Déficits immunitaires primitifs: approche diagnostique pour les pays

Pour citer cet article : Admou B, et al. Déficits immunitaires primitifs : approche diagnostique pour les pays émergents.
Immunol Biol Spec (2010), doi:10.1016/j.immbio.2010.09.003
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Immuno-analyse et biologie spécialisée (2010) xxx, xxx—xxx
STRATÉGIES D’EXPLORATION FONCTIONNELLE ET DE SUIVI THÉRAPEUTIQUE
Déficits immunitaires primitifs : approche
diagnostique pour les pays émergents
Primary immunodeficiencies: Diagnosis approach in emergent countries
B. Admoua,∗, K. Haouachb, F. Ailalc, I. Benhsainec,
M.R. Barbouchd, M. Bejaouie, A.A. Bousfihac, Pour l’African Society of
Primary Immunodeficiencies
aLaboratoire d’immunologie, faculté de médecine, CHU de Marrakech, université Cadi Ayyad, Marrakech, Maroc
bLaboratoire d’hématologie, faculté de médecine, CHU de Marrakech, université Cadi Ayyad, Marrakech, Maroc
cUnité d’immunologie clinique, service de pédiatrie, CHU Ibn Rochd, Casablanca, Maroc
dLaboratoire d’immunopathologie, vaccinologie et génétique moléculaire, Institut Pasteur, Tunis, Tunisie
eCentre national de greffe de moelle osseuse, service d’immunohématologie pédiatrique, Tunis, Tunisie
Rec¸u le 18 aoˆ ut 2010 ; accepté le 9 septembre 2010
KEYWORDS
Primary
immunodeficiency;
Diagnostic approach;
Emergent countries
Summary Primary immunodeficiencies (PIDs) correspond to various genetic diseases charac-
terized by a heterogeneous clinical expression in children and a frequent revelation in adults.
Faced to clinical suspicion of an immune deficiency, the existence of syndromic features may
evoke defined PID entities that need specific immunological analysis. Otherwise, the diagnostic
approach of PID requires four steps: the first one is to rule out an acquired immune deficiency
mainly HIV infection. The second step is based on elementary biological investigations: cell
blood count, measure of G, A, and M immunoglobulins combined or not to protein electro-
phoresis, and an assessment of total hemolytic complement. This line of analysis permit to
discriminate cellular, humoral, phagocytic or complement deficiencies which can be further
illustrated using specialized immunological investigations such as lymphocyte subpopulations
phenotyping, quantification of immunoglobulin subclasses, detection of specific antibodies, T
lymphocytes proliferation assay, nitroblue tetrazolium reduction (NBT) test, CD18 phenotyping,
measure of C3 and C4 complement components. The last step needs collaboration with genetic
research laboratories in order to establish the genotype of the immunodeficiency.
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MOTS CLÉS
Déficit immunitaire
Résumé Les déficits immunitaires primitifs (DIP) correspondent à environ 300 maladies géné-
tiques actuellement connues, d’expression clinique hétérogène se révélant parfois tardivement
chez l’adulte. Devant la suspicion d’un déficit immunitaire, la présence de signes syndromiques
∗Auteur correspondant. Faculté de médecine et de pharmacie, université Cadi Ayyad, Marrakech, Maroc.
Adresse e-mail : [email protected] (B. Admou).
0923-2532/$ – see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.immbio.2010.09.003

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2 B. Admou et al.
primitif ;
Approche
diagnostique ;
Pays émergents
permet d’emblée d’évoquer des entités de DIP bien définies nécessitant un bilan étiologique
spécifique. Sinon, dans l’optique d’optimiser les moyens exploratoires, la mise en évidence d’un
DIP impose une démarche diagnostique en étapes. La première étape vise surtout à éliminer
un déficit immunitaire acquis notamment, une infection à VIH ; la deuxième étape repose sur
un bilan biologique de base (numération formule sanguine-plaquette, dosage des immunoglo-
bulines [IgG, IgA, IgM] et/ou électrophorèse des protides, étude du complément hémolytique
CH50). Confronté à la clinique, ce bilan initial permettra de distinguer quatre catégories de défi-
cits : cellulaire, humoral, phagocytaire ou du complément pour lesquels la troisième étape grâce
à des explorations immunologiques spécialisées (étude des sous-populations lymphocytaires,
dosage des sous-classes d’Ig, recherche d’anticorps spécifiques, tests de prolifération lym-
phoctaire, test au NBT, étude phénotypique de CD18, dosage des fractions du complément...)
permettra de confirmer le DIP et de préciser sa nature. Enfin, la quatrième étape sera menée
en collaboration avec des laboratoires de recherche spécialisés pour déterminer le type molé-
culaire du déficit.
