Prise en charge de la maladie d’Alzheimer: traitement non pharmacologique Maria Soto Pôle de Gériatrie , CHU Toulouse, UMR 1027 Unité Court Séjour Alzheimer PLAN • Introduction • Filière Alzheimer • Recommandations HAS et FNCMRR – Suivi du patient – Prise en charge non médicamenteuse – Prise en charge non médicamenteuse de SPCD – Douze problèmes courants…. • Quelle intervention dans la prise en charge des aidants de personnes souffrant d’Alzheimer La maladie d’Alzheimer Tout d’abord quelques questions… • Diagnostique: le plus tôt possible? • « A quoi sert? » Le diagnostic au stade léger de la MA • Eviter l’errance diagnostique • une prise en charge optimale et pluridisciplinaire, • prévenir des complications de la maladie et • proposer au plus grand nombre un accès à la recherche innovante Filière de soins Alzheimer: structures Evolution de la prise en charge de la MA au cours des 15 dernières années 3 Plans Alzheimer en 2001, en 2008 et 2014 Unité Soins Aigus Alzheimer 0 20 Création des CMRR et des consultations mémoires, Hôpitaux de jour… UCC ESA MAIA 60 Unités spécialisées en EHPAD, UHR, PASA, Accueils de jour, 75 Introduction: les SPCD sont « mauvais » pour le patient et pour l’aidant • • • • • • • • Dépendance physique accrue (ADL)1 Pauvre qualité de vie2 Majeure comorbidité et recours aux hospitalisations3 Institutionnalisation précoce4,5 Augmentation du fardeau de l’aidant6 Augmentation du coût7 Temps plus court de rentrée dans le stade sévère8 Mortalité précoce9 1Lyketsos et al, 1997; 2Gonzales-Salvador et al, 1999; 3Soto et al, 2012; 4Steele et al, 1990; 5Kales et al 2005; 6Lyketsos et al, 1999; 7Murman et al, 2002; 8Rabins et al 2012; 9Peters et al, 2014 Prévalence cumulative de SPCD= 98% Percentage Five-year period prevalence of NPI sym ptom s (NPI>0) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 NPI total Aberrant Motor Behavior 4.1 years=61 Irritability/Lability 3.0 years=106 Disinhibition Anxiety 1.5 years=236 Elation/Euphoria Apathy/Indifference Depression/Dysphoria Agitation/Aggression Hallucinations Delusions baseline=408 5.3 years=36 Steinberg et al, Int J Ger Psychiatry 2008 Vision commune des médecins « L’altération cognitive et physique progressive: la principale caractéristique sémiologique de la maladie » D’après Feldman et Woodward, 2005 Vision commune des aidants Conduites agressives Agitation psychomotrice Opposition agressive Agression physique Agression verbale Apathie Repli sur soi Perte d’ ’intérêt Démotivation Déficits cognitifs Déambulation Fugues Gestes stéréotypés Habillage/déshabillage Dépression Tristesse Pleurs Désespoir Perte de l’ ’estime de soi Anxiété Culpabilité Hallucinations Psychose Idées délirantes Troubles de l’ ’identification Incapacité physique Deux problématiques • Hétérogénéité des SPCD: – Phénotype: • Agitation/ agressivité, psychose, sommeil… • Symptômes épisodiques, fluctuants • Symptômes qui se superposent – Etiologie multifactorielle • Option thérapeutique très limitée – Pharmacologique – Non-pharmacologique Essais thérapeutiques “historiques” avant 2008: Antipsychotiques • Bénéfice moindre: basé sur les ERC et metaanalyses AHRQ Comparative Effectiveness Review 2011 ……effets adverses sévères Traitement pharmacologique • Recherche thérapeutique avant 2008: – Antipsychotiques atypiques: risperidone • Efficacité très modeste (size effet faible) • Majoration du risque de morbimortalité. • AMM restreinte en Europe: • Agressivité physique sévère • Psychoses sévère • prescription hors AMM fréquent. Traitement pharmacologique • Recherche thérapeutique récente: • 2008-2014 : 22 essais randomisés contrôlés (ERC) dans la MA • 16 terminés, 9 en cours • 15 ERC où « l’agitation/agressivité » (A/A) est l’objectif principal. Soto et al., Int Psychogeriatrics, 2014 • 2 types de « nouvelles