Déficits immunitaires primitifs: approche diagnostique pour les pays
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Modele + IMMBIO-2434; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS Immuno-analyse et biologie spécialisée (2010) xxx, xxx—xxx STRATÉGIES D’EXPLORATION FONCTIONNELLE ET DE SUIVI THÉRAPEUTIQUE Déficits immunitaires primitifs : approche diagnostique pour les pays émergents Primary immunodeficiencies: Diagnosis approach in emergent countries B. Admou a,∗, K. Haouach b, F. Ailal c, I. Benhsaine c, M.R. Barbouch d, M. Bejaoui e, A.A. Bousfiha c , Pour l’African Society of Primary Immunodeficiencies a Laboratoire d’immunologie, faculté de médecine, CHU de Marrakech, université Cadi Ayyad, Marrakech, Maroc Laboratoire d’hématologie, faculté de médecine, CHU de Marrakech, université Cadi Ayyad, Marrakech, Maroc c Unité d’immunologie clinique, service de pédiatrie, CHU Ibn Rochd, Casablanca, Maroc d Laboratoire d’immunopathologie, vaccinologie et génétique moléculaire, Institut Pasteur, Tunis, Tunisie e Centre national de greffe de moelle osseuse, service d’immunohématologie pédiatrique, Tunis, Tunisie b Reçu le 18 août 2010 ; accepté le 9 septembre 2010 KEYWORDS Primary immunodeficiency; Diagnostic approach; Emergent countries MOTS CLÉS Déficit immunitaire ∗ Summary Primary immunodeficiencies (PIDs) correspond to various genetic diseases characterized by a heterogeneous clinical expression in children and a frequent revelation in adults. Faced to clinical suspicion of an immune deficiency, the existence of syndromic features may evoke defined PID entities that need specific immunological analysis. Otherwise, the diagnostic approach of PID requires four steps: the first one is to rule out an acquired immune deficiency mainly HIV infection. The second step is based on elementary biological investigations: cell blood count, measure of G, A, and M immunoglobulins combined or not to protein electrophoresis, and an assessment of total hemolytic complement. This line of analysis permit to discriminate cellular, humoral, phagocytic or complement deficiencies which can be further illustrated using specialized immunological investigations such as lymphocyte subpopulations phenotyping, quantification of immunoglobulin subclasses, detection of specific antibodies, T lymphocytes proliferation assay, nitroblue tetrazolium reduction (NBT) test, CD18 phenotyping, measure of C3 and C4 complement components. The last step needs collaboration with genetic research laboratories in order to establish the genotype of the immunodeficiency. © 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Résumé Les déficits immunitaires primitifs (DIP) correspondent à environ 300 maladies génétiques actuellement connues, d’expression clinique hétérogène se révélant parfois tardivement chez l’adulte. Devant la suspicion d’un déficit immunitaire, la présence de signes syndromiques Auteur correspondant. Faculté de médecine et de pharmacie, université Cadi Ayyad, Marrakech, Maroc. Adresse e-mail : [email protected] (B. Admou). 0923-2532/$ – see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.immbio.2010.09.003 Pour citer cet article : Admou B, et al. Déficits immunitaires primitifs : approche diagnostique pour les pays émergents. Immunol Biol Spec (2010), doi:10.1016/j.immbio.2010.09.003 Modele + IMMBIO-2434; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS 2 B. Admou et al. primitif ; Approche diagnostique ; Pays émergents permet d’emblée d’évoquer des entités de DIP bien définies nécessitant un bilan étiologique spécifique. Sinon, dans l’optique d’optimiser les moyens exploratoires, la mise en évidence d’un DIP impose une démarche diagnostique en étapes. La première étape vise surtout à