Université IBN KHALDOUN de Tiaret Chimie organique Générale (Sec 130) TP N° 05 : PREPARATION DE L'ASPIRINE 1. INTRODUCTION : Dénomination commune de l'acide acétylsalicylique, de formule COOH-C6H4-O-CO-CH3, l'aspirine est un analgésique et un antipyrétique remarquable. En effet, grippe, rhume, fièvre, migraine, douleurs diverses sont les maux que depuis presque 100 ans elle permet de soulager. Ce médicament, déjà ancien, reste le plus vendu dans le monde 1.1. BUT DE TP : On se propose, au cours d’une séance de travaux pratiques, de réaliser la synthèse de l’aspirine (acide acétylsalicylique) à partir d’acide salicylique et d’anhydride éthanoïque. C’est par ce procédé que la synthèse de l’aspirine a été réalisée pour la première fois en 1897 par le chimiste allemand Hoffmann. RAPPEL THEORIQUE : L’aspirine était l’antalgique de référence parmi les AINS mais son utilisation baisse du fait de ses effets indésirables. Il est supplanté par des produits comme l’ibuprofène. Nous étudierons néanmoins sa pharmacologie, dont bien des aspects sont applicables aux AINS. Il s’agit d’un antalgique d’efficacité modérée, d’action périphérique. C’est un inhibiteur des cyclooxygénases (Cox). L’aspirine est le nom commercial de l’acide acétylsalicylique. Sa formule est représentée Ci-dessous : 1 Université IBN KHALDOUN de Tiaret Chimie organique Générale (Sec 130) TP N° 05 : PREPARATION DE L'ASPIRINE Elle est préparée industriellement par une réaction entre l’anhydride de l’acide acétique et l’acide salicylique : CH3-CO-O-CO-CH3 + HO-C6H4-COOH CH3-COO-C6H4-COOH + CH3COOH Anhydride acétique acide salicylique aspirine acide acétique L’aspirine obtenue est impure. Il est nécessaire de la purifier. La méthode utilisée est une recristallisation. L’identification du produit est réalisée par différentes méthodes. L’aspirine, encore appelée acide acétylsalicylique fut synthétisée en 1897, il y a donc maintenant plus de 100 ans. Plus vieux médicament du monde, l’aspirine a traversé les siècles sans prendre une ride et continue de faire la « une » des journaux scientifiques avec la mise en évidence de nouvelles indications thérapeutiques. Comme son nom l’indique, l’acide acétylsalicylique est un dérivé des salicylés dont les vertus antalgiques étaient connues depuis longtemps mais cela est toute une histoire… UTILISATION DANS L’ANTIQUITE ET LE MOYEN-AGE : - 500 ans avant J.C : Les Chinois connaissent déjà les propriétés fébrifuges et analgésiques des feuilles de saules. - 400 ans avant J .C : Hippocrate, le plus grand médecin grec de l’époque, préconise des tisanes de feuilles de saule pour soulager les douleurs de l’accouchement et faire baisser la fièvre ainsi que des tisanes à base de jus d’écorces de peupliers pour soulager les douleurs oculaires. Or toutes ces plantes contiennent des salicylés. - période romaine: l’utilisation de ce type de plantes se développe considérablement, si bien que l’écorce de saule est recommandée pour toutes les douleurs faibles à modérées. - au Moyen Age : ces plantes sont proposées pour soigner les plaies et pour d’autres administrations externes ou internes dans le but de soulager différentes douleurs. La connaissance de la valeur de ces végétaux s’est répandue à travers le monde. Ainsi écorces, feuilles, sève, chatons du saule étaient utilisés pour leurs vertus médicinales de par le monde. Ainsi, des difficultés d’approvisionnement ont poussé les herboristes à se tourner vers d’autres plantes voisines comme la reine des prés (Spirea ulmaria). PREMIERS ESSAIS CLINIQUES : - XVIIIèsiècle : Les premiers essais cliniques avec des écorces de saule réduites à l’état de poudre sont réalisés en Ecosse par le révérend E.Stone sur 50 patients atteints de fièvre. - 1828 : Büchner extrait du saule une substance jaunâtre qu’il baptise la salicine. - 1829 : Leroux, pharmacien français, obtient de la salicine plus pure, non colorée. - 1838 : Piria, chimiste italien, isole l’acide salicylique de la salicine. L’acide salicylique réduit rapidement la fièvre et soulage les douleurs, non