Deux types de toxines Deux types de toxines bactériennes
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Deux types de toxines bactériennes 1) le LPS = endotoxine 9 9 9 9 constituant de la membrane externe des bactéries Gram – nature lipopolysaccharidique libéré pendant la croissance et les divisions bactériennes produit en grande quantité lors de la dégradation des bactéries 2) les toxines protéiques 9 synthétisées par les bactéries Gram + et Gram 9 protéines de haut poids moléculaire habituellement 9 sécrétées par les bactéries vivantes ou lors de la lyse Le LPS Lipopolysaccharide Structures des parois bactériennes Akira et al., Cell 2006 Plan du cours 1. Structure du LPS 2. Activité biologique du LPS 3 Physiopathologie de l’endotoxémie 3. 4. Modulation de l’activité biologique du LPS La paroi des bactéries Gram - membrane externe LPS LPS peptidoglycan membrane interne D’après Raetz et Whitfield, Annual Review of Biochemistry 2002 Lipopolysaccharide (LPS) Polysaccharide Glycophospholipide noyau externe Oligosaccharide noyau interne Noyau Lipide A chaîne h î O D’après Caroff et al., Microbes and Infection 2002 Variabilité de la structure du LPS (1) Polysaccharide Glycophospholipide noyau externe Oligosaccharide - O noyau interne Noyau Lipide A variabilité D’après Caroff et al., Microbes and Infection 2002 Variabilité de la structure du LPS (2) 1) Chaîne î polysaccharidique O = antigène è O • Inhibe ll’opsonisation opsonisation • Pouvoir immunogène important : réponse immunitaire humorale • Variabilité importante dans la chaîne polysaccharidique O : «smooth» • Mutants «rough» Variabilité de la structure du LPS (3) 2) Les autres structures du LPS sont peu variables noyau externe noyau interne Noyau • ajout éventuel de résidus phosphore Lipide A P- • modifications éventuelles de la longueur et du nombre des chaînes carbonées des acides gras du lipide A D’après Caroff et al., Microbes and Infection 2002 Plan du cours 1. Structure du LPS 2. Activité biologique du LPS 3 Physiopathologie de l’endotoxémie 3. 4. Modulation de l’effet biologique du LPS Activité biologique du LPS LPS = ENDOTOXINE oligosaccharide noyau Lipide A D’après Raetz et Whitfield, Annual Review of Biochemistry 2002 LPS = stimulateur puissant de l’immunité innée ¾ Principales P i i l cellules ll l stimulées ti lé = macrophages h ett monocytes t ¾ Synthèse de cytokines : en premier lieu TNF et interleukine 1 = LPS monocyte macrophage Wheeler & Bernard, NEJM 1999 Mécanisme de stimulation des monocytes par le LPS 1. LPS TLR4 3. activation des gènes proinflammatoires p Gènes 2. fixation du LPS sur 2 le récepteur TLR4 TNF IL-1β IL-8 + ... 4. libération é de cytokines proinflammatoires Conséquences de la stimulation des monocytes-macrophages Mise en place d’une réponse immunitaire rapide Afflux de cellules inflammatoires au site d’infection Æ Lutte contre l’agent g infectieux = bénéfice p pour l’hôte Æ Mais phénomènes immunopathologiques possibles (et fréquents !) = toxicité du LPS pour l’hôte Toxicité du LPS : exemple d’une infection pulmonaire ex : Bronchopneumonie par E. coli Bactérie - LPS activation des macrophages activation du complément cytokines k proinflammatoires fl infiltrats de cellules inflammatoires activées activation des voies de coagulation fragilisation des endothéliums fibrine œdème dans les alvéoles Plan du cours 1. Structure du LPS 2. Activité biologique du LPS 3 Physiopathologie de l’endotoxémie 3. 