éliminer un déficit immunitaire acquis notamment, une infection à VIH ; la deuxième étape repose sur un bilan biologique de base (numération formule sanguine-plaquette, dosage des immunoglobulines [IgG, IgA, IgM] et/ou électrophorèse des protides, étude du complément hémolytique CH50). Confronté à la clinique, ce bilan initial permettra de distinguer quatre catégories de déficits : cellulaire, humoral, phagocytaire ou du complément pour lesquels la troisième étape grâce à des explorations immunologiques spécialisées (étude des sous-populations lymphocytaires, dosage des sous-classes d’Ig, recherche d’anticorps spécifiques, tests de prolifération lymphoctaire, test au NBT, étude phénotypique de CD18, dosage des fractions du complément. . .) permettra de confirmer le DIP et de préciser sa nature. Enfin, la quatrième étape sera menée en collaboration avec des laboratoires de recherche spécialisés pour déterminer le type moléculaire du déficit. © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Introduction Les déficits immunitaires primitifs (DIP) correspondent à un groupe hétérogène de maladies génétiques relativement rares mais le plus souvent graves et dont les conséquences sociales, scolaires ou professionnelles sont importantes. Actuellement, près de 300 DIP sont connus, avec environ 170 gènes identifiés [1,2]. Les DIP ont une expression clinique très hétérogène et peuvent être asymptomatiques ou se révéler à l’âge adulte sous des formes parfois inattendues [3,4]. Leur exploration est souvent réputée difficile. Cependant, les développements récents en matière de moyens diagnostiques et de stratégies d’exploration montrent qu’il est possible de proposer une approche diagnostique claire et facile. L’objectif de cette mini-revue et de proposer un arbre décisionnel permettant de poser un diagnostic précis en procédant par étapes, à partir de la suspicion clinique et de l’orientation diagnostique du type de DIP jusqu’à la caractérisation moléculaire de la maladie. Méthodologie La proposition est issue de la confrontation des données bibliographiques aux recommandations internationales concernant la prise en charge diagnostique des DIP et également à la réalité et aux possibilités des moyens immunologiques d’exploration disponibles, allant de laboratoires disposant de très peu de moyens diagnostiques à ceux équipés en moyens sophistiqués offrant la possibilité d’explorations plus approfondies : immunophénotypage cellulaire, tests fonctionnels, dosages enzymatiques, étude génétique. Données épidémiologiques Depuis seulement quelques années, des registres continentaux des DIP ont été mis au point puis actualisés. Cependant, beaucoup de données restent fragmentaires notamment, en Amérique du Nord et en Asie. Ainsi, le registre européen fait état de 10 747 patients à la date du 21 décembre 2009 (www.esid.org), le registre de l’African Society of Primary Deficiencies (ASID) a pu colliger 1049 patients en octobre 2008 [5], celui de Latino American Society of Primary Deficiencies (LASID) rapporte 3321 patients en 2007 (www.lasid.org). À ces données, nous pouvons ajouter les grandes séries comme celle des États-Unis (10 192 cas en 2007) [6], de l’Australie (1209 cas en 2009) [2], de l’Iran (930 cas en 2009) [2], du Japon (781 cas en 2007) [6]. En Chine, de 1996 à 2009, seulement 164 cas de DIP ont été génétiquement identifiés [7]. Selon Jeffrey Modell Foundation, le nombre de DIP actuellement confirmés dans le monde et classés selon la dernière classification de l’union internationale des sociétés d’immunologie (UISI) 2009, est estimé à 30 283 cas [1,6]. Bien évidemment, ce chiffre ne représente en fait que la partie visible de l’iceberg, puisque de très nombreux cas ne sont pas diagnostiqués, notamment