seulement d’origine rhumatismale, mais aussi les maux de tête, les névralgies, etc… Néanmoins le gout très amer de l’acide salicylique et sa mauvaise tolérance digestive en rend l’utilisation à long terme difficile. Il faut donc trouver un autre produit. NAISSANCE DE L’ASPIRINE 2 Université IBN KHALDOUN de Tiaret Chimie organique Générale (Sec 130) TP N° 05 : PREPARATION DE L'ASPIRINE - 1853 : Gerhardt, chimiste français, synthétise à partir de l’acide salicylique, l’acide acétylsalicylique mais qui n’est encore qu’une substance impure. Faute de soutiens financiers, ses recherches s’arrêtent à ce stade . - 1897 : Hoffmann, chimiste allemand employé chez Bayer, désireux de soulager son père qui souffre de rhumatismes et qui ne supporte plus l’acide salicylique, trouve le moyen d’obtenir de l’acide acétylsalicylique presque pur. C’est la naissance de l’aspirine . - 1er février 1899 : mise de l’aspirine sur le marché. - 1971 : John Vane, professeur de pharmacologie londonien, découvre le mécanisme d’action de l’aspirine. I. LES ORIGINES DE L'ASPIRINE 1. Ses ancêtres Depuis les temps les plus reculés, il y a déjà 2000 ans, les Sumériens connaissaient les vertus thérapeutiques des feuilles de saules, qui leurs permettaient de soigner les fièvres et les douleurs. Plus tard, vers l'an 400 avant J-C, HIPPOCRATE préconisait une tisane de feuilles de saule pour soulager les douleurs de l'accouchement et faire baisser la fièvre. Cette utilisation se poursuivit alors jusqu'au XIXe siècle. C'est au XIXe siècle que les progrès réalisés en chimie d'extraction et d'analyse permettent d'isoler et d'identifier les principes actifs responsables des propriétés thérapeutiques de ces remèdes. En 1825, FONTANA, chercheur italien, isole le principe actif du saule blanc et le nomme salicine. En 1829, le français LEROUX réalise l'analyse de la salicine. 2. Sa naissance En 1838, PIRA prépare à partir de la salicine l'acide salicylique, plus efficace que la salicine. En 1853, GERHARDT, chimiste français, synthétise à partir de l'acide salicylique l'acide acétylsalicylique. En 1897, HOFFMAN, chimiste allemand, invente un procédé de synthèse et synthétise de l'acide acétylsalicylique : c'est la naissance de l'Aspirine, mise sur le marché le 1er février 1899. 3.Une belle carrière Depuis 1897, l'acide salicylique, facilement synthétisé, est sans conteste l'un des médicaments les plus populaires, en rapport avec ses étonnantes propriétés. En effet, en 1997, environ 40000 tonnes d'aspirine sont produits dans le monde, et c'est ainsi des dizaines de milliards de comprimés, sachets, gélules, suppositoires qui sont consommés par an. 3 Université IBN KHALDOUN de Tiaret Chimie organique Générale (Sec 130) TP N° 05 : PREPARATION DE L'ASPIRINE Cependant, très rapidement, chimistes et médecins ce sont aperçus que l'emploi de l'acide salicylique n'était pas sans danger pour la muqueuse gastrique. En effet, en solution acide, l'acide salicylique devient très soluble; il traverse la barrière muqueuse protectrice et attaque la paroi stomacale en provoquant des saignements. Un dérivé acétylé moins dangereux a été découvert et est utilisé depuis lors. L'aspirine demeure tout de même le médicament le plus consommé dans le monde. II. Quelques exemples de médicaments dérivant de composés naturels Les médicaments dérivant de composés naturels représentent 70% des médicaments, les autres étant fabriqués. 1. L'hydrocortisone et la cortisone L'hydrocortisone et la cortisone sont réalisés à partir d'une hormone du cortex surrénale. Ils possèdent tous deux des propriétés anti-inflammatoire et anti-rhumatismale. 2. La molécule de Morphée Dans les larmes du pavot, on tire la molécule de Morphée qui est une substance analgésique puissante, utilisée que pour les grandes douleurs. 3. La quinine La quinine est extraite de l'écorce du quinine et est utilisée contre le paludisme. 