Les acteurs de l`immunité anti

Mécanismes de l’immunosurveillance anti-tumorale
Quelques définitions
Caractéristiques générales des ₵ tumorales
Caractéristiques générales
 Le cancer est dû à des altérations génétiques qui perturbent l’équilibre entre stimulation et inhibition de la prolifération ₵ᴿ
 Rupture de dialogue avec son environnement
 Autosuffisance
 Capacité réplicative et expansion
 Immortalité
 Autosuffisance en signaux de croissance
 Echappement à l’apoptose
 Insensibilité aux signaux antiprolifératif
 Angiogénèse
 Développement des capacités invasives et métastases
 Capacité à échapper à la reconnaissance par le SI
 Potentiel réplicatif illimité
Homéostasie tissulaire repose sur le contrôle de la division ₵ᴿ
 L’homéostasie est un équilibre entre prolifération (division) et différenciation des ₵
 La division ₵ᴿ est régulée, + ou -, par l’intégration des signaux de l’environnement par la ₵ et par l’expression de nombreux gènes
 Dans ce processus, tout gène pouvant devenir transformant par mutation ou par surexpression est un oncogène
Oncogène
Oncogène
 Un oncogène est un gène dont l’expression favorise la survenue d’un cancer
 L’oncogène résulte de la modification ou de la surexpression d’un gène normal, de ce fait baptisé proto-oncogène qui engendre une
transformation physiologique de la ȼ. Il peut s’agit de gène dont les propriétés des produits sont modifiés par mutation ou dont
l’expression n’est pas corrélée au cycle ȼʳ normal (gène impliqué dans le contrôle de la division ȼʳ)
Proto-oncogène : protéines de régulation de la croissance ₵ᴿ
Gène suppresseur de tumeur : protéines qui préviennent la croissance ₵ᴿ incontrôlée
Addictions
Addiction oncogénique
 Dépendance de la ₵ tumorale vis-à-vis des modifications générées par l’oncogène en terme de prolifération de survie et d’invasion
 La suppression de l’oncogène induit une restauration partielle des propriétés natives de la ₵
 On parle également de « driver oncogénique »
Dérégulations et conséquences
 Mutation et autonomisation du récepteur
 Activation continue du cycle ₵ᴿ
 Activation constitutive des protéines de signalisation e absence de signal en amont
 Résistance vis-à-vis de la † ₵ᴿ programmée
 Modification phénotypiques et structurale, perte d’adhérence
 Rupture du dialogue entre la ₵ tumorale et les signaux classiques de l’environnement.
Le modèle historique de l’addiction oncogénique
Leucémie Myéloïde Chronique
 600 nouveaux cas en France par an
 Hémopathie maligne du groupe des Σ myéloprolifératifs chroniques
 Prolifération myéloïde monoclonale sans blocage de maturation prédominant sur la lignée granuleuse
 Anomalie acquise monoclonale d’une ₵ souche pluripotente
 Translocation t(9,22) ou chromosome Philadelphie avec association du gène ABL (chr 9), et du gène BCR (chr 22)

BCR (22q11)
 Fonction
- Localisation cytoplasmique
- Sérine/thréonine kinase possédant un domaine d’oligomérisation
- Activation ȼʳ passant par les protéines Ras
ABL (9q34)
 Fonction
- Localisation nucléaire et cytoplasmique
o Nucléaire : rôle majeur dans la régulation de l’apoptose après dommages de l’ADN
o Cytoplasmique : fonction possible dans les signaux d’adhésion ȼʳ
Oligomérisation de la protéine de fusion BCR-ABL → ↗ activité kinase d’ABL ++
 Induction de la prolifération ₵ᴿ (Ras/MAPK)
 Inhibition de l’apoptose (↗ production Bcl2)
 Anomalie d’adhésion ₵ᴿ : perte d’adhérence aux ₵ stromales (prolifération anarchique des progéniteurs leucémiques)
Imatinib (Glivec®) : inhibiteur de l’activité tyrosine kinase
 1996 : identification d’un inhibiteur des molécules à activité tyrosine kinase (TK)
- Agit au niveau de la poche ATP de la portion ABL de BCR-ABL
- Aucun effet inhibiteur sur l’activité TK d’autres récepteurs (VEGFR et EGFR)
 1998 : introduction de cet inhibiteur (initialement appelé CGP57148, STI571 puis l’imatinib mésylate) en clinique
Principe de l’immunosurveillance anti-tumorale
Immunosurveillance : propriété du SI à reconnaître et détruire les ₵ transformées
 1909 : Paul Ehrlich : postulat : cancer survient spontanément in vivo et le SI est capable à la fois de le reconnaître et aussi de s’en
protéger
 1950 : Lewis Thomas et McFarlane Burnett. Théorie : les effecteurs ₵ᴿ du SI patrouillent activement le corps afin d’identifier et
d’éradiquer les ₵ tumorales naissantes
 1970 : identification des ₵ T : ₵ effectrices responsables de l’immunosurveillance
Arguments pour et contre
Arguments pour
Expérience 1
 Injection de ₵ tumorales dans des souris syngéniques (= clones)
 Développement tumoral (sans métastases)
 Exérèse de la tumeur
 2ème injection de ₵ tumorales
 Absence de développement tumoral
 Immunisation de souris par des ₵ tumorales prévient la réimplantation de ces tumeurs
Expérience 2
 Injection de ₵ tumorales
 Développement tumoral
 Prélèvement des cellules circulantes (LT) et injection des LT de la souris A à la souris B
 Injection de ₵ tumorales à la souris B
 Absence de développement tumorale
 Protection médiée et transférée par les lymphocytes
 Concept controversé et abandonné jusqu’en 1990
Arguments récents et modèles animaux
 ↗ du taux d’apparition de tumeurs spontanées ou induites chez des souris immunodéficientes
- Alymphoïde (RAG -/-) ou déficits spécifiques : LT, LNK
- IL12/IFN γ
- Perforine…

Arguments contre
 Peu d’évidences de cancer spontané chez les souris nude athymiques → mais présence de ₵ NK
 Incidence ↗ de cancers chez des patients présentant un déficit immunitaire acquis de type ₵ᴿ touchant les LT → mais principalement des
cancers viro-induits
- Σ de Kaposi (HHV8) LMNH et SIDA
- Lymphome et EBV
- Cancer du col de l’utérus et papillomavirus
 Incapacité de l’organisme atteint de déficit de l’immunité ₵ᴿ à éliminer ces virus et leur persistance prolongée chez l’hôte
favoriserait le développement de tumeurs
Les données actuelles sur l’immunosurveillance chez l’Homme
Cancers et déficits immunitaires primitifs
 ↗ de l’incidence des cancers, chez les patients présentant un DIH
- Ataxie télengiectasie : anomalies qualitatives et quantitatives des LT (hypoplasie thymique) et déficit en IgG2, IgG4 et IgA →
incidence accrue de lymphomes, leucémies T et maladies de Hodgkin
- Σ de Wiskott-Aldrich (mutation de WAS codant pourla protéine WASP, intervenant dans la polymérisation de l’actine) → déficit
immunitaire combiné → risque accru de développer un Σ lymphoprolifératif secondaire à une infection par EBV
Cancers et TT immunosuppresseurs
 Incidence accrue de cancer au cours de certaines immunodéficiences induites
- Transplantés cardiaques : cancer pulmonaire X2 à 25, LMNH x20
- Transplantés rénaux : cancer de la peau (non-mélanome) x200
 Présence de ȼ tumorales de manière infra-clinique contrôlées par le SI (phase d’équilibre) et l’immunosuppression a déclenché
l’apparition du cancer
 Certains LMNH régressent spontanément lors de l’arrêt des immunosuppresseurs
 Relation entre le développement de ces cancers et l’immunosuppression
Effet GVL
 Les allogreffes MO non déplétées en LT du donneur : plus faible risque de rechute leucémique que les allogreffes déplétées en LT
- Effet anti-leucémique des LT → ↘ risque de récidive
 TT des rechutes par DLI (donor lymphocyte infusion)
Régression tumorale
 Spontanée (cancer rein et mélanome) corrélée à la présence de LT cytotoxique dirigés contre les ₵ tumorale
 Après radiothérapie : régression des métastases non-traitées
Infiltrat lymphocytaire tumoral
 Présence d’infiltrats inflammatoires de lymphocytes dans les tumeurs
- Tumor-infiltrating lymphocytes (TIL)
- Corrélatin avec le pronostic (cancer du sein, ovaire, mélanome, adénocarcinome colique) notamment la présence de T CD8 mémoire
 Présence de nombreux lymphocytes activés dans les ganglions draînants
 Composante immunitaire intra-tumorale (nature ₵ᴿ) = nouveau biomarqueur