en Afrique et en Asie, et même dans les pays développés comme l’exemple de l’Allemagne où le nombre de personnes atteintes de DIP attendu est de 100 000, alors que seulement 1400 patients sont actuellement documentés [8]. Étapes d’exploration des déficits immunitaires primitifs Au cours d’une suspicion d’un DIP, la symptomatologie clinique et/ou le type du germe révélateur permettent en général une excellente catégorisation du déficit en déficit humoral, cellulaire, combiné, des phagocytes ou du complément [9,10]. La mise en évidence de ces DIP doit obligatoirement passer par plusieurs étapes afin de proposer le bilan approprié, basé sur celui de l’étape précédente. Cela permet souvent d’optimiser les moyens disponibles (équipement et réactifs, coût des explorations). L’algorithme en quatre étapes proposé ici permet de mener une exploration optimale qui sera modulée devant certaines situations particulières comme la période néonatale, ou devant un tableau clinique fort évocateur d’un DIP particulier (Fig. 1). Il faut noter également qu’un bilan immunologique normal n’élimine pas un DIP notamment, celui qui prédispose à un seul germe Pour citer cet article : Admou B, et al. Déficits immunitaires primitifs : approche diagnostique pour les pays émergents. Immunol Biol Spec (2010), doi:10.1016/j.immbio.2010.09.003 Modele + IMMBIO-2434; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS 3 Figure 1 Diagramme des étapes diagnostiques des déficits immunitaires primitifs. Déficits immunitaires primitifs : diagnostic dans les pays émergeants Pour citer cet article : Admou B, et al. Déficits immunitaires primitifs : approche diagnostique pour les pays émergents. Immunol Biol Spec (2010), doi:10.1016/j.immbio.2010.09.003 Modele + IMMBIO-2434; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS 4 B. Admou et al. Tableau 1 Valeurs de référence des populations lymphocytaires (en valeur absolue : cellules par microlitre/103 ) [19]. Numération Lymphocytes LT CD3 LT CD4 LT CD8 LB CD19 LNK CD16/56 0—1 an 1—2 ans 2—6 ans 6—12 ans 12 ans—adulte 3,4—9 2,5—5,9 1,4—4,3 0,5—1,7 0,3—3 0,16—0,95 3,6—8,9 2,1—6,2 1,3—3,4 0,62—2 0,72—2,6 0,18—0,92 2,3—5,4 1,4—3,7 0,7—2,2 0,49—1,3 0,39—1,4 0,13—0,72 1,9—3,7 1,2—2,6 0,65—1,5 0,37—1,1 0,27—0,86 0,10—0,48 1,4—3,3 1—2,2 0,53—1,3 0,33—0,92 0,11—0,57 0,07—0,48 comme la prédisposition génétique à l’encéphalite herpétique. Étape 1 Son objectif est de rechercher les signes cliniques spécifiques de certains DIP et d’éliminer un déficit immunitaire acquis. En effet, plusieurs associations syndromiques sont spécifiques de certaines maladies, comme l’association d’une ataxie-télangiectasie dans le syndrome de Denis-Luis Barr ou syndrome ataxie-télangiectasie, hypocalcémie persistante et malformation cardiaque conotruncale dans le syndrome de Di George, infections à mycobactéries atypiques (BCG ou mycobactérie environnementale) dans le syndrome de prédisposition mendélienne aux mycobactéries, infections par l’aspergillus dans la granulomatose septique chronique, etc. . . Ainsi, devant des infections inhabituelles par leur répétition ou leur sévérité et parfois associées à de l’auto-immunité, voire même à une néoplasie, nous pouvons évoquer fortement une maladie bien définie telle le syndrome auto-immune polyendocrinopathycandidiasis ectodermal dystrophy (APECED) ou auto-immun lymphoprolifératif syndrome (ALPS) permettant d’envisager un bilan immunologique spécifique (Fig. 1). Par ailleurs, devant toute suspicion de DI, il faut éliminer une infection rétrovirale par une sérologie VIH, mais également d’autres déficits immunitaires acquis dont le tableau clinique est parfois similaire. Étape 2 Cette étape est basée sur l’hémogramme, le dosage pondéral des immunoglobulines (Ig) et le dosage du complément hémolytique CH50, et vise à faire une première évaluation des effecteurs humoraux et cellulaires de l’immunité afin d’optimiser le choix de l’exploration immunitaire spécifique. Ainsi, NFS recherchera une lymphopénie qu’il Tableau 2 faudra évaluer en fonction de l’âge [3000 avant deux ans (Tableau 1)]. Une telle lymphopénie chez un nourrisson évoque fortement un déficit immunitaire combiné sévère (DICS). Néanmoins, une lymphopénie peut être occultée par des lymphocytes maternels circulants chez l’enfant et qu’il sera utile d’évaluer par cytométrie de flux si le conteste clinique est fortement évocateur d’un DICS. Une neutropénie profonde (< 500 par millimètre cube) persistante permet d’évoquer fortement la maladie de Kostman. Si la neutropénie est fluctuante, le comptage hebdomadaire des neutrophiles pendant six semaines permettra d’évoquer fortement une neutropénie cyclique, caractérisée par des nadir toutes les trois à cinq semaines. Une polynucléose neutrophile dépassant 50 000, voire 100 000 par millimètre cube chez un petit nourrisson présentant des infections sans pus et une notion de retard du cordon ombilical permettra d’évoquer un déficit en molécules d’adhésion leucocytaire de type 1 (LAD-1). Par ailleurs, en cas de thrombopénie, la découverte d’un volume plaquettaire bas (< 7 g) permet d’évoquer un syndrome de Wiscott Aldrich (WAS). Le dosage des Ig nous permet de discuter quatre situations : la première est celle d’un effondrement des trois classes IgG, IgA et IgM [à évaluer en fonction de l’âge ; (Tableau 2)] permettant de retenir le diagnostic d’hypogammaglobulinémie ou agammaglobulinémie. En cas de suspicion d’une fuite d’Ig par entéropathie exsudative, l’électrophorèse des protéines (EPP) recherchera une hypoalbuminémie. Cet EPP permettra aussi de discuter un déficit en ␣-antitrypsine en l’absence du pic ␣1 chez un patient présentant une dilatation des bronches (DDB). La deuxième situation est celle d’un effondrement d’IgG et d’IgA, et dans laquelle les IgM sont normales ou élevées. Cela permet de retenir un syndrome d’hyperIgM (HIGM) dont il existe actuellement cinq maladies. La troisième situation est celle d’un déficit isolé en IgA (< 0,05 g/l). La dernière situation est celle où les trois Ig sont normales et qui peut être en rapport avec un déficit en sous-classes d’IgG ou un défaut de production Valeurs normales des immunoglobulines (g/L) selon l’âge [20]. Nouveau-né 1 mois 3 mois 6 mois 1 an 3 ans 5—9 ans 15 ans Adultes 6,1—13 0—0,2 0,04—0,6 4,6—8,6 0,1—0,3 0,2—0,7 2,9—5,5 0,1—0,4 0,3—0,8 2,3—4,4 0,2—0,6 0,3—0,9 3,3—6,2 0,2—0,8 0,5—1,3 4,8—8,9 0,3—1,2 0,5—1,5 5,5—11,5 0,4—1,6 0,5—1,5 6,5—12,3 0,5—2 0,5—1,6 6,6—12,8 0,7—3,4 0,5—2,1 IG IgG IgA IgM Pour citer cet article : Admou B, et al. Déficits immunitaires primitifs : approche diagnostique pour les pays émergents. Immunol Biol Spec (2010), doi:10.1016/j.immbio.2010.09.003 Modele + IMMBIO-2434; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS Déficits immunitaires primitifs : diagnostic dans les pays émergeants Tableau 3 5 Phénotype et type du déficit moléculaire des principaux déficits immunitaires primitifs. Phénotype du déficit immunitaire DICS T−B−NK− T−B−NK+ T−B+NK− T−B+NK+ Type de déficit moléculaire Localisation chromosomique Mode de transmission Réf Adenosine deaminase (ADA) Dysgénésie réticulaire : déficit en adenylate kinase 2 mitochondriale Mutation recombination-activating genes (RAG)1 ou 2 Syndrome d’Omenn : mutations Missens gènes RAG1 ou RAG2, Artemis, IL-7Ra, RMRP, ADA, DNA ligase IV, ␥c Mutation gène Artemis DNA cross-link repair 1C (DCLRE1C) Déficit chaîne ␥c récepteurs des cytokines : IL2, IL4, IL7, IL9, IL15, IL21 Mutation Janus protein tyrosine kinase (JAK3) Mutation gène CD45 tyrosine phosphatase Mutation gène chaîne ␣ IL7R Mutation chaînes ␦ ou de CD3 Mutation nucléoside phosphorylase (NP) 20q13.11 Inconnue AR AR [14,21] [1] 11p13 AR [1] 6q21.3 AR [1,21,22] 10p13 AR [1] Xq13.1 Récessif lié à l’X [22,23] 19p13.1 AR [1] 1q31—1q32 AR [14,21] 5p13 11q23 14q13,.1 AR AR AR [1] [22,23] [22,23] 16p13 19p12 1q21.1q21.3 13q14 6q21.3 AR [21] [22] [21] [22] AR [1] 2q12 AR [21,23] Xq21.3-q22 XLA [22,23] Xq26 [24,25] 12p13 Récessif lié àX AR 20q12-q13.2 AR — AR [23] 12q23-q24.1 AR [22,25] DIC HLA II HLA I ZAP-70 Déficit class II trans activator (CIITA) Déficit en RFXANK Déficit en RFX5 Déficit en RFXAP Mutation gène transporteurs apprêtement antigène (TAP)1 ou 2 Mutation gène zeta chain-associated protein kinase (ZAP-70) DIH Agammaglobulinémie Syndr hyper-IgM (HIGM1) HIGM2 HIGM3 HIGM4 HIGM5 Déficit en Bruton agammaglobulinemia tyrosine kinase (BTK) Déficit en CD40L (CD154) Activation-induced cytidine deaminase (AID) Tumor necrosis factor receptor superfamily, member 5 (CD40 : TNFRSF5) Gène non identifié (pas de switch, mais mutations somatiques Déficit en uracil-DNA glycosylase (UNG) [24,25] Pour citer cet article : Admou B, et al. Déficits immunitaires primitifs : approche diagnostique pour les pays émergents. Immunol Biol Spec (2010), doi:10.1016/j.immbio.2010.09.003 Modele + ARTICLE IN PRESS IMMBIO-2434; No. of Pages 9 6 B. Admou et al. Tableau 3 (Suite ) DIH Déficitsélectif en Ig Déficit s/classes IgG Déficit IgA Susceptibilité mendélienne aux mycobactéries (MSMS) Inconnue — Déficit Déficit Déficit Déficit Déficit AR/AD AD AR AR récepteurs IFN␥R1/R2 STAT-1 IL12 R1 IL12p40 STAT-1 — [22] [22,26,27] DIP complexes Synd de Di George Mutation gène TBX1 affectant le développement du thymus 22q11.2 (rarement 10p) 11q22-3 AD [1,27,28] Ataxie télangiectasie Mutation gène Ataxia-telangiectasia mutated (ATM) Mutations du gène WASP AR [29] Xp11.22 Liée à l’X [21] Mutation gène NBSI/nibrine — AR [1,22] Synd de Bloom Mutation gène hélicase — AR [1,22] Autoimmune polyendocrinopathycandidiasis ectodermal dystrophy (APECED) Immunodysregulation, polyendo-crinopathy, enteropathy X-linked (IPEX) Synd lymphoprolifératif lié à l’X (XLP) = syndrome de Purtilo Maladie Chediak-Higashi Maladie de Griscelli Mutation gène codant la protéine autoimmunity regulator (AIRE) — AR [26] Mutation gène FOXP3 — Lié à l’X [14,26] Mutation gène signaling lymphocytic activation molecule [SLAM] associated protein (SAP) ou SH2-domain-containing gene 1A (SH2D1A) Gène lysosomal trafficking regulator (LYST) Déficit en myosine 5a ou RAB27A XLP [Xq25-q27] Récessive liée à l’X [22,29,30] 1q42.1q42.2 — AR [22,31] AR 6 — AD AR [27,28] — AD [14,27] Synd de Wiskott-Aldrich Synd de Nijmegen Syndrome hyper-IgE (de Job ou Buckley) Mutations gène signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) Mutation nulle gène tyrosine kinase 2 (TYK2) Mutation activatrice hétérozygote partie C- terminale du gène codant pour le récepteur de CXCR4 Warts, hypogammaglobulinemia, infections, Myelokathexis (WHIM) Syndrome lymphoprolifératif Type 0 : mutation homozygote gène Fas Type 1 : auto-immun (ALPS) 1a : mutation hétéroz gène Fas (TNFRSF6) 1b : mutation gène ligand de Fas (TNFSF6) Type2 :mutation gène caspase 8 ou 10 Type 3 : mutation gène N-Ras DICV Indéterminé 10q24.1 [14,17,32] 10q24.1 AD ou AR 1q23 AD ou AR 2q33-2q34 Non déterminée — AR AD Variable 6 Pour citer cet article : Admou B, et al. Déficits immunitaires primitifs : approche diagnostique pour les pays émergents. Immunol Biol Spec (2010), doi:10.1016/j.immbio.2010.09.003 Modele + ARTICLE IN PRESS IMMBIO-2434; No. of Pages 9 Déficits immunitaires primitifs : diagnostic dans les pays émergeants 7 Tableau 3 (Suite ) Déficit des phagocytes