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Une journée dans les laboratoires
de recherche autour de la sclérose en plaques
Encourager le dialogue direct entre les chercheurs et les malades
Une journée nationale, organisée à deux dates, l’une en Ile de France le
4 novembre 2011, et l’autre le 25 novembre 2011 dans plusieurs sites de
recherche en région, va ouvrir les laboratoires de l’Inserm ayant reçu le soutien
de la Fondation Arsep, aux personnes malades et leur famille. L’ objectif est
simple : faciliter la rencontre et le contact direct entre les chercheurs qui
travaillent sur la sclérose en plaques et les malades.
Pourquoi une telle initiative ? Parce que les malades ont besoin d’être informés
sur l’évolution de la recherche. Leurs raisons sont doublement légitimes : la
recherche représente pour eux l’espoir de bénéficier de thérapies efficaces,
et nombre d’entre eux se sont mobilisés dans des associations pour soutenir
la recherche sur leur maladie. C’est ainsi que la Fondation Arsep, grâce aux
malades et à leurs donateurs, a réuni des fonds pour financer les équipes de
recherche ainsi que les jeunes chercheurs, contribuant ainsi à assurer la relève
de la recherche sur la maladie, et, au delà, pour informer le public en général.
Ce lien entre les malades et la recherche est très important. L’Inserm a
reconnu le rôle essentiel que jouent les associations et les fondations issues de
l’engagement des malades en établissant un groupe permanent de réflexion
avec les Associations de malades (GRAM).
Construire un espace de savoir partagé avec les malades, reconnu par tous et
d’où pourraient émerger des formes de partenariat nouvelles et enrichissantes
est l’un des objectifs prioritaires de l’Inserm ; cette journée de rencontre
chercheurs-patients en est la première brique.
Les chercheurs ont préparé leur présentation, les délégués de la Fondation
ARSEP et les chargés de communication régionaux ont organisé l’accueil, la
mission Inserm Associations et le siège de la Fondation ARSEP ont coordonné
l’ensemble.
Cette journée est celle du dialogue, n’hésitez pas à poser vos questions, toutes
vos questions !
La Fondation Arsep Fondation pour l'aide à la recherche
sur la sclérose en plaques
La Mission Inserm Associations
Qu’est ce que
la Sclérose en Plaques (SEP) ?
La SEP est une maladie du système nerveux central (SNC), qui
comprend le cerveau et la moelle épinière. Il est composé de
neurones, qui véhiculent l’information entre le cerveau et le reste
du corps. Ces neurones sont composés d’un corps cellulaire et
d’un prolongement, l’axone, entouré d’une gaine protectrice, la
myéline, qui a pour but de nourrir et de protéger le neurone et de
permettre une conduction rapide de l’information.
Dans la SEP, une réaction inflammatoire attaque la gaine de
myéline. C’est la démyélinisation. Elle entraîne des perturbations
dans la conduction de l’information élaborée par le cerveau et
transmise aux différentes parties du corps, expliquant les signes
de la maladie. Parallèlement à l’attaque de la myéline, une
souffrance précoce de l’axone apparaît.
La plupart du temps, l’inflammation disparaît et des mécanismes
de réparation permettent la restauration, plus ou moins complète,
de la myéline conduisant à une régression partielle ou complète
des symptômes. C’est la remyélinisation.
Malheureusement, au cours de l’évolution de la maladie ou
lors d’attaques inflammatoires importantes, les mécanismes de
remyélinisation sont insuffisants et des signes neurologiques
persistants s’installent. Une souffrance peut également coexister.
30 ans). Il existe, beaucoup plus rarement, des cas de SEP chez l’enfant et l’adolescent.
Les signes cliniques sont soit isolés, soit associés entre eux. Ils surviennent en quelques heures ou quelques
jours pour disparaître totalement ou partiellement en quelques semaines. Il s’agit d’une poussée.
Le diagnostic
Neurone normal
Corps cellulaire
Myéline
Axone
Transmission de message le long de l’axone
Démyélinisation dans la SEP
Myéline endommagée
(démyélinisation)
Transmission altérée (poussée)
Atteinte de la l’axone dans la SEP
Destruction de la
fibre nerveuse
Plus de transmission (progression)
La sclérose en plaques (SEP)
Comment, pourquoi ?
Activation des
lymphocytes
Cellules
immunitaires
SYSTÈME NERVEUX CENTRAL
Barrière sang - cerveau
SANG PÉRIPHÉRIQUE
Amplification des lymphocytes actifs
Libération de molécules
toxiques
Environnement
Génétique
Démyélinisation
Perte axonale
Une maladie auto-immune
La SEP est considérée comme une maladie autoimmune. Normalement, les lymphocytes T (cellules du
système immunitaire) ne franchissent pas la barrière
qui sépare le sang du cerveau (barrière hématoencéphalique). Cependant, dans la SEP, le lymphocyte
«normal au repos», présent dans le sang, se transforme
en lymphocyte «activé agressif».