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Introduction
Les déficits immunitaires primitifs (DIP) correspondent à
un groupe hétérogène de maladies génétiques relativement
rares mais le plus souvent graves et dont les conséquen-
ces sociales, scolaires ou professionnelles sont importantes.
Actuellement, près de 300 DIP sont connus, avec environ
170 gènes identifiés [1,2]. Les DIP ont une expression cli-
nique très hétérogène et peuvent être asymptomatiques ou
se révéler à l’âge adulte sous des formes parfois inattendues
[3,4]. Leur exploration est souvent réputée difficile. Cepen-
dant, les développements récents en matière de moyens
diagnostiques et de stratégies d’exploration montrent qu’il
est possible de proposer une approche diagnostique claire
et facile.
L’objectif de cette mini-revue et de proposer un
arbre décisionnel permettant de poser un diagnostic pré-
cis en procédant par étapes, à partir de la suspicion
clinique et de l’orientation diagnostique du type de
DIP jusqu’à la caractérisation moléculaire de la mala-
die.
Méthodologie
La proposition est issue de la confrontation des don-
nées bibliographiques aux recommandations internationales
concernant la prise en charge diagnostique des DIP et
également à la réalité et aux possibilités des moyens
immunologiques d’exploration disponibles, allant de labo-
ratoires disposant de très peu de moyens diagnostiques à
ceux équipés en moyens sophistiqués offrant la possibi-
lité d’explorations plus approfondies : immunophénotypage
cellulaire, tests fonctionnels, dosages enzymatiques, étude
génétique.
Données épidémiologiques
Depuis seulement quelques années, des registres continen-
taux des DIP ont été mis au point puis actualisés. Cependant,
beaucoup de données restent fragmentaires notamment, en
Amérique du Nord et en Asie. Ainsi, le registre européen
fait état de 10 747 patients à la date du 21 décembre 2009
(www.esid.org), le registre de l’African Society of Pri-
mary Deficiencies (ASID) a pu colliger 1049 patients en
octobre 2008 [5], celui de Latino American Society of Pri-
mary Deficiencies (LASID) rapporte 3321 patients en 2007
(www.lasid.org). À ces données, nous pouvons ajouter les
grandes séries comme celle des États-Unis (10 192 cas en
2007) [6], de l’Australie (1209 cas en 2009) [2], de l’Iran
(930 cas en 2009) [2], du Japon (781 cas en 2007) [6].En
Chine, de 1996 à 2009, seulement 164 cas de DIP ont été
génétiquement identifiés [7]. Selon Jeffrey Modell Foun-
dation, le nombre de DIP actuellement confirmés dans le
monde et classés selon la dernière classification de l’union
internationale des sociétés d’immunologie (UISI) 2009, est
estimé à 30 283 cas [1,6]. Bien évidemment, ce chiffre ne
représente en fait que la partie visible de l’iceberg, puisque
de très nombreux cas ne sont pas diagnostiqués, notamment
en Afrique et en Asie, et même dans les pays dévelop-
pés comme l’exemple de l’Allemagne où le nombre de
personnes atteintes de DIP attendu est de 100 000, alors
que seulement 1400 patients sont actuellement documentés
[8].
Étapes d’exploration des déficits immunitaires
primitifs
Au cours d’une suspicion d’un DIP, la symptomatologie
clinique et/ou le type du germe révélateur permettent
en général une excellente catégorisation du déficit en
déficit humoral, cellulaire, combiné, des phagocytes ou
du complément [9,10]. La mise en évidence de ces DIP
doit obligatoirement passer par plusieurs étapes afin de
proposer le bilan approprié, basé sur celui de l’étape
précédente. Cela permet souvent d’optimiser les moyens
disponibles (équipement et réactifs, coût des explora-
tions). L’algorithme en quatre étapes proposé ici permet
de mener une exploration optimale qui sera modu-
lée devant certaines situations particulières comme la
période néonatale, ou devant un tableau clinique fort
évocateur d’un DIP particulier (Fig. 1). Il faut noter éga-
lement qu’un bilan immunologique normal n’élimine pas
un DIP notamment, celui qui prédispose à un seul germe

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Déficits immunitaires primitifs : diagnostic dans les pays émergeants 3
Figure 1 Diagramme des étapes diagnostiques des déficits immunitaires primitifs.