Granulomatose septique chronique Leukocyte adhesion deficiency (LAD) Neutropénie congénitale Neutropénie cyclique Maladie de Kostman Déficits en complément C1q C2 C4 C3 Facteur I Facteur H Properdine C5 C6 C7 C8 C9 C1-Inh Absence cytochrome CYBB (gp91 phox) Absence cytochrome CYBA (p22phox) Déficit NCF1 (p47 phox) Déficit NCF2 (p67phox) Mutations chaîne commune famille 2-intégrine CD18 (perte expression CD11a, CD11b, ou CD11c) Déficit en élastase 2 (ELA2) Déficit en élastase 2 (ELA2) Déficit en HLCS1-associated protein X1 (HAX1) Xp23 16q24 7q11.23 1q25 XL [14,26,33] 21q22.3 AR [33] — AD AD AR [1,27,31] Déficit Déficit Déficit Déficit — AR [22] 19p13 AR [22] 4q25 1q32 Xp11 AR AR XL [22] 9q34 5p13 5p13 1p32 et 9q34 5p13 11q11 AR [22,34] AD [22,34] C1q C2 C4 C3 Déficit facteur I Déficit facteur H (locus regulator of complement activation [RCA]) Déficit Properdine Déficits C5, C6, C7, C8, C9 Déficit C1 DIC: déficit immunitaire cellulaire; DICV: déficit immunitaire commun variable. d’anticorps antipolysaccharidiques. Par ailleurs, la présence d’une baisse du complément hémolytique CH50 permettra d’évoquer un déficit en complément qui sera étayé par l’étape suivante. Étape 3 Cette étape vise à caractériser phénotypiquement la plupart des DIP évoqués à l’étape 2, mais aussi de diagnostiquer et d’évoquer d’autres DIP. Ainsi, devant une lymphopénie ou un tableau clinique évoquant un déficit immunitaire cellulaire (DIC), une numération des sous-populations T, B et NK par cytométrie en flux s’impose, permettant de retenir et de classer les DICS (lymphopénie CD3 à évaluer en fonction de l’âge (Tableau 2) en DICS T−B−NK− (lymphopénie CD3, CD19 et CD16/CD56) : dysgénésie réticulaire (avec hypoacousie) et déficit en adénosine déaminase (ADA) souvent associé à une dysplasie osseuse. Un phénotype lymphocytaire T−B−NK+ permet de retenir le diagnostic de déficit en RAG1/2, ou en cas d’association à une microcranie, la maladie de Cernunos. En cas de phénotype lymphocytaire T−B+NK−, nous pouvons évoquer les DICS suivants : déficit en chaîne ␥c commune (liée à l’X) ou déficit en Jak3 (autosomique récessive). Devant un DICS T−B+NK+, nous pouvons retenir un déficit en récepteur ␣ de l’IL−7 (IL7−R␣). Par ailleurs, si l’étape 2 objective une hypo- ou agammaglobulinémie, l’analyse du nombre de LB (CD19) permet d’évoquer une maladie de Bruton (liée à l’X) ou une agammaglobulinémie autosomique récessive (AGAR) si le taux des LB est inférieur à 2 %, et un déficit immunitaire commun variable (DICV) quand les LB sont supérieurs à 2 %, entité la plus fréquente chez l’adulte [3,4,11].En l’absence de lymphopénie sur l’hémogramme, le déficit immunitaire combiné est qualifié de non sévère. Dans ce cas, l’immunophénotypage CD4 et CD8 peut à lui seul aider à asseoir plusieurs entités : la forte diminution des CD8 avec des CD4 normaux, associée à un marqueur HLA de classe I (AB) présent permet d’évoquer fortement un déficit en TAP1—2 et en l’absence du AB, un déficit en ZAP—70. La forte diminution des CD4 avec des CD8 normaux et absence de l’HLA-DR permet de poser de façon sûre le diagnostic d’un défaut d’expression des molécules HLA classe II, DIC le plus fréquent et le plus spécifique du Maghreb [12,13]. La découverte d’une baisse combinée d’IgG et d’IgA avec des IgM normales ou élevées définit le syndrome hyper-IgM (HIGM) dont il existe cinq entités différentes : le type 1 ou syndrome hyper-IgM lié à l’X (HIGM1), lié à un déficit de la molécule CD40 ligand, exprimée principalement par les LT CD4+ est considéré à l’image du syndrome HIGM de type 3, auto- Pour citer cet article : Admou B, et al. Déficits immunitaires primitifs : approche diagnostique pour les pays émergents. Immunol Biol Spec (2010), doi:10.1016/j.immbio.2010.09.003 