Cette transformation lui permet d’entrer dans le SNC de
proliférer, de se diviser, provoquant ainsi une réaction
inflammatoire qui aboutit à la destruction de la myéline
et de l’axone.
Les symptômes
Les troubles dans la SEP
Les symptômes varient beaucoup d’une personne à l’autre
et d’un moment à l’autre chez une même personne. Ils sont
multiples et variés. Les signes observés au début de la maladie
sont souvent transitoires et très variés car ils dépendent de la
localisation des plaques dans le cerveau ou la moelle épinière
rendant le diagnostic difficile.
Ces symptômes sont évocateurs s’ils surviennent chez un
adulte jeune (dans 2/3 des cas, la maladie débute entre 20 et
•
•
•
•
•
•
moteurs : faiblesse musculaire.
oculaires : de l’acuité visuelle d’un œil, vision
double...
sensitifs : perte de la sensibilité
(engourdissements, fourmillements), brûlures.
troubles de l’équilibre,
troubles urinaires ou sexuels,
etc.
Lors des premiers troubles, il est souvent difficile d’évoquer le diagnostic de SEP. En revanche, la récurrence
des signes neurologiques, témoin d’une dissémination dans le temps et dans l’espace permet de poser le
diagnostic.
L’examen clinique est primordial car il permet au neurologue d’exclure une autre affection et de confirmer la
souffrance du système nerveux central. Des examens complémentaires, tels que l’IRM, seront proposés. Le
diagnostic de SEP sera établi avec certitude, par l’analyse combinée des données cliniques et des examens
complémentaires.
Les différentes formes cliniques et leur évolution
Plusieurs formes cliniques
Il existe plusieurs formes cliniques de la maladie :
les formes rémittentes qui évoluent par poussées
Rémittentes RR
et les formes progressives évoluant sans
poussées (formes secondairement progressive
Secondairement progressives
et formes progressives d’emblée).
SP
Dans 85% des cas, la SEP débute par une
Progressives primaires PP
forme à poussées. Ces crises répétées seront
espacées de façon variable dans le temps.
Certains patients vont ensuite évoluer vers une
forme secondairement progressive, lorsque
les atteintes neurologiques vont s’aggraver
progressivement.
Dans les formes progressives d’emblée, qui débutent généralement plus tardivement (après 40 ans), il
y a rarement des poussées surajoutées au début de la maladie et les signes neurologiques s’aggravent
progressivement.
L’évolution et l’expression de la maladie sont extrêmement imprévisibles et variables. Il n’existe pas de
marqueurs prédictifs du handicap. Néanmoins, 20 à 40% des patients ne présentent pas de handicap dans
leur vie quotidienne après 15 à 20 ans d’évolution (SEP bénigne).
Les traitements
Malgré les progrès thérapeutiques accomplis ces dernières années, il n’existe pas encore de traitement pour
guérir la SEP. Néanmoins, certains médicaments ralentissent l’évolution de la maladie, d’autres permettent
de soulager les symptômes associés (douleur, fatigue, incontinence urinaire, ...) :
• Le traitement des poussées a pour but de diminuer l’intensité et la durée des signes neurologiques.
Seuls les corticoïdes donnés en perfusion ont prouvé leur efficacité.
• Les traitements symptomatiques ont pour objectif de réduire la gêne quotidienne provoquée par les
symptômes cliniques. Ils sont proposés pour améliorer la qualité de vie du malade.
• Les traitements de fond sont pris sur le long cours. Ils diminuent la fréquence des poussées et réduisent
la progression du handicap. Ce sont des immunomodulateurs (qui limitent l’intensité de la réponse
inflammatoire) ou des immunosuppresseurs (qui agissent directement sur les cellules immunitaires en
bloquant la réponse immunitaire). Ces traitements sont principalement destinés aux patients ayant des
formes rémittentes ou secondairement progressives avec poussées surajoutées.
Qu’est-ce que
la recherche médicale?
Une définition ?
La recherche scientifique définit l’ensemble des actions entreprises en
vue de produire et de développer la connaissance, pour étudier, explorer
et comprendre. C’est avant tout un travail d’équipe qui se déroule dans
des organismes de recherche publics, (Inserm, CNRS, universités,
hôpitaux) ou privés (entreprises).
Essayons de définir la recherche médicale : quel en est le cadre, les
domaines qu’elle aborde, qui sont ses acteurs et à quels principes
obéissent-ils ?
La chaîne de la recherche en sciences du vivant: de la molécule à l’homme
Quelques grands domaines de recherche impliqués dans la SEP.
- La biologie cellulaire s’intéresse à l’étude de des quelques 50 000 milliards de cellules du corps humain.
