'inhibition de l'HMG Co-A réductase
est d'environ 20 à 30 heures, en raison de la
contribution des métabolites actifs, et celle associée à
la radioactivité totale peut atteindre 62,5 heures.
Aline Lepelletier IFSI 1ère année
2010
48
Populations particulières :

Sujet âgé : les concentrations plasmatiques et les aires sous
courbe d'atorvastatine sont plus élevées chez le sujet âgé sain
(>= 65 ans) que chez l'adulte jeune. Les effets hypolipémiants
sont similaires à ceux observés pour les plus jeunes.

Enfant : on ne dispose pas d'informations sur la
pharmacocinétique de l'atorvastatine chez l'enfant.

Population féminine : les paramètres pharmacocinétiques de
l'atorvastatine sont différents selon le sexe (concentrations
maximales supérieures d'environ 20 % et aires sous courbe
inférieures d'environ 10 % chez la femme). Ces différences
n'ont toutefois pas de retentissement clinique significatif.
Aline Lepelletier IFSI 1ère année
2010
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 Insuffisant
rénal : l'altération de la fonction rénale
n'a pas d'influence sur les concentrations
plasmatiques de l'atorvastatine mais allonge sa
demi-vie d'élimination terminale. Aucune
répercussion clinique n'a été observée.
 Insuffisant
hépatique : les concentrations
plasmatiques de l'atorvastatine sont
considérablement accrues en cas d'hépatopathie
alcoolique chronique (cf Contre-indications).
Aline Lepelletier IFSI 1ère année
2010
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Propriétés définissant le profil
pharmacocinétique idéal d’un
médicament









Absorption élevée (>70 %)
Effet de premier passage minime
Faible capacité d’inhibition/induction enzymatique
Liaison modérée aux protéines plasmatiques
Volume de distribution faible à moyen (Vd<100 l)
Clairances extra-rénale et rénale équilibrées
½ vie d’élimination moyenne (8-24h)
Faible dosage (mg)
Pharmacocinétique linéaire
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