Modele + IMMBIO-2434; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS 8 B. Admou et al. somique récessif comme un déficit immunitaire combiné. Ces deux entités se révèlent souvent par une pneumopathie interstitielle. En revanche, le syndrome HIGM2, lié au déficit en activation-induced cytidine deaminase (AID) ou en [uracil DNA glycosylase (UNG), HIGM 3], est un déficit humoral autosomique récessif s’associant souvent à une splénomégalie (SPM) et des adénopathies. Les HIGM 1 et 3 se révèlent souvent par une pneumopathie interstitielle [14]. Dans certaines situations cliniques d’hypogammaglobulinémies, quelques explorations immunitaires peuvent être réalisées telles qu’une étude de la capacité de production T dépendante d’anticorps spécifiques dirigés contre les antigènes protidiques (sérologie tétanos, poliomyélite, diphtérie). Il convient aussi de réaliser des sérologies après une infection prouvée (VZV, herpès, Candida. . .) ou après (re)vaccination pour juger de la normalité de la réponse immunitaire [15]. La découverte d’un déficit en IgA (−2 D.S. par rapport à l’âge) impose le dosage des sous-classes des IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), ainsi que l’étude de la réponse Ac spécifique (antipneumococcique. . .) afin de le classer en déficit en IgA isolé (Ac spécifiques et sous-classes normaux ou associé (Ac spécifiques absents et/ou IgG1, 2,3, 4 basses) [16]. Les rares déficits héréditaires en fractions du complément peuvent être, pour leurs conséquences infectieuses, groupés schématiquement en deux entités : déficit d’activation du C3 et déficits du complexe lytique (C5—C8). Le premier, provoqué par des déficits en C2 et C4 ou en facteurs H et I (inhibiteurs de la voie alterne qui provoquent une consommation excessive du C3) [9]. Le dosage des fractions C3 et C4 du complément permet d’orienter le diagnostic vers un déficit de la voie classique en présence d’une baisse de CH50 et de C4 avec C3 normal ou abaissé, ou un déficit de la voie alterne devant une baisse de CH50 et de C3 avec C4 normal. Quand C3 est abaissée isolément, l’exploration comportera la recherche de C3Nef et l’étude des protéines H et I [17]. Par ailleurs, devant un contexte évocateur (œdème récidivant des extrémités, de la face et des muqueuses associées à des crises douloureuses abdominales paroxystiques, souvent déclenchés par un traumatisme physique ou psychique dans un contexte familial), l’effondrement isolé C4 avec CH50 normal doit faire éliminer un déficit en inhibiteur de la C1-estérase (C1-INH) [18]. Étape 4 La finalité de cette étape est de caractériser sur le plan moléculaire et génétique le type de DIP. Elle doit être faite en concertation avec une équipe expérimentée dans la maladie. La majorité des gènes ou des déficits moléculaires sous-tendant les différents DIP ont été identifiés, avec les mutations entraînant le déficit immunitaire (Tableau 3). D’autres demeurent cependant en cours d’expertise ou non encore clairement élucidés. Conclusion Le diagnostic d’un DIP exige une démarche méthodique faisant prévaloir les données cliniques et microbiologiques. Sa confirmation n’est guère inaccessible au regard des rensei- gnements précieux que fournissent les éléments d’un bilan biologique de base (sérologie VIH, NFS, dosage des Ig). L’accroissement des cas de DIP dans le monde et l’identification incessante de nouvelles entités fait de ces pathologies un domaine de compétition pour les laboratoires dotés d’équipements adaptés, mais aussi un défi pour les laboratoires en voie de développement. Conflit d’intérêt Aucun. Références [1] Notarangelo LD, Fische A, Raif Geha S, Cochairs. Primary immunodeficiencies: 2009 update. 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