- La génétique caractérise dans les cellules les gènes présents, incomplets, en double ou non fonctionnels
et cherche surtout à comprendre pourquoi ces modifications sont souvent associées à une maladie.
- L’épidémiologie étudie une maladie dans une population donnée et cherche ses causes quelles soient
biologiques, médicales, environnementales ou autres, pour mieux la prendre en charge.
- La physiologie analyse la communication entre les organes. Le corps humain est un système intégré
très sophistiqué : les cellules sont regroupées en tissus qui vont composer les organes.
- L’immunologie étudie le système immunitaire qui doit être parfaitement régulé. Certaines cellules sont
là pour maintenir l’intégrité de l’organisme et le protéger des agressions. Parfois ce système se dérègle
et l’organisme détruit ses propres cellules comme dans les maladies auto-immunes, la SEP en est un
exemple.
- La neurobiologie et les domaines de recherche qui en dérivent comme la neurophysiologie, vont
s’intéresser au développement des cellules du cerveau. Ils peuvent aussi, dans le cas de la SEP, chercher
à identifier les signaux qui régulent la fabrication de la myéline, qui normalement protège et permet aux
neurones de communiquer.
- L’endocrinologie étudie comment les hormones sont produites par un tissu et véhiculées par le sang
pour influencer le développement d’un autre tissu.
Ces exemples illustrent le type de questions auxquelles répond la recherche et soulignent le caractère
imprévisible en termes de résultats et de temps nécessaire à leur obtention.
• Etape 1 - La recherche fondamentale
Absolument nécessaire, son objectif principal est de faire avancer les connaissances et
pas directement de soigner. La quête du «comment ça marche?» contribue à l’élaboration
de nouveaux médicaments et de nouvelles pistes de recherche, ou de nouveaux outils
permettant de détecter plus tôt une maladie. Elle avance grâce à la curiosité et à la
créativité des chercheurs: les cellules ne se regardent qu’au microscope; quant aux
molécules, aux protéines et aux gènes ils ne se laissent deviner qu’en grande quantité
au fond d’un tube.
• Les acteurs et les métiers de la recherche : un travail d’équipe
Les chercheurs statutaires, docteurs en sciences, médecins ou non, portent les projets. Ils ont pour mission
de trouver les moyens humains, techniques et matériels, en répondant à des appels d’offres de l’état, de
l’industrie, des associations ou des fondations. Ils expertisent les projets de leurs pairs dans leur spécialité,
forment la relève, coordonnent les membres de leur équipe : chercheurs, ingénieurs, techniciens et étudiants,
en lien avec les administratifs.
• Etape 2 - La recherche pré-clinique
Après la découverte d’une molécule pouvant avoir un potentiel effet diagnostique ou thérapeutique, il est
nécessaire de tester son impact sur l’organisme entier et de vérifier les effets secondaires. Cette étape
préalable réalisée sur des animaux de laboratoire est obligatoire avant de tester un éventuel traitement chez
l’homme, d’où son nom de recherche pré-clinique.
• Le temps de la recherche et le temps des malades: pourquoi est-ce si long ?
Chaque étape en recherche nécessite des délais qui dépendent de la complexité de l’étude. Transposer
rapidement les résultats obtenus chez l’animal à des espoirs de traitement chez l’homme est légitime pour
les patients, mais le passage vers la recherche clinique jusqu’à l’accord des autorités de santé est long et
indispensable. L’émergence de la recherche translationnelle devrait aider à raccourcir ce temps.
• Etape 3 - La recherche clinique
Cette étape permet de mettre en place un protocole à visée diagnostique (des machines IRM plus performantes)
ou thérapeutiques (des médicaments ciblés, donc mieux tolérés et plus efficaces). Les essais cliniques se
déroulent dans les hôpitaux, en quatre phases, évaluant successivement la sécurité du traitement, la dose
optimale, l’efficacité du nouveau traitement par rapport à un traitement de référence déjà existant et enfin
l’observation des interactions entre médicaments (plus d’informations sur www.notre-recherche-clinique.fr).
La recherche est aussi un domaine de curiosité et de questionnement
• La démarche scientifique c’est :
- poser une question
- énoncer une hypothèse qui permettrait de l’expliquer
- proposer un protocole et des modèles expérimentaux sur lequel le tester. En général on part du modèle
le plus simple (la cellule) vers le plus compliqué (l’organisme entier). Souvent les chercheurs utilisent des
lignées cellulaires comme modèle simplifié d’une cellule spécialisée
- tester tous les paramètres, observer et analyser les résultats
- recommencer, reformuler, générer d’autres expériences jusqu’à obtenir des résultats reproductibles
- utiliser les tests statistiques pour vérifier la probabilité que la conclusion a d’être juste
La recherche translationnelle
ou de transfert assure le lien entre les découvertes les plus récentes de la recherche fondamentale
ou pré-clinique et la recherche clinique. Elle est bidirectionnelle, de la recherche fondamentale au
patient, et inversement.