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4 B. Admou et al.
Tableau 1 Valeurs de référence des populations lymphocytaires (en valeur absolue : cellules par microlitre/103)[19].
Numération
0—1 an 1—2 ans 2—6 ans 6—12 ans 12 ans—adulte
Lymphocytes 3,4—9 3,6—8,9 2,3—5,4 1,9—3,7 1,4—3,3
LT CD3 2,5—5,9 2,1—6,2 1,4—3,7 1,2—2,6 1—2,2
LT CD4 1,4—4,3 1,3—3,4 0,7—2,2 0,65—1,5 0,53—1,3
LT CD8 0,5—1,7 0,62—2 0,49—1,3 0,37—1,1 0,33—0,92
LB CD19 0,3—3 0,72—2,6 0,39—1,4 0,27—0,86 0,11—0,57
LNK CD16/56 0,16—0,95 0,18—0,92 0,13—0,72 0,10—0,48 0,07—0,48
comme la prédisposition génétique à l’encéphalite herpé-
tique.
Étape 1
Son objectif est de rechercher les signes cliniques spéci-
fiques de certains DIP et d’éliminer un déficit immunitaire
acquis. En effet, plusieurs associations syndromiques sont
spécifiques de certaines maladies, comme l’association
d’une ataxie-télangiectasie dans le syndrome de Denis-Luis
Barr ou syndrome ataxie-télangiectasie, hypocalcémie per-
sistante et malformation cardiaque conotruncale dans le
syndrome de Di George, infections à mycobactéries aty-
piques (BCG ou mycobactérie environnementale) dans le
syndrome de prédisposition mendélienne aux mycobacté-
ries, infections par l’aspergillus dans la granulomatose
septique chronique, etc... Ainsi, devant des infections inha-
bituelles par leur répétition ou leur sévérité et parfois
associées à de l’auto-immunité, voire même à une néo-
plasie, nous pouvons évoquer fortement une maladie bien
définie telle le syndrome auto-immune polyendocrinopathy-
candidiasis ectodermal dystrophy (APECED) ou auto-immun
lymphoprolifératif syndrome (ALPS) permettant d’envisager
un bilan immunologique spécifique (Fig. 1). Par ailleurs,
devant toute suspicion de DI, il faut éliminer une infection
rétrovirale par une sérologie VIH, mais également d’autres
déficits immunitaires acquis dont le tableau clinique est par-
fois similaire.
Étape 2
Cette étape est basée sur l’hémogramme, le dosage pondé-
ral des immunoglobulines (Ig) et le dosage du complément
hémolytique CH50, et vise à faire une première évalua-
tion des effecteurs humoraux et cellulaires de l’immunité
afin d’optimiser le choix de l’exploration immunitaire
spécifique. Ainsi, NFS recherchera une lymphopénie qu’il
faudra évaluer en fonction de l’âge [3000 avant deux ans
(Tableau 1)]. Une telle lymphopénie chez un nourrisson
évoque fortement un déficit immunitaire combiné sévère
(DICS). Néanmoins, une lymphopénie peut être occultée par
des lymphocytes maternels circulants chez l’enfant et qu’il
sera utile d’évaluer par cytométrie de flux si le conteste
clinique est fortement évocateur d’un DICS.
Une neutropénie profonde (< 500 par millimètre cube)
persistante permet d’évoquer fortement la maladie de
Kostman. Si la neutropénie est fluctuante, le comptage
hebdomadaire des neutrophiles pendant six semaines per-
mettra d’évoquer fortement une neutropénie cyclique,
caractérisée par des nadir toutes les trois à cinq semaines.
Une polynucléose neutrophile dépassant 50 000, voire
100 000 par millimètre cube chez un petit nourrisson pré-
sentant des infections sans pus et une notion de retard du
cordon ombilical permettra d’évoquer un déficit en molé-
cules d’adhésion leucocytaire de type 1 (LAD-1). Par ailleurs,
en cas de thrombopénie, la découverte d’un volume pla-
quettaire bas (< 7 ␮g) permet d’évoquer un syndrome de
Wiscott Aldrich (WAS). Le dosage des Ig nous permet de
discuter quatre situations : la première est celle d’un effon-
drement des trois classes IgG, IgA et IgM [à évaluer en
fonction de l’âge ; (Tableau 2)] permettant de retenir le
diagnostic d’hypogammaglobulinémie ou agammaglobuliné-
mie. En cas de suspicion d’une fuite d’Ig par entéropathie
exsudative, l’électrophorèse des protéines (EPP) recher-
chera une hypoalbuminémie. Cet EPP permettra aussi de
discuter un déficit en ␣-antitrypsine en l’absence du pic ␣-
1 chez un patient présentant une dilatation des bronches
(DDB). La deuxième situation est celle d’un effondrement
d’IgG et d’IgA, et dans laquelle les IgM sont normales
ou élevées. Cela permet de retenir un syndrome d’hyper-
IgM (HIGM) dont il existe actuellement cinq maladies.