4. Modulation de l’effet biologique du LPS Physiopathologie de l’endotoxémie Endotoxémie : présence de LPS dans le sang Conséquences : stimulation de l’immunité innée maintien de l’endotoxémie surproduction de médiateurs de l’inflammation sepsis +/- sévère Différents niveaux de sepsis Sepsis p : la réponse p inflammatoire systémique y q à une infection Sepsis sévère : sepsis associé à un dysfonctionnement d’organe, hypoperfusion hypotension. hypoperfusion, hypotension Choc septique : sepsis avec hypotension malgré les perfusions de choc Urgence majeure ; taux de mortalité élevé Remarque : Le sepsis peut aussi être provoqué par la sécrétion de toxines protéiques bactériennes. D’après Society for Critical Care Medicine, in Textbook of Internal Medicine 6th Edition, Ettinger & Feldman Eds Endotoxémie : dans quels cas ? Présence de LPS dans le sang, dans quels cas ? ¾ bactériémie ¾ destruction de bactéries et libération de LPS ¾ absorption intestinale de LPS (quand l’intestin est lésé) Cas de la réaction de Jarisch-Herxheimer : libération massive de LPS suite à la lyse bactérienne provoquée par des antibiotiques bactéricides Endotoxémie : dans quels cas ? Facteurs de risque : ¾d diabète abète ¾ ca cancer ce ¾ cirrhose hépatique ¾ chirurgie + les pathologies suivantes : ¾ entérite hémorragique (ex : Parvovirose canine) ¾ volvulus ¾ pyomètre ¾ mammite it Clairance du LPS Existence d’un système de clairance du LPS ¾ dans l’intestin, liaison du LPS aux sels biliaires ¾ dans le sang, g, liaison du LPS à des lipoprotéines, p p , puis p détoxification dans les macrophages hépatiques Activation des monocytes – macrophages : deux issues possibles 1) contrôle rapide efficace de ll’infection infection : guérison ou 2) réponse immunitaire inefficace, inefficace synthèse d’encore d encore plus de cytokines et de médiateurs de l’inflammation amplification lifi i de d la l réponse é : sepsis i +// sévère é è et développement possible d’un choc septique Stimulation des monocytes-macrophages par le LPS cytokines radicaux oxygénés médiateurs lipidiques activation du complément expression de TF et PAI PAI-1 1 chimiotactisme enzymes lysosomiaux effet pro-coagulant CIVD +/- localisée coagulopathies hyperthermie Instabilité vasculaire hypotension exsudats vasculaire sepsis insuffisances d’organes multiples Traitement 1. Traitement symptomatique 2. Stopper le processus inflammatoire anti-TNFalpha anti-HMGB1 protéine C activée polymyxine B 3. Identifier la source de bactéries et traiter Plan du cours 1. Structure du LPS 2. Activité biologique du LPS 3 Physiopathologie de l’endotoxémie 3. 4. Modulation de l’effet biologique du LPS Diversité de l’activité du LPS LPS +// toxique i : stimulation +/- efficace du système immunitaire inné Diversité liée à une reconnaissance +/- efficace par les récepteurs TLR4 Causes : 9 variabilité dans la structure du lipide A en fonction des espèces ou des souches bactériennes bactériennes. 9 modifications du lipide A au cours de l’infection 9 variabilité b l é dépendant dé d de d l’hôte l’hô : polymorphisme l h du d TLR4 Diversité de l’activité du LPS Zugha aier et al., Infection n & Immunity 2005 Différences entre E. coli et Salmonella Thyphimurium synth hèse de e cytokin nes pro oinflamm matoires s Kawasaki, K. et al. J. Biol. Chem. 2004;27 79:20044-20048 Diversité de l’activité du LPS Modification du lipide A de Salmonella Typhimurium Conclusion 9 LPS constituant de la membrane externe des bactéries Gram - 9 Stimulateur Sti l t extrêmement tê t puissant i td de lla réponse é immunitaire innée 9 Toxicité due à l’inflammation massive