Un domaine de collaboration, de synergie et de communication
Pour faire avancer la recherche, les chercheurs et cliniciens doivent collaborer entre eux, à l’échelle
mondiale, publier des articles scientifiques et partager les informations lors de congrès spécialisés. Pour
avancer de manière encore plus ciblée, ils doivent aussi collaborer avec les malades et les associations qui
les représentent.
Conclusion
La recherche en marche est le lien entre ce qui est déjà connu et ce qui ne l’est
pas encore. Les malades ont une expérience à partager. Ce regard nouveau au
sein de la communauté des chercheurs est un élément structurant pour les études
qu’ils mènent, un regard qui pourrait orienter différemment leurs recherches.
Résumés des projets de recherche
des chercheurs Inserm soutenus
financièrement par la fondation
ARSEP
Région Midi-Pyrénées - Toulouse
Abdelhadi Saoudi - Comprendre
les mécanismes d’action de
VAV1 dans les fonctions des
lymphocytes T et la susceptibilité
à la sclérose en plaques.
Jean-Charles Guery - Importance
du récepteur aux oestrogènes dans
les lymphocytes T dans l’effet antiinflammatoire des oestrogènes,
Les facteurs génétiques qui
prédisposent à la sclérose en plaques sont mal sur un modèle animal de SEP.
connus. Leur recherche est difficile du fait des
différences génétiques des populations humaines Des phases de rémission sont fréquemment
et du rôle que joue l’environnement sur ces observées dans la SEP chez les femmes
facteurs. Les études génétiques sont plus faciles enceintes, suggérant que les hormones sexuelles
chez des animaux conditionnés pour développer et plus particulièrement les œstrogènes pourraient
une maladie qui reproduit la sclérose en plaques, exercer un effet bénéfique sur la maladie. Les
du fait de l’utilisation de lignées pures de souris oestrogènes agissent grâce à un récepteur,
et de rats (tous les animaux d’une lignée sont molécule située dans les tissus. Dans un modèle
génétiquement identiques) et du contrôle de animal de SEP, l’administration d’œstrogènes
bloque le développement de la maladie. Cette
l’environnement.
Grace à ces études menées chez le rat, nous observation valide l’hypothèse d’un effet bénéfique
avons découvert que le gène Vav1 détermine la de ces hormones.
sensibilité à développer cette maladie et contrôle Par ailleurs, l’induction de la maladie sur un autre
le fonctionnement d’une population de cellules modèle murin ne possédant plus ce récepteur (donc
spécialisées dans la régulation du système plus aucun effet des œstrogènes n’est possible)
immunitaire. Ce gène est associé chez l’Homme montre que l’administration d’œstrogènes ne
à la susceptibilité à développer une sclérose en protège plus de la maladie soulignant le rôle capital
du récepteur. Avec l’aide de ces deux modèles,
plaques.
Notre projet vise à élucider dans des modèles notre projet est de comprendre quels sont les
animaux les mécanismes par lesquels Vav1 mécanismes d’action qui aboutissent à la réponse
contrôle le fonctionnement du système immunitaire inflammatoire spécifique dans le système nerveux
et le développement de la SEP. Les connaissances central et au développement de la maladie.
ainsi acquises sur les mécanismes de la sclérose L’objectif est de confirmer le rôle protecteur
en plaques pourraient à terme déboucher sur de des hormones sexuelles féminines qui pourrait
nouveaux modes de diagnostic et de traitements servir de base au développement de nouvelles
stratégies thérapeutiques dans le traitement de
de cette maladie.
cette maladie auto-immune.
David Brassat - Intérêt des
biomarqueurs liés à l’ARN dans
la
réponse
thérapeutique
au
Natalizumab chez les patients
atteints de SEP.
Roland Liblau - Rôle des cytokines
dans un nouveau modèle animal de
cellules T « tueuses » médiées par la
neuroinflammation.
Il est hautement vraisemblable que
la SEP résulte d’une attaque auto-immune du
système nerveux central et qui est à l’origine de
handicap.
Les acteurs principaux d’une telle attaque sont les
lymphocytes T, classés en 2 sous populations :
les lymphocytes T auxiliaires et les lymphocytes T
cytotoxiques. Les premiers sont largement
étudiés grâce aux modèles animaux de la SEP
actuellement disponibles. Cette connaissance
a guidé le choix des cibles thérapeutiques.