molécules »: • Molécules avec une AMM dans d’autres indications (prazosine, citalopram). • Nouvelles entités chimiques n’ayant à ce jour aucune indication (mibampator). • ERC terminés: résultats décevants SAUF: Recherche thérapeutique récente Résultats positifs: PRAZOSINE: étude pilote CITALOPRAM AVP-923: Dextromethorphan Pubmed et ClinicalTrials.gov Wang et al., Am J Geriatr Psychiatry, 2009 Poteirsson et al., JAMA, 2014 Cummings et al., JAMA, 2015 Les bases neurobiologiques des SPCD • Trois hypothèses: – 1. Altération dans les circuits fronto-subcorticaux et circuits cortico-corticaux – 2. Altération dans le système ascendant mono-aminérgique: • Sérotonine • Dopamine • Noradrenaline – 3. Altération dans la voie du glutamate (neurotoxique) Prazosine (MINIPRESS®) Sponsor Dates Objectif principal Design Inclusion Exclusion CJP Pays et centres N Résultats NIA A/A Pilote Domicile et EHPAD Total NPI USA 22 Positifs 01/2005 À 09/2007 NPI A/A≥6 8 sem PAS < 110 mmHg BPRS 1 Titration : De 1mgr à min 2 mgr/J et max 8 mgr/J Pas de limite d’âge NINDSADRDA Hypotension orthostatique CGIC Mécanisme d’action : antagoniste spécifique des Rc α1 adrénergiques postsynaptiques Hypothèse : • • DTA : comportements agressifs associée à une Rc α1 - adrénergiques du cortex préfrontal. Le blocage des Rc adrénergiques centraux entraîne une sédation . Wang et al Am J Geriatr Psychiatry. (2009) Citalopram (SEROPRAM®) Sponsor Dates Objectif principal Design Inclusion Exclusion CJP Pays et centres N Résultat NIA, NIMH Agitation Ph 3 Domicile et EHPAD Dépression sévère NBRS USA 200 Positifs NPI A/A f ≥4 or s≥2 & f≥3 9 sem ADCS-CGIC modifié 8 186 07/2009 À 09/2013 30 mg/J NINCDSADRDA Psychose MMSE 5-28 Mécanisme d’action : Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine Hypothèse: Dans la DTA : • Polymorphisme des Rc 5-HT2A = FDR hallucinations, dépression sévère, agressivité • DTA avec A/A : liaison aux Rc 5-HT2A et 5-HT6 du cortex préfrontal Drye et al Alzheimers Dement. (2012) • 40% de participants sous citalopram présentait une amélioration modérée ou marquée de la sévérité de l’A/A dès l’inclusion vs 26% de participants sous placebo (OR 2.13, 1.23-3.69; P = .007) Limites: des patients ayant une A/A légère à modérée, besoin de confirmer ces résultats avec la dose 20 mg AVP-923 (Dextromethorphan/Quinidine) Sponsor Dates Avanir Pharmaceutic Objectif principal Design Agitation Inclusion CJP Domicile et EHPAD NPI-A/A 10 sem ` 06/2012 À 06/2014 Besoin d’un TT MMSE 6-24 Ph 2 CGS ≥ 4 CJS NPI CGIC Zarit QoL MMSE Pays et centres N USA 220 25 SPCD: sequential parallèle comparaison design Cummings et al., JAMA (2015) Mean NPI Agitation/Aggression Scores by Visit (10 Weeks)† Mean (SE) NPI Agitation/Aggression Domain Score 7.5 Placebo (n=66) 7 AVP-923 (n=93) 6.5 6 5.5 5 * * 4.5 *** 4 3.5 3 2.5 0 0 Baseline ** ** * P<0.05 ** P<0.01 ***P<0.001 2 4 6 8 10 Study Week †This secondary analysis includes only patients who remained in the same treatment assignment (ie, took only AVP-923 or only placebo for the entire 10 weeks. NPI=Neuropsychiatric Inventory. Avanir Study 12-AVR-131 (Data on File). AVP-923: Résultats • • • Changement du score NPI agitation/agressivité • - 3,3 pt à la semaine 5 ( p = 0,00002) • - 2 pt à la semaine 10 (p = 0,02) Comparaison avec le groupe Placebo • CGI-C (p 0,001) • NPI total score (p 0,01) • NPI A cluster (p 0,001) • Zarit, NPI-retentissement (p 0,001) Principaux effets secondaires • Chutes (8,6 vs 3,9) • Diarrhée (5,9 vs 3,1) AVP-923 (Dextromethorphane/Quinidine) Mécanisme d’action : le dextromethorphane hydrobromide (DM); antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA et agoniste sigma-1 Inhibiteur de la recapture sérotonine et norépinephrine Rationnel: • Utilisé dans la prise en charge des rires et pleurs immotivés du syndrome pseudo-bulbaire (NUEDEXTA); indication dans la SEP et SLA. • Inhibe la libération pré-synaptique du glutamate et diminue l’affinité des récepteurs NMDA. Cummings et al., JAMA (2015) AVP-923: Dextromethorphan/quinidine Rationnel concernant un effet psychotrope: 1. inhibe la libération pré-synaptique du glutamate et 2. diminue l’affinité des récepteurs NMDA Les récepteurs NMDA sont des récepteurs à glutamate, neuro-médiateur excitateur, impliqué dans les mécanismes de neuro-toxicité Essais thérapeutiques récents pour SPCD Molécule ELND005 Sponsor Objectif principal (Scyllo-inositol) Transition therapeutics Agitation et agressivité anti amyloide Ph 2/3 NPI A/A≥ 4 PF-05212377 Pfizer cognition et SPCD antagoniste récepteur de sérotonine (5-HT6) Prazosine Antagoniste récepteur α1adrénérgique (Brexpiprazole) Critère de jugement Domicile NPI-C MMSE 10-21 score composite des items agitation+ agressivité Domicile ADAS-cog13 score total NPI score total MA léger-modérée NPI ≥ 10 NIA Seattle Institute Agitation Otsuka Lundbeck Domicile « SPCD perturbateur 2f/7j » Agitation ADCS-CGIC & NPI score total EHPAD domicile agoniste CB-1 Dates début/ fin USA Europe Canada 100 400 Nov. 2012/ Jan. 2015 USA 342 Nov. 2012/ Avril 2015 120 Mars 2010/ Jan. 2015 Ph 3 Agitation Ph 2 USA Europe Canada 560 Juillet2013 / Juin 2017 EHPAD domicile CMAI score total USA Europe Canada 230 Sept. 2013/ Mai/2016 NPI score total Pays bas 2 50 Feb 2012/ Jun 2015 MMSE 5-22 SPCD NPI ≥ 10 NPI A/A ou CMA ≥ 1 USA CMAI score total MMSE 5-22 NPI A/A≥ 4 Delta-9-tetra hydrocannabinol N 1 NPI A/A≥ 4 agoniste partial des récepteurs D2 Pays Centres Europe Ph 2 Ph 2 OPC-34712 Population étudiée Domicile CDR 1-3 • • • • Scyllo-inositol (anti amyloïde), Ph 2/3, 12 semaines de TT 350 patients avec MA CJ principal: NPI-Clinicien (NPI-C) domaines A/A 100 centres de USA, Europe et l’Asie Tetrahydrocannabinol (THC) for neuropsychiatric symptoms in dementia: A randomized controlled trial THC 1.5 mg vs. placebo (1:1) 3 fois par jour pendant 3 semaines 50 participants Critère d’inclusion: NPI ≥10 et au moins 1 item A/A ou CMA ≥1 Critère de jugement principal: NPI total, à l’inclusion , à 14 jours et à 21 jours. • Résultats: • • • • – la dose orale de 4.5 mg par jour par THC n’a pas montré un bénéfice pour le traitement de SPCD – Bonne tolérance • Discussion: futur essais avec des doses plus importants? XXXXXXX et al., XXXX (2015) Essais thérapeutiques en cours pour l’agitation Molécule Sponsor Objectif principal NY State Psychatric Instiitute NIA Agitation avec ou sans psychose Ph 2 NPI A/A≥ 4 PF-05212377 Pfizer antagoniste récepteur de sérotonine (5-HT6) cognition et SPCD Ph 2 NPI ≥ 10 NIA Seattle Institute Agitation Lithium Prazosine Antagoniste récepteur α1adrénérgique (Brexpiprazole) agoniste partial des récepteurs D2 MA NIA Criteria Domicile Critère de jugement NPI-A/A Otsuka Lundbeck Ph 3 agoniste CB-1 et CB-2 Sunnnybrook Health Centre Ph 2 N Dates début/ fin USA 80 Jun. 2014/ Avr. 2019 342 Nov. 2012/ Avril 2015 120 Mars 2010/ Jan. 2015 1 MA Domicile ADAS-cog13 score total NPI score total MA Domicile « SPCD perturbateur 2f/7j » USA Europe ADCS-CGIC & NPI score total USA 1 Agitation MA EHPAD & domicile NPI A/A≥ 4 MMSE 5-22 Agitation EHPAD & domicile CMAI score total USA Europe Canada 560 Juillet2013 / Juin 2017 CMAI score total USA Europe Canada 230 Sept. 2013/ Mai/2016 CMAI score total Canada 50 Jan 2015/ Dec 2017 MMSE 5-22 NPI A/A≥ 4 Delta-9-tetra hydrocannabinol Pays Centres MMSE 5-26 MA léger-modérée Ph 2 OPC-34712 Population étudiée Agitation MA, mixed EHPAD & domicile NPI-A/A ≥ 3 MMSE ≤ 20 2 Brexpiprazole Mécanisme d’action : « nouvel antipsychotique » • Agoniste partiel des Rc D2 • Antagoniste des Rc 5-HT1A • Antagoniste des Rc α1 adrénergiques Rationnel: Dans la SCZ : • Blocage des Rc D2 = inhibition des signes productifs. • Stimulation des R-HT1A = amélioration troubles anxieux, dépressifs et cognitifs. • Blocage des Rc α1 adrénergiques = effet sédatif. Rappaport, J Am Med Dir Assoc. 