4. Autres exemples de composés naturels utilisés La saule, la reine des prés, les hydrocarbures, la corticostéroïde (hormone animale antiinflammatoire) ... III. LA SYNTHESE INDUSTRIELLE DE L'ASPIRINE 1. Les différentes étapes La synthèse de l'acide acétylsalicylique se fait en plusieurs étapes : le produit de départ est le phénol C6H5OH et l'acide salicylique est un des intermédiaires. a) Synthèse de l'acide salicylique Le phénol réagit avec l'hydroxyde de sodium pour donner le phénolate de sodium (C6H5ONa). Le phénolate de sodium est ensuite réduit en poudre fine puis traité par du dioxyde de carbone CO2 sous pression et à température élevées pour donner du salicylate de sodium. 4 Université IBN KHALDOUN de Tiaret Chimie organique Générale (Sec 130) TP N° 05 : PREPARATION DE L'ASPIRINE Le phénol obtenu est recyclé. Le salicylate de sodium formé est dissous dans de l'eau puis est décoloré par passage sur du charbon actif avant d'être transformé en acide salicylique, solide, par réaction avec l'acide sulfurique. IV. LA SYNTHESE DE L'ASPIRINE AU LABORATOIRE L'aspirine possède une fonction ester. Cette fonction dérive de la fonction acide carboxylique et est présente dans les principes actifs de très nombreux médicaments. La synthèse de l'aspirine se fait à partir de l'anhydride acétique et de l'acide salicylique selon la réaction d'équation-bilan : CH3-CO-O-CO-CH3 + HO-C6H4-CO2H ========= CH3CO2-C6H4-CO2H + CH3-CO2H 1. Préparation Dans un erlenmeyer, on introduit une masse m d'acide salicylique puis, avec précaution, un volume d'anhydride acétique mesuré à l'éprouvette graduée, et quelques gouttes d'acide sulfurique concentré. On adapte un réfrigérant à l'eau sur l'erlenmeyer; on assure sa stabilité à l'aide d'une pince et d'un support. On verse de l'eau chaude à # 60°C dans le cristallisoir et on maintient le mélange entre 50 et 60°C tout en l'agitant, pendant une dizaine de minutes. On retire l'erlenmeyer du bain-marie et on verse immédiatement mais de manière progressive par le sommet du réfrigérant, de l'eau distillée froide. On ôte le réfrigérant et on agite jusqu'à l'apparition des premiers cristaux. On ajoute encore de l'eau glacée et on place l'erlenmeyer dans un bain eau-glace pendant une dizaine de minutes. On filtre alors le mélange obtenu sur verre fritté ou sur Büchner en rinçant le précipité à l'eau distillée glacée. On essore les cristaux et on les récupère dans un erlenmeyer. L'acide acétylsalicylique alors obtenu est impur ; il doit être purifié : c'est le but de la recristallisation. Synthèse et Propriétés chimiques : Le groupement acide carboxylique (-COOH) peut réagir avec un alcool en donnant de nombreux esters. Le groupe hydroxyle peut réagir avec l'acide acétique pour former de l'acide acétylsalicylique, ou aspirine. Industriellement, l'acide salicylique est synthétisé par la Réaction de Kolbe : 5 Université IBN KHALDOUN de Tiaret Chimie organique Générale (Sec 130) TP N° 05 : PREPARATION DE L'ASPIRINE => L'acide salicylique forme avec l'ion salicylate un couple acide/base de formule C6H4OHCOOH / C6H4OHCOO − Acide salicylique Acide salicylique Nom chimique Formule brute Masse molaire Point de fusion Point d'ébullition Acide 2-hydroxybenzoïque C7H6O3 138,12 g/mol 159 °C 211 °C à 2666 Pa (pression réduite) 3. Manipulation : 2. Protocole expérimental. On introduit dans un erlenmeyer de 250 mL bien sec : * 5,0 g d’acide salicylique * 7 mL d’anhydride éthanoïque * 3 à 4 gouttes d’acide sulfurique concentré. On réalise le montage ci-dessous : 6 Université IBN KHALDOUN de Tiaret Chimie organique Générale (Sec 130) TP N° 05 : PREPARATION DE L'ASPIRINE Le mélange chauffé au bain-marie est maintenu entre 50 et 60°C pendant 15 à 20 min tout en agitant régulièrement. On retire le bain-marie et on introduit de manière progressive par le haut du réfrigérant environ 10 mL d’eau froide. Quand l’ébullition est arrêtée,on ajoute 50 mL d’eau froide et on agite à température ambiante jusqu’à l’apparition de cristaux. On enlève le réfrigérant après avoir arrêté la circulation d’eau. On rajoute alors 50 mL d’eau glacée et on place l’erlenmeyer dans un bain eau-glace jusqu’à cristallisation complète. Le mélange obtenu est filtré sur Büchner. Les cristaux sont rincés à l’eau froide, puis essorés et récupérés dans un bécher. 