Cependant, il existe des différences entre le
modèle animal et la maladie humaine. Alors que
dans le modèle animal ce sont les lymphocytes T
auxiliaires qui sont responsables de l’attaque du
système nerveux, dans l’affection humaine, les
lymphocytes T cytotoxiques prédominent dans le
cerveau atteint et contribuent très probablement
aux dégâts tissulaires, sources de handicap.
Notre hypothèse est donc que la transposition des
recherches sur la SEP à la prise en charge des
patients atteints de SEP a partiellement échoué
parce que nous devons d’abord comprendre
comment les lymphocytes T cytotoxiques dirigés
contre le système nerveux central sont régulés.
Nous proposons donc d’étudier le rôle des
cytokines impliquées dans
l’inflammation du cerveau
induite par les cellules T
Daniel Gonzales Dunia - Analyse
cytotoxiques.
des mécanismes de la destruction
neuronale et axonale provoquée par
les lymphocytes T cytotoxiques :
une cible alternative pour l’immunoLymphocytes T
thérapie dans la sclérose en plaques ?
La sclérose en plaques est une maladie qui peut
entrainer un handicap sévère. Heureusement
la recherche fait des progrès constants dans ce
domaine. Cependant, il reste des améliorations
possibles notamment concernant le choix du
meilleur traitement à adopter. En effet, les
médicaments actifs dans la sclérose en plaques
ont de plus en plus un mécanisme d’action ciblé,
c’est-à-dire qu’ils vont agir sur une molécule, une
action spécifique à la maladie.
Or les critères actuels ne tiennent pas compte
de ces aspects, puisque le choix du traitement
repose uniquement sur des données cliniques et
radiologiques.
Notre but est donc d’identifier des marqueurs
spécifiques, afin de prendre en compte non
seulement les critères clinique et radiologique mais
aussi le mécanisme d’action que le traitement doit
aller cibler. Pour cela, à l’aide d’une prise de sang
faite juste avant la prescription, nous cherchons
à déterminer quel traitement est le mieux adapté
afin d’optimiser la prise en charge thérapeutique.
La réponse inflammatoire auto-immune qui caractérise la SEP conduit à des atteintes des neurones
et des axones. Ces atteintes participent aux déficits neurologiques et aux défauts de remyélinisation
chez les patients. Les acteurs immunologiques impliqués sont mal connus, mais des résultats récents
suggèrent que les lymphocytes T cytotoxiques, ou cellules tueuses, pourraient jouer un rôle majeur. Or,
la capacité de ces cellules à tuer les neurones n’a jamais été démontrée formellement. Ici, nous utilisons
des modèles animaux où certains antigènes peuvent être exprimés spécifiquement dans les neurones,
combinés avec des modèles d’inflammation faisant intervenir les lymphocytes T cytotoxiques. Nous
réaliserons des cultures de neurones à partir de ces modèles et nous analyserons les modalités de leur
attaque par diverses sous-populations de lymphocytes T cytotoxiques.
Notre objectif est de mieux comprendre les mécanismes à l’œuvre dans ces atteintes, permettant
ensuite de rechercher des moyens d’empêcher la destruction neuronale. Ceci pourrait permettre
d’identifier de nouvelles approches thérapeutiques pour un meilleur contrôle des lésions axonales et
neuronales observées chez les patients atteints de SEP.
Région PAYS DE LOIRE - Nantes
David-Axel
Laplaud
Implication des sous-populations
lymphocytaires dans la SEP.
La cause de la maladie implique
divers facteurs génétiques (une
cinquantaine de gènes ont
été découverts récemment) et des facteurs
environnementaux, plus mal connus. La SEP
se développe dans un contexte auto-immun où
le système immunitaire se retourne contre les
propres cellules nerveuses du malade.
Dans notre équipe de recherche nous essayons
de comprendre le rôle des différents composants
du système immunitaire dans l’attaque
orchestrée contre le système nerveux central.
Nous travaillons sur différentes composantes du
système immunitaire comme les lymphocytes T
ou les lymphocytes B. Les expérimentations se
font essentiellement à partir du sang de certains
malades participants à ces
recherches. récemment, nous
avons développé des stratégies
pour travailler directement sur
le cerveau de malades décédés
qui ont donné leurs organes à
la recherche scientifique. Enfin,
nous travaillons sur un modèle
animal de SEP afin de mieux comprendre
la relation entre le système immunitaire et
le système nerveux. Ces travaux devraient
nous permettre à terme de mieux comprendre
les mécanismes conduisant à la maladie et
contribuer au développement de nouvelles
approches diagnostiques ou thérapeutiques
.
Région Aquitaine - Bordeaux
Klaus Petry - Identification et
caractérisation sur des cellules
endothéliales de nouvelles cibles
moléculaires à l’origine des
événements neuroinflammatoires
dans le modèle
expérimental de SEP.