2009 Essais thérapeutiques en cours pour SPCD Molécule Methyl-phenidate Inhibiteur recapture DA ADMET2 Sponsor Johns Hopkins School of Public health NIA Objectif principal Population étudiée Apathie MA Domicile NPI apathie≥ 4 MMSE 10-28 Acadia Psychose MA EHPAD MA léger-modérée Ph 2 Présence d’H ou D Dépression MA DSM IV MMSE 10-26 CDR<3 Critère de jugement Pays Centres N Dates début/ fin NPI-Apathie & mADCS-CGIC USA 200 Fev. 2015/ Août 2020 NPI-ES: H et D UK 212 Jun. 2014/ Avril 2019 50 Juin 2012/ Janv 2016 10 Ph 3 Pimavanserine agoniste récepteur de sérotonine (5-HT2) Venlafaxine Inhibiteur recapture 5HT et NA DIADs-3 Johns Hopkins School of Public health Ph 3 NIMH Consensus Criteria score items H/D 1 mADCS-CGIC & CSDD USA 2 Les nouveaux critères IPA pour l’agitation dans la démence - Contexte: • Absence de critères diagnostics pour l’agitation: une de barrières pour le développement thérapeutique de l’A/A • Jusqu’à présente ni la FDA ni la AEM acceptaient l’A/A comme entité clinique « La FDA met en garde contre la "pseudo spécificité" des syndromes qui sont associé à une seule maladie » A • Le patient présente les critères pour un diagnostic de trouble cognitif ou de syndrome démentiel • MA, DFT,Maladie à Corps de Lewy, démence vasculaire, autres démences • syndrome cognitif pré démentiel comme le MCI ou un autre trouble cognitif B • Le patient présente au moins l'un des comportements suivants qui est associés avec une détresse émotionnelle (observée ou avec des preuves présumées) par exemple changement rapide de l'humeur, irritabilité, explosion de colères. Le comportement a été persistant ou fréquents pendant une période minimum de 2 semaines et représente un changement par rapport au comportement habituel du patient. • Activité motrice excessive (bouger sans arrêt ,se balancer , faire des gestes, pointer du doigt,maniérisme répétitif, sans repos) • Agressivité verbale ( cris, parler à haute voix d'une manière excessive, grossièreté,hurlement, éclats de voix) • Agressivité physique (arracher, bousculer, pousser, résister, frapper, donner des coups de pieds à des personnes ou des objets, érafler, mordre, jeter des objets, se frapper soi même, claquer des portes, déchirer des choses, détruire des biens) Conclusions • Despite heterogeneity, agitation seems to be accepted as an entity for drug development • Treatment development has accelerated in the last few years with new promising molecules and enhanced trial designs • The field appears to be reaching consensus in how to conduct short term trials B • Le patient présente au moins l'un des comportements suivants qui est associés avec une détresse émotionnelle (observée ou avec des preuves présumées) par exemple changement rapide de l'humeur, irritabilité, explosion de colères. Le comportement a été persistant ou fréquents pendant une période minimum de 2 semaines et représente un changement par rapport au comportement habituel du patient. • Le consensus considère que l'agitation doit être en relation avec le fait que l'agitation est l'expression de son état émotionnel • Cette dimension subjective est importante à prendre en compte C • Les comportements sont assez graves pour produire une incapacité excessive, qui, de l'avis du clinicien, est au-delà du trouble cognitif et qui comprend au moins un des éléments suivants: • Altération significative des relations interpersonnelles • Altération significative fonctionnement social • Altération significative dans la capacité de réaliser ou de participer aux activités de vie quotidienne dans d'autres aspects du D • S' il existe des comorbidités, l'agitation ne doit pas être uniquement attribuable à un autre trouble psychiatrique, à des conditions de soins en dessous non optimale, à des causes médicales ou aux effets physiologiques de l'utilisation de substance Critères version Française A • Survenant chez des patients ayant trouble cognitif ou un syndrome démentiel B • Présentant des symptômes consistant (en relation) avec une détresse émotionnelle: - Une activité motrice excessive - Une agressivité physique Une agressivité verbale C • Présentant des comportements qui entraîne une incapacité excessive D • et qui ne sont pas uniquement attribuables à un autre trouble (psychiatrique, médicale ou lié à l'utilisation d'une substance) http://www.innovation-alzheimer.fr/accueil/ • Pour l’instant peu d’espoir sur les traitements pharmacologiques…. Traitement non pharmacologique • Nombreux consensus d’experts recommandent l’approche non-pharmacologique comme la première ligne thérapeutique, mais ceci n’a pas été traduit sur la réalité de la prise en charge: – – – – – Manque de formation suffisante Temps requis et absence de financement Absence de recommandations Manque de perception d’efficacité Hétérogénéité des interventions Molinari et al, 2010; Cohen-Mansfield et al, 2013 Traitement non pharmacologique • Absence de consensus par rapport « lesquels » et « comment » mais: – Interventions ciblant la personne avec démence – Interventions ciblant l’aidant: • Informel • Professionnel – Interventions ciblant l’ environnement Traitement non pharmacologique: évidence scientifique • Interventions ciblant la personne avec MA • interventions sensorielles relaxantes : les massages (14), la musicothérapie (15), (14) Hansen NV et al. Cochrane Data base of Systematic Reviews. (2009) l’aromathérapie (16) (15) Sherratt K et al Aging Ment Health. (2004) Ballard C et al. J Clin Psychiatry (2002) la luminothérapie (17) (16) (17) Kolanowski A et al. J Am Geriatr Soc. (2011) (18) Kanamori M et al. Am J Alzheimers Dis Other Demen. (2001) (19) Garland K et al. Am J Geriatr Psychiatry. (2007) • stimulations psychoaffectives : thérapies associées à des animaux (18) enregistrement sonore ou visuelle des proches. (19) Traitement non pharmacologique: évidence scientifique • Interventions ciblant l’ aidant informel • Apprentissage à résoudre les problèmes liés à l’identification des facteurs précipitants et modifiables des SPCD – Les essais REACH II et REACH VA: réduction significative de la fréquence des SPCD Belle et al Ann Int Med 2006; Nichols et al Arch Int Med, 2011 2011 • Accompagnement, support et formation: sessions à domicile et appels téléphoniques – Les essais Tailored Activity Program (TAP) et COPE Gitlin et al, Am J Geriatr Psychiatry 2008; Gitlin et al, JAMA, 2010; Gitlin et al, JAGS, 2010 • Méta-analyse de 23 ERCs: outcomes étaient la fréquence/sévérité de SPCD et le bien-être de l’aidant – Un effet de traitement significatif (effect size global=0.34) Brodaty et al, Am J Psychiatry 2012 Traitement non pharmacologique: évidence scientifique • Interventions ciblant l’ aidant informel • Interventions pour former l’aidant à: – Développer des compétences pour résoudre des problèmes afin de gérer les SPCD – Augmenter l’activité du patient – Améliorer la communication – Réduire la complexité environnemental – Simplifier les taches quotidiennes des patients Traitement non pharmacologique: évidence scientifique • Interventions ciblant l’ aidant professionnel • La formation du personnel soignant à la PEC des SPCD dans les EHPAD a démontré une diminution de l’utilisation des psychotropes Richter T., et al., Cochrane Database Syst Rev Dec 12; 2012. 