La troisième situation est celle d’un déficit isolé en IgA
(< 0,05 g/l). La dernière situation est celle où les trois
Ig sont normales et qui peut être en rapport avec un
déficit en sous-classes d’IgG ou un défaut de production
Tableau 2 Valeurs normales des immunoglobulines (g/L) selon l’âge [20].
Nouveau-né 1 mois 3 mois 6 mois 1 an 3 ans 5—9 ans 15 ans Adultes
IG
IgG 6,1—13 4,6—8,6 2,9—5,5 2,3—4,4 3,3—6,2 4,8—8,9 5,5—11,5 6,5—12,3 6,6—12,8
IgA 0—0,2 0,1—0,3 0,1—0,4 0,2—0,6 0,2—0,8 0,3—1,2 0,4—1,6 0,5—2 0,7—3,4
IgM 0,04—0,6 0,2—0,7 0,3—0,8 0,3—0,9 0,5—1,3 0,5—1,5 0,5—1,5 0,5—1,6 0,5—2,1

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Tableau 3 Phénotype et type du déficit moléculaire des principaux déficits immunitaires primitifs.
Phénotype du déficit
immunitaire
Type de déficit moléculaire Localisation
chromoso-
mique
Mode de
transmission
Réf
DICS
T−B−NK−Adenosine deaminase (ADA) 20q13.11 AR [14,21]
Dysgénésie réticulaire : déficit
en adenylate kinase
2 mitochondriale
Inconnue AR [1]
T−B−NK+ Mutation
recombination-activating
genes (RAG)1 ou 2
11p13 AR [1]
Syndrome d’Omenn : mutations
Missens gènes RAG1 ou RAG2,
Artemis, IL-7Ra, RMRP, ADA,
DNA ligase IV, ␥c
6q21.3 AR [1,21,22]
Mutation gène Artemis DNA
cross-link repair 1C (DCLRE1C)
10p13 AR [1]
T−B+NK−Déficit chaîne ␥c récepteurs
des cytokines : IL2, IL4, IL7,
IL9, IL15, IL21
Xq13.1 Récessif lié
à l’X
[22,23]
Mutation Janus protein
tyrosine kinase (JAK3)
19p13.1 AR [1]
Mutation gène CD45 tyrosine
phosphatase
1q31—1q32 AR [14,21]
T−B+NK+ Mutation gène chaîne ␣IL7R 5p13 AR [1]
Mutation chaînes ␦ou ␧de CD3 11q23 AR [22,23]
Mutation nucléoside
phosphorylase (NP)
14q13,.1 AR [22,23]
DIC
HLA II Déficit class II trans activator
(CIITA)
Déficit en RFXANK
Déficit en RFX5
Déficit en RFXAP
16p13
19p12
1q21.1-
q21.3
13q14
AR [21]
[22]
[21]
[22]
HLA I Mutation gène transporteurs
apprêtement antigène
(TAP)1 ou 2
6q21.3 AR [1]
ZAP-70 Mutation gène zeta
chain-associated protein
kinase (ZAP-70)
2q12 AR [21,23]
DIH
Agammaglobulinémie Déficit en Bruton
agammaglobulinemia tyrosine
kinase (BTK)
Xq21.3-q22 XLA [22,23]
Syndr hyper-IgM
(HIGM1)
Déficit en CD40L (CD154) Xq26 Récessif lié
àX
[24,25]
HIGM2 Activation-induced cytidine
deaminase (AID)
12p13 AR [24,25]
HIGM3 Tumor necrosis factor receptor
superfamily,member 5 (CD40 :
TNFRSF5)
20q12-q13.2 AR
HIGM4 Gène non identifié (pas de
switch, mais mutations
somatiques
—AR[23]
HIGM5 Déficit en uracil-DNA
glycosylase (UNG)
12q23-q24.1 AR [22,25]