Nos
recherches
visent
à
caractériser et suivre in vivo,
c’est-à-dire dans le cerveau,
les événements associés au
processus neuroinflammatoire
observé dans la SEP. Grace à une approche
de décryptage, nommée
«phage-display»,
nous avons isolé 81 nouvelles molécules qui
permettent de définir très tôt les modifications que
subit la barrière hémato-encéphalique. Il s’agit de
caractériser ces molécules et d’identifier celles
avec lesquelles elles se lient, les « molécules
cibles » Notre démarche comporte plusieurs
étapes: dans un 1er temps nous concentrons nos
expériences sur une lignée de cellules cérébrales,
la lignée hCMEC/D3. Nous analysons les gènes
présents par des études de biologie moléculaire
et les protéines présentes par des études de
protéomique. Dans un 2ème temps nous étudierons
ces interactions dans un modèle plus complexe,
le modèle animal de la SEP. La perspective de ce
projet est de définir des stratégies thérapeutiques
spécifiques pour bloquer l’expression des
molécules cibles et ainsi prévenir la rupture de
la barrière hématoencéphalique et finalement
interrompre les processus neuroinflammatoires
de la SEP.
Région Rhône-Alpes - Lyon
Serge Nataf - Analyse de
l’inflammation dans les méninges
médullaires chez les patients
présentant une forme progressive
de SEP.
Dans les formes les plus sévères
de SEP, la moelle épinière est très souvent atteinte
par un processus inflammatoire diffus. Comparé
au cerveau, très peu d’études ont analysé la
réaction inflammatoire dans la moelle épinière de
patients atteints de SEP.
Nous avons récemment montré que chez les
patients, l’inflammation des méninges est
prépondérante dans la molle épinière et qu’elle
est corrélée à l’étendue des lésions neuronales.
Ce projet vise à mieux caractériser l’inflammation
méningée dans la moelle épinière des patients.
Par ailleurs, il doit permettre l’identification de
molécules qui sont impliquées dans l’atteinte
neuronale potentiellement induite par cette
inflammation méningée.
Notre objectif est donc de mieux comprendre les
mécanismes de l’inflammation méningée pour, à
terme, pouvoir la contrer.
Région Languedoc Roussillon - Montpellier
Eric Thouvenot - Recherche de marqueurs de sclérose en plaques
rémittente après un premier évènement démyélinisant par analyse
protéomique quantitative du liquide céphalorachidien.
La recherche de biomarqueurs de la SEP (des protéines qui sont
caractéristiques de la maladie) est un enjeu majeur pour établir un
diagnostic précoce de la maladie et offrir une meilleure prise en charge
des patients. Le liquide céphalorachidien (LCR) est un fluide biologique de choix pour la découverte
de molécules biologiques spécifiques de la SEP, car il est en contact avec le cerveau et la moelle
épinière. Le programme proposé a pour objectif la recherche de biomarqueurs précoces grâce à la
protéomique, approche récente et puissant d’analyse de protéines dans un échantillon biologique,
comme le sang ou le LCR. Nous allons utiliser cette approche pour différencier parmi les patients ayant
présenté des signes évocateurs de SEP, ceux qui ont un risque élevé de développer effectivement une
SEP dans l’année. Cette étude permettra de traiter ces patients de manière très précoce et adaptée,
afin de retarder l’apparition d’un handicap neurologique.
Coupe du cerveau obtenu en IRM
copyright inserm - Emmanuel-Alain Cabanis
Jean-François
Ghersi-Egea
Déterminants
moléculaires
de
la migration des lymphocytes T
à travers l’interface sang-liquide
céphalo-rachidien dans un contexte
physiologique et neuroinflammatoire.
Pour infiltrer le système nerveux central, les
cellules immunes circulant dans le sang doivent
franchir des interfaces cellulaires, sorte de
barrières de cellules qui protègent le cerveau.
Les plexus choroïdes forment l’une de ces
interfaces, localisés entre le sang et le liquide
céphalo-rachidien (LCR) qui circule dans les
cavités du cerveau.
Des travaux récents indiquent que les plexus
choroïdes sont une voie d’entrée pour les
lymphocytes T dans le cerveau, au cours de la
surveillance immunitaire normale et également
au cours de la sclérose en plaques, contribuant
ainsi à la localisation préférentielle des plaques
et des zones dégénératives à proximité des
compartiments contenant le liquide céphalorachidien.
Grâce à des modèles animaux de sclérose en
plaques et à un modèle cellulaire de l’interface
sang-liquide céphalo-rachidien que nous avons
développé, nous proposons d’identifier, en
situation normale et inflammatoire, les molécules
impliquées dans la migration des lymphocytes T à
travers cette barrière.
Ces travaux permettront de comprendre le rôle des
plexus choroïdes et du liquide céphalo-rachidien
dans l’apparition de la maladie, et d’identifier
de nouvelles cibles thérapeutiques permettant
de réguler l’infiltration des lymphocytes dans le
cerveau.