2011 DICE: nouvelles recommandations sur la PEC des SPCD dans la démence • Panel d’experts réunis à l’Université de Michigan • Recommandations basées sur: – L’évidence scientifique disponible – La complexité de l’étiologie multifactorielle des SPCD: il n’y a pas une solution « de la même taille qui convient à tous » – La participation crucial de l’aidant – L’intégration de la PEC non-pharmacologique et pharmaco – Objectif: éviter la prescription sans analyser les possibles causes sous-jacentes. – Utilisation dans les différents milieu de vie Etiologie multifactorielle Environnement: lieu de vie -Aidants (informels Le patient: ou professionnels) -personnalité, histoire de vie -pathologies associées -Besoins insatisfaits (inconfort physique ou psychologique…) , …La pathologie démentielle: -modifications neurobiologiques -troubles cognitifs Modification(s) Evolution Troubles psychologiques et comportementaux Vulnérabilité aux sources de stress “The DICE Approach” Exemple d’évaluation et de prise en with chargeElizabeth d’un Using the DICE Approach comportement à l’aide de l’approche DICE • Le symptôme primaire c’est l’agressivité avec un aidant particulier en relation avec une ADL comme la toilette. La patiente exprime que le bain “fait mal”; l’aidant ne craint pas pour sa sécurité mais il a l’impression que la patiente “fait cela exprès”; il n’y a pas de psychose. • La patiente a un antécédent d’arthrose; elle ne prend pas de traitement pour la douleur. Elle n’est pas capable de suivre des ordres multiples du à l’atteinte cognitive. L’aidant a une manque de connaissances pour comprendre la démence et utilise un ton de confrontation quand la patiente devient frustrée • Prescrire un traitement antalgique et kinésithérapeute. Eduquer à l’aidant sur la stimulation des capacités restantes et troubles du comportements. Former à la communication. Améliorer “environnement du bain” • La médication antalgique a été efficace? Impact sur l’agressivité au moment de la toilette? Lesquelles des interventions sur l’aidant et sur l’environnement ont été implémentées? Discussion: les défis • Le système actuel ne facilite pas l’implémentation des stratégies dans l’évaluation et le traitement des SPCD: – C’est très chronophage, manque du personnel – Par conséquence, malgré les efforts pour réduire la prescription des psychotropes, NRL, faire une prescription qui pourrait être modestement efficace, dans les meilleurs de cas, et dangereuse dans les pires des cas, c’est le traitement de première ligne souvent utilisé. • Formation des aidants Discussion: Quoi de neuf? Dernières recommandations HAS 2009 « Identifier, Investiguer, Prescrire, Monitorer » • Identifier, décrire les SPCD. • Investiguer : facteurs précipitants et prédisposants. • Prescrire : un projet de soin personnalisé (mesures non pharmacologiques et mesures pharmacologiques). • Monitorer : évaluer et adapter le plan de soin selon tolérance et efficacité des mesures. Prise en charge des SPCD perturbateurs dans la MA et les maladies apparentées. HAS 2009 Conclusions • Approche reposé sur la connaissance du patient et des facteurs étiologiques : projet de soin axé sur la personne. • Le poids important des mesures non-pharmacologiques: la formation des aidants • Recours à nos recommandations HAS 2009 • Besoin urgent de développer la recherche de biomarqueurs et de la recherche thérapeutique dans le domaine des SPCD • Nouvelles molécules plus efficaces, qu’en synergie avec l’approche non-pharmacologique, permettront d’améliorer la qualité de vie de nos patients et de leurs aidants Etiologie multifactorielle Environnement: lieu de vie -Aidants (informels Le patient: ou professionnels) -personnalité, histoire de vie -pathologies associées -Besoins insatisfaits (inconfort physique ou psychologique…) , …La pathologie démentielle: -modifications neurobiologiques -troubles cognitifs Modification(s) Evolution Troubles psychologiques et comportementaux Vulnérabilité aux sources de stress