3. Recristallisation. L’aspirine obtenue impure doit être purifiée. C’est le but de la recristallisation. On dissout l’aspirine dans 5 mL d’éthanol chaud, puis on ajoute environ 40 mL d’eau chaude. On laisse refroidir lentement le liquide. De belles aiguilles apparaissent. L’aspirine purifiée cristallise lentement. Après filtration et lavage du précipité à l’eau glacée, on l’essore. Après séchage dans une étuve à 80°C, on obtient 5,0 g d’aspirine. Les questions: 1.1. Préciser les fonctions chimiques de ces molécules ainsi que leurs groupes caractéristiques. 1.2. Ecrire l’équation-bilan de la synthèse de l’aspirine par Hoffmann. Cette préparation de l’aspirine est appelée hémisynthèse, pourquoi ? 1.3. L’aspirine est un médicament plus que centenaire, cette longévité exceptionnelle est due à ses nombreuses propriétés. C’est un antipyrétique (ou fébrifuge) et un analgésique (ou antalgique). Préciser la signification de ces termes. 2.1. Pourquoi utilise-t-on l’anhydride éthanoïque de préférence à l’acide éthanoïque? Quel autre réactif pourrait-on utiliser à la place de l’anhydride éthanoïque ? 2.2. Pourquoi utilise-t-on un erlenmeyer sec ? 2.3. Quelles précautions doit-on prendre en manipulant l’anhydride éthanoïque ? 7 Université IBN KHALDOUN de Tiaret Chimie organique Générale (Sec 130) TP N° 05 : PREPARATION DE L'ASPIRINE 2.4.1. Pourquoi chauffe-t-on ? Pourquoi utilise-t-on un chauffage à reflux ? 2.4.2. Quel est le rôle de l’acide sulfurique ? 2.5. Calculer les quantités de matière des réactifs utilisés. Quel est le réactif en excès ? Quelle est l’utilité de ce réactif en excès ? 2.6. Que se passe-t-il lorsqu’on ajoute de l’eau au mélange réactionnel par le haut du réfrigérant ? 3.1. Quel est le principe de la recristallisation ? 3.2. Déterminer le rendement de cette synthèse Le chromatogramme obtenu est représenté ci-dessous : LES REPONSES : 1.1. L’acide salicylique possède : * la fonction acide carboxylique, caractérisée par le groupe carboxyle -COOH * la fonction phénol, caractérisée par le groupe hydroxyle -OH lié au groupe phényle C6H5 - L’anhydride éthanoïque est un anhydride d’acide, caractérisé par le groupe fonctionnel 8 Université IBN KHALDOUN de Tiaret Chimie organique Générale (Sec 130) TP N° 05 : PREPARATION DE L'ASPIRINE L’acide acétylsalicylique possède : * la fonction acide carboxylique *la fonction ester, caractérisée par le groupe L’acide éthanoïque est un acide carboxylique 1.2. Equation-bilan de la synthèse de l’aspirine : Il s’agit d’une hémisynthèse car on ne crée que la fonction ester : la fonction acide carboxylique présente dans l’aspirine se trouve déja dans l’acide salicylique. 1.3. * antipyrétique (ou fébrifuge) : fait tomber la fièvre. * analgésique : rend insensible à la douleur. * antalgique : calme la douleur. 2.1. * L’anhydride éthanoïque (anhydride d’acide) est plus réactif que l’acide éthanoïque (acide carboxylique). La réaction est totale : l’hydrolyse de l’ester qui limite la réaction avec les acides carboxyliques, ne peut pas se produire ici. La réaction est totale, relativement rapide. * On pourrait utiliser le chlorure d’éthanoyle (chlorure d’acyle) : 9 Université IBN KHALDOUN de Tiaret Chimie organique Générale (Sec 130) TP N° 05 : PREPARATION DE L'ASPIRINE 2.2. On doit utiliser de la verrerie sèche pour éviter l’hydrolyse de l’anhydride, donc la destruction d’un réactif. 2.3. Les anhydrides d’acide sont irritants pour les yeux (liquides lacrymogènes), la peau et les muqueuses ; il faut donc manipuler sous la hotte, avec des lunettes et des gants de protection. L’anhydride éthanoïque est inflammable : il faut manipuler en l’absence de toute flamme. 2.4.1. La température est un facteur cinétique. Le chauffage permet donc d’accélérer la réaction. Lors d’un chauffage à reflux, les vapeurs émises sont condensées et refluent dans l’erlenmeyer. On évite ainsi les pertes en réactifs en produits. 2.4.2. L’acide sulfurique joue le rôle de catalyseur pour la réaction d’estérification. 2.5. * Calcul des quantités de matière des réactifs : n1 = 3,6.10-2 mol n2 = 7,4.10-2 mol * Si on opèrait dans les proportions stoechiométriques de l’équation-bilan de la synthèse de l’aspirine, on aurait : nacide salicylique = nanhydride éthanoïque L’anhydride éthanoïque est donc ici le réactif en excès. * Utilité de l’excès de l’anhydride éthanoïque : Augmenter la vitesse de réaction car la concentration des réactifs est un facteur cinétique. Obtenir de l’aspirine pur. L’acide salicylique et l’aspirine ayant sensiblement les mêmes solubilités dans l’eau et l’éthanol, il serait difficile de les séparer ; l’acide salicylique doit être en défaut pour disparaître totalement. 10 Université IBN KHALDOUN de Tiaret Chimie organique Générale (Sec 130) TP N° 05 : PREPARATION DE L'ASPIRINE 2.6. L’anhydride éthanoïque en excès est hydrolysé en acide éthanoïque. L’aspirine, peu soluble dans l’eau froide, précipite. 3.1. Principe de la recristallisation : Cette technique repose sur la différence de solubilité, dans un solvant donné, entre le produit pur et ses impuretés. Il faut choisir un solvant (ou un mélange de solvants) dans lequel : - le produit et les impuretés sont solubles à chaud. - à froid, le produit peu soluble précipite alors que les impuretés restent en solution. 3.2. Rendement de cette synthèse. Si le rendement de la réaction était de 100%, il se formerait 3,6.10-2 mol d’aspirine, ce qui correspondrait à une masse de : m = 3.6.10-2 . 180 = 6,5 g. Le rendement est : h = 77% 4. Chromatographie : Pour (3) on observe deux taches : * une tache nette au mêmeme niveau que la tache due à (2). * une tache est moins marquée au même niveau que la tache due à (1). L’aspirine synthétisée n’est pas pure, elle renferme encore un peu d’acide salicylique. On représente ci-dessous les formules semi-développées des réactifs et des produits intervenant dans cette synthèse. 11 Université IBN KHALDOUN de Tiaret Chimie organique Générale (Sec 130) TP N° 05 : PREPARATION DE L'ASPIRINE La synthèse initiale de Gerhardt décrite en 1853 3 fut améliorée en 19754. Elle est assez simple et consiste en l'estérification de la fonction alcool de l'acide salicylique avec l'acide acétique anhydre le tout en condition acide. On obtient l'acide acétylsalicylique et de l'acide acétique comme sous produit. (Pour la synthèse de l'acide salicylique, voir à acide salicylique ou à Réaction de Kolbe). La purification peut se faire deux façons: par re-cristallisation dans l'acétone (selon un brevet de Monsanto de 1959) ou par un procédé mettant en œuvre une distillation (brevet de Norwich pharm de 1966). Le produit purifié se présente sous la forme de cristaux blanc en forme d'aiguille. Un test au chlorure de fer (III) pourra être utile pour déterminer l'éventuelle présence d'acide salicylique n'ayant pas réagi. La chlorure de fer (III) réagira avec le groupe OH de l'acide et donnera lieu à une coloration rouge du produit. 4. CONCLUSION GENERALE : Ce vieux produit conserve les faveurs du public, comme le montre une enquête de la Sofres réalisée en 2003. Il est concurrencé par le paracétamol, autre analgésique et antipyrétique, mais dépourvu d'effets au plan gastrique (l'aspirine favorise l'ulcère comme les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens). En revanche, le paracétamol a des effets néfastes irréversibles sur le foie à très fortes doses. 12 Université IBN KHALDOUN de Tiaret Chimie organique Générale (Sec 130) TP N° 05 : PREPARATION DE L'ASPIRINE Aujourd'hui, l'automédication par aspirine, de par ses effets sur l'estomac et sur le sang (antiagrégant plaquettaire, qui entraîne une diminution des capacités du sang à coaguler) en fait un médicament qui demande un maniement délicat et précis, qu'on remplace avantageusement par le paracétamol s'il s'agit de lutter contre des douleurs légères ou moyennes. Elle reste en revanche très utile pour la prévention des risques cardio-vasculaires dans la limite de 84 mg par jour comme précédemment mentionné. 13