Région Ile de France - Paris
Catherine Lubetzki - Molécules
de guidage et remyélinisation
dans le système nerveux central.
L’imagerie du système nerveux
central, en particulier la résonance magnétique
nucléaire (RMN), est utilisée couramment pour le
diagnostic et le suivi des patients. Elle est aussi
un outil indispensable à l’évaluation des nouvelles
thérapeutiques dans le cadre de protocoles de
recherche.
Les techniques classiques d’imagerie ne
permettent pas actuellement de visualiser
l’ensemble des conséquences de la maladie
sur le cerveau ou la moelle épinière. Leur
valeur pronostique, c’est-à-dire les éléments qui
permettent de prédire l’évolution de la maladie,
reste donc limitée de même que leur aptitude
à mesurer l’impact de nouvelles stratégies de
traitement.
Nous développons des méthodes d’imagerie
plus précises et plus spécifiques des lésions de
sclérose en plaques. Ces méthodes utilisent soit
la résonnance magnétique nucléaire, grâce à
l’application de séquences plus sophistiquées,
soit l’imagerie moléculaire avec la scintigraphie
par tomographie à émission de positon (TEP),
technique de médecine nucléaire qui permet
d’avoir une image du fonctionnement actif du
cerveau.
Les objectifs de ces projets d’imagerie sont
de visualiser sélectivement et quantifier
la démyélinisation et la remyélinisation,
la souffrance des neurones, ainsi que la
composante inflammatoire de la maladie.
Une approche translationnelle, initiée sur
des modèles expérimentaux animaux pour
être appliquée ensuite à l’homme et chez
les patients, est développée. Des résultats
préliminaires prometteurs ont été récemment
obtenus en imagerie de la démyélinisation et
de la neurodégénérescence, dans le cadre de
collaboration entre le CR-ICM (INSERM) et le
CEA.
Bernard Zalc - Développement
des oligodendrocytes et des
interactions neurovasculaires.
Copyright Inserm/Etienne Begouen
Bruno Stankoff - Imagerie et
sclérose en plaques : vers des
techniques plus spécifiques des
lésions de SEP.
Le
groupe
de
Bernard
Zalc s’intéresse au développement des
oligodendrocytes dans le cerveau et notamment
à la spécialisation et la migration des précurseurs
d’oligodendrocytes qui permettent la myélinisation/
remyélinisation. Il a notamment pour objectif de
comprendre les mécanismes physiopathologiques
de la Sclérose en Plaques (SEP).
En effet, chez les patients atteints de SEP, les
tentatives de remyélinisation des lésions sont, à
terme, fréquemment inefficaces. Une des raisons
de cet échec serait qu’il existe des facteurs
inhibiteurs du développement oligodendrocytaire
s’opposant localement à la réparation des
lésions démyélinisantes. Nous recherchons ces
inhibiteurs locaux. Nous avons découvert qu’un
gène exprimé dans le tronc cérébral, réprimait
fortement la production des oligodendrocytes
embryonnaires. Notre hypothèse est que ce gène
bloquerait le développement oligodendrocytaire
du tronc cérébral, et pourrait freiner la
remyélinisation des lésions du cerveau postérieur
chez les patients atteints de SEP. Révélant un
des obstacles à la remyélinisation du cerveau
postérieur, l’étude approfondie de ce gène
permettrait d’enrichir la compréhension des
mécanismes physiopathologiques de la SEP.
Neurones et leurs
prolongements
copyright Inserm - Yasmina Saoudi
Les oligodendrocytes jouent un
rôle essentiel dans la formation de
la myéline et proviennent de cellules progénitrices
qui persistent dans le système nerveux central
adulte et sont recrutées vers le lieu du cerveau
où le besoin de remyélinisation se fait sentir.
L’absence de recrutement des progéniteurs
d’oligodendrocytes vers les lésions de SEP est
l’un des facteurs qui expliquent l’insuffisance de
remyélinisation.
Nous avons détecté une surexpression de
molécules appelées sémaphorines, dans le
cerveau de patients atteints de SEP, ainsi que dans
des modèles expérimentaux de démyélinisation.
Ces molécules, appelées molécules de guidage
influencent la migration des cellules progénitrices
au cours du développement, mais leur rôle dans
le système nerveux central adulte reste inconnu.
Notre hypothèse est que le défaut de recrutement
des cellules progénitrices vers les lésions
de SEP pourrait être la conséquence d’une
dérégulation de l’expression de ces molécules
de guidage, résultant en un défaut d’attraction
ou au contraire un excès de répulsion de ces
cellules. Récemment, nous avons conforté
cette hypothèse en démontrant l’influence de
la surexpression de ces molécules de guidage,
par transfert de gène, chez la souris. En effet,
après induction d’une lésion démyélinisante de
la moelle épinière chez la souris nous observons
que ces molécules de guidage favorisent le
recrutement des cellules progénitrices.