Reconnaissance des ₵ tumorales par le SI
Mise en évidence d’Ag associés aux tumeurs
 Les ₵ tumorales non immunogènes portent un Ag « trop faible » pour induire une RI mais cet Ag peut servir de cible à une RI
préalablement induite
Les Ag tumoraux
Immunogénicité des tumeurs : Ag associés aux tumeurs
 Des centaines d’Ag associés aux tumeurs et reconnus par le SI ont ensuite été identifiés
Ils sont classés en 5 groupes
Ag du groupe « cancer-testis »
 Ag non exprimés dans les tissus normaux (expression ectopique par les ₵ germinales)
 Expression dans les tissus sains testiculaires, pas de présentation CMH-1
 Expression partagée par différents types histologiques de tumeurs et présentation CMH-1
Ag de différenciation
 Ag de lignées, exprimés par les tissus sains et pathologiques → expression parfois dérégulée
- Mélanocytaire
- Prostatique
Gènes normaux surexprimés ou exprimés de façon aberrante
 Exprimés à des niveaux faibles dans les tissus sains
 Surexprimés dans différentes tumeurs
- HER2/neu : cancer du sein
- MUC-1 : différents cancer
 Ces Ag de tumeurs peuvent servie de cibles de LT chez de nombreux patients, naturellement ou de façon thérapeutique
 Risque d’auto-immunité pour les Ag de différenciation, voire surexprimés
Ag uniques et/ou spécifiques
 Exclusivement exprimés par les ₵ tumorales : NéoAg
- Mutations ponctuelles
- Protéines chimériques
Ag dérivés d’agents pathogènes
 VHB et VHc : cancer du foie
 HPV : cancer du col de l’utérus
 H. Pÿlori : cancer de l’estomac

Les acteurs de l’immunité anti-tumorale
La RI innée : 1ère ligne de défense
 Facteurs solubles (complément)
 ₵ dont les granulocytes, mastocytes, macrophages, ₵ dendritiques (DC) et les ₵ NK
La RI adaptative se développe plus lentement mais se caractérise par une ↗ de la spécificité antigénique et une mémoire
 LB
 LT CD4 et CD8
Des ₵ cytotoxiques se trouvent à l’interface de l’immunité innée et adaptative
 ₵ T NK (NKT) et les LT invariants
Mécanismes effecteurs de la réponse anti-tumorale
 Ȼ cytotoxique
- LT CD8
- T γδ
- NK
- Perforine/granzyme
 Cytokine : IFN γ
- Activation ȼʳ
- Action anti-tumorale et anti-proliférative
- Action sur la présentation antigénique
 Induction
- LT CD4 Th1 (IFN γ)
- IL12 (IFN γ)
- CPA
 Moindre rôle pour les ȼ B et les AC
Récepteurs de l’immunité innée (PRRs)