H. Agut

3/11/11
Les herpèsvirus
Henri Agut
Service de Virologie, ER1 DETIV
CERVI, Hôpital Pitié-Salpêtrière, UPMC, Paris
[email protected]
Herpesvirales : un ordre viral
• Herpesviridae
– Alphaherpesvirinae
• Simplexvirus
• Varicellovirus
• Mardivirus
• Iltovirus
• Alloherpesviridae
• Ictalurivirus
• Malacoherpesviridae
• Ostreavirus
– Betaherpesvirinae
• Cytomegalovirus
• Roseolovirus
• Muromegalovirus
• Proboscivirus
– Gammaherpesvirinae
• Lymphocryptovirus
• Rhadinovirus
• Macavirus
• Percavirus
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Structure d’un herpèsvirus
capside
enveloppe
capsomères
glycoprotéines
tégument
ADN linéaire
D’après
F.
Rozenberg
Cycle productif des herpèsvirus
β
α
α
β
ADN
γ
γ
ARNm
Protéine
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Bourgeonnement
des herpèsvirus
Schéma réalisé par Astrid Lerouxel (source :
http://www.unilim.fr/theses/2003/sciences/
2003limo0017/these.html)
Latence des herpèsvirus
Protéines de
latence
Transcrits de
latence
ADN
ARNm
Protéine
3
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EBV : réplication, latence et transformation
Traité de Virologie Médicale 2003
EBV : latence et maladies de la latence
Traité de Virologie Médicale 2003
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Intégration chromosomique de l’ADN viral (HHV-6)
Vert : HHV-6 ADN
Rouge : ADN chr. 17
Clark
et
al.,
JID
2006
Arbuckle
et
al.
PNAS
2009
Génome des herpèsvirus :
organisation générale
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Organisation génomique des
Betaherpesvirinae
Produits de gènes des herpèsvirus
• Protéines de structure
– Glycoprotéines d'enveloppe : une dizaine d’espèces
moléculaires différentes par virus
– Protéines de capside : 4 protéines majeures
– Protéines du tégument
• Enzymes
– – – – – Protéase(s)
Thimidine-kinase, protéine kinase
Ribonucléotide réductase
Terminase
ADN polymérase…
• Protéines de régulation
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Propriétés générales des herpèsvirus
• Primo-infection
• Infection chronique à vie sous forme « latente »
• Réactivations plus ou moins fréquentes et plus ou moins
symptomatiques
• Pouvoir pathogène lié à :
– Cycle productif (mort cellulaire)
– Latence (transformation/dysfonctionnement cellulaire)
• Equilibre subtil entre infection et réponse immune (innée
et adaptative, humorale et cellulaire)
– Contrôle des infections actives ou latentes potentiellement
graves
– Ré-infections possibles
– Mécanismes viraux d’échappement à la réponse immune
• Infections fréquentes et graves si immunodépression
 Virus opportunistes
Réplication virale et réponse
immunitaire
TH
TCR
CMH II
CD4
CMH I
TCR
CTL
CD8
Cellule
NK
Sécrétion de cytokines (IFNs,...)
et de chimiokines (RANTES,...)
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Subversion de la réponse immunitaire
Traité de Virologie Médicale 2003
Variabilité du gène gB
11 souches de référence
37 prélèvements cliniques
HHV-6B
100
69
72
85
GS REF
GS
SIE
TAN
523
1120
100 719
540132
94
1116
U1102 REF
U1102
0.01
MAR
5381254
545523
545098
550730
550216
5491290
339397
74
636131
BLA
BOB
56
BLE
HST
5391137
540472
HST REF
BOU
MBE
56
540884
5261138
87
540909
3244
6800
92
538449
539500
534413
1850
5559
97
339395
3441
72
3175
7910
CER
Z29 REF
545743
3410
65 6051117
635787
637345
3612
79 631655
6071057
605505
81
60037
Sousgroupe
gB-B1
Sousgroupe
gB-B2
HHV-6A
Achour et al., 2008
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Recombinaison intravariant HHV-6B
Position nucléotidique
Cons gB-B1
C
A
T
G
C
G
T
C
C
T
A
C
T
C
T
A
A
G
G
C
T
T
A
C
G
T
C
G
T
G
T
G
C
T
538449
(S4 S6)
G
G
C
T
T
A
T
C
C
T
A
C
T
C
T
A
A
MAR
(S4 S6)
G
G
T
G
C
A
C
C
T
T
A
C
T
C
T
A
A
5559
(S5 S7)
G
A
C
T
T
A
T
G
C
C
G
T
G
T
G
C
T
6800
(S5 S6)
G
A
C
T
T
A
T
C
C
T
A
C
T
C
T
A
A
3244
(S5 S6)
G
A
C
T
T
A
T
C
C
T
A
C
T
C
T
A
A
(S3 S6)
Cons gB-B2
(S4 S7)
Variabilité génétique du HHV-7
Hétérogénéité
dépendant
des variations entre
souches et de
l’adaptation à l’hôte
• séquences het
• motifs TRS
DRL
Comparaison des régions U des souches JI et
RK
• 84 gènes identiques
• Nombre limité de différences entre les deux
souches
 84 substitutions synonymes (0,06%)
 46 substitutions non-synonymes (0,03%)
 2 substitutions multiples
 11 petites insertions/délétions
~ 145-153 kpb
R1 R2 DRR
Nicholas, 1996; Megaw et al.,1998, Wyatt et al., 1992; Sechiero et al., 1995
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Distribution géographique des
variants de HHV-7
Groupe Co1
Groupe Co2
Franti et al., 2002
HSV et thérapie génique : Vecteurs viraux
défectifs
ADN viral délété + transgène
Délétion gène essentiel (ICP4,..)
Présence séquence a
Insertion transgène
Lignée cellulaire transcomplémentante
Réplication
Encapsidation
Production de particules virales
Virus défectif recombinant
Administration aux cellules
(Mise en latence)
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HSV et thérapie génique : Amplicons
Séquence a
Virus auxiliaire
défectif
OriS
Amplicon
Lignée cellulaire transcomplémentante
Transgène
Réplication ADN viral défectif et
amplicon
Encapsidation
Production de particules virales
Amplicon
encapsidé < 10%
Virus auxiliaire
défectif > 90%
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