Notre étude se poursuit, par l’analyse d’autres
molécules de guidage, et par l’utilisation d’un
agent pharmacologique qui pourrait bloquer les
facteurs inhibiteurs de la migration des cellules
précurseurs, et ainsi favoriser la remyélinisation.
Neurones en culture
copyright Inserm - Yasmina Saoudi
Bertrand Fontaine – Génétique
et sclérose en plaques
De
nombreuses
études
épidémiologiques ont permis de
montrer le caractère multifactoriel
de cette maladie qui ne s’exprime qu’après
exposition à des facteurs environnementaux
encore inconnus, chez des sujets génétiquement
prédisposés.
Ce caractère multifactoriel a rendu difficile
l’identification
de
nouveaux
gènes
de
prédisposition jusqu’à très récemment. En effet,
depuis 1972, date d’identification du premier gène
impliqué dans la SEP, les résultats des recherches
génétiques n’ont été que peu concluants. Le
développement de réseaux européens puis
mondiaux a permis très récemment d’identifier
plusieurs variants génétiques impliqués dans
la susceptibilité à la maladie, et dont le rôle
fonctionnel reste à identifier.
L’équipe du Pr Bertrand Fontaine participe à
l’effort international tant dans le domaine de la
recherche que dans le domaine des Centres de
Ressources Biologiques (CRB).
Le Réseau Français d’Etude Génétique sur la
Sclérose En Plaques (REFGENSEP) coordonné
par le Pr B. Fontaine regroupe des cliniciens,
des généticiens, des immunologistes et des
biostatisticiens et a pour objectif de définir au
niveau national les stratégies d’étude de cette
pathologie.
LE CRB-REFGENSEP a pour fonction la collecte,
la conservation, la pérennisation et la distribution
d’ADN de patients atteints de SEP et de leur
famille. Il regroupe aujourd’hui les ADN annotés
d’environ 3 000 patients
et de leurs apparentés.
Dans un souci de rigueur, de fiabilité du
matériel biologique et des données transmises,
ainsi que de la satisfaction des chercheurs, le
CRB s’est engagé dans une démarche qualité
vers l’obtention d’une certification NF S 96-900
planifiée pour début 2012.
Fondation pour l'aide à la recherche
sur la sclérose en plaques
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sur la sclérose en plaques
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La Fondation ARSEP est issue de l’Association pour la Recherche sur la Sclérose en Plaques, créée le 5 mars
1969, à l’initiative du Pr François Lhermitte, du Dr Jean Roux-Delimal et du Dr Edmond Schuller, pour soutenir la
Recherche, seul espoir quant au traitement réel de la sclérose en plaques.
Elle a une stratégie scientifique ciblée sur la compréhension de la maladie et sur le développement de nouvelles
voies thérapeutiques avec une ouverture renforcée vers l’extérieur, tant sur le plan national qu’international. Elle
finance également des programmes pilotés par de jeunes chercheurs au travers de ses nombreux partenaires
institutionnels.
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recherche médicale
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Créé en 1964, l’Institut national de la santé et de la recherche médicale est un établissement public à caractère
scientifique et technologique, placé sous la double tutelle du ministère de la Santé et du ministère de la Recherche.
L’Inserm, seul organisme public de recherche français entièrement dédié à la santé humaine, s’est vu confier, en 2008,
la responsabilité d’assurer la coordination stratégique, scientifique et opérationnelle de la recherche biomédicale. Ce
rôle central de coordinateur lui revient naturellement par la qualité scientifique de ses équipes mais également par
sa capacité à assurer une recherche translationnelle, du laboratoire au lit du patient.
Remerciements
La Fondation pour l’aide à la recherche sur la sclérose en plaques et la Mission Inserm Associations remercient
chaleureusement, pour leur aide et leur implication :
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Les malades et leurs proches
Les donateurs
Les délégués et bénévoles de la Fondation ARSEP
Les équipes des laboratoires de recherche de l’Inserm
Les équipes de communication de la Fondation ARSEP et de l’Inserm
Centres de recherche :
Centre de Physiopathologie Toulouse Purpan (CPTP) / Inserm UMR1043 - CNRS UMR5282 - Université Toulouse III
Inserm U643 / CHU de Nantes
Inserm U1049 Neuro-inflammation, Imagerie et Thérapie de la SEP / Université Bordeaux Ségalen
Plateforme Protéomique Fonctionnelle, IGF CNRS UMR 5203, Inserm U661, Montpellier
Inserm UMR-S842, Faculté de Médecine Laennec, Lyon
CR-ICM / UPMC / Inserm UMR S 975; CNRS UMR 7225 Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris