UE 5 Pharmacologie Chapitre 3 4.10.12
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Les antiparkinsoniens
I/ Introduction
Définition :
- Maladie dégénérative caractérisée par la perte progressive des neurones dopaminergiques.
- Prévalence : 2 pour 1.000 pop générale, 2% au delà de 65 ans.
- La sémiologie est caractérisée par la triade :
o Tremblement de repos,
o Akinésie,
o Rigidité
- Cause : La maladie de Parkinson est due à un déséquilibre des systèmes cholinergiques et dopaminergiques.
o Maladie neurodégénérative : destruction de la voie dopaminergique nigro-striatale provoquant déficit en
dopamine dans le locus niger, responsable de troubles moteurs d’aggravation progressive.
o Diminution du tonus dopaminergiques
D’où aggravation de la maladie avec les neuroleptiques (bloqueurs des récepteurs dopaminergiques)
o Augmentation du tonus cholinergique.
- Le traitement cherche à :
o Apporter une amélioration fonctionnelle et augmenter l’espérance de vie.
Mais souvent, le traitement entraine d’abord une franche amélioration des symptômes, puis des
complications motrices et dyskinésies réapparaissent, altérant le pronostic fonctionnel.
II/ Stratégies médicamenteuses
- La thérapeutique vise à :
o Renforcer l’activité dopaminergique par :
Précurseur de dopamine,
inhibition de sa dégradation,
Molécules agonistes
o : Diminuer l’activité cholinergique (anticholinergiques centraux) des neurones cholinergiques
excitateurs.
- Stratégies médicamenteuses
1) Apport exogène de dopamine (Précurseur L-Dopa)
2) Prolongation de l’action par diminution de la dégradation (IMAO, COMT)
3) Agonistes des récepteurs dopaminergiques
4) Anti cholinergiques
- Prérequis :
o Synthèse de dopamine par le neurone dopaminergique
A partir d’un acide aminé, la tyrosine.
Hydroxylation de la tyrosine en L-Dopa par la tyrosine hydroxylase
Décarboxylation de la L-Dopa en Dopamine par la dopa-carboxylase.
o Dopamine stockée dans les vésicules
Arrivée d’un PA provoque libération de la Dopamine dans la fente synaptique
o La Dopamine peut alors :
Se fixer aux récepteurs dopaminergiques,
Etre dégradée par les enzymes du catabolisme
Monoamine Oxydase B (MAO-B)
Catechol O Methyltransférase (COMT)
Être recaptée par un transporteur spécifique.
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1) Dopathérapie : Apport exogène de dopamine + inhibiteurs de la décarboxylase
- Fonctionnement :
o La dopamine ne franchit pas la BHE
o On utilise son précurseur : Lévo Dopa passe la BHE transformé en Dopamine par la dopacarboxylase
au niveau du neurone.
o Pb : il existe une dopa-carboxylase au niveau périphérique qui transforme rapidement la lévodopa en
dopamine, avant d’avoir atteint le neurone.
D’où : association aux inhibiteurs de la dopa-décarboxylase périphérique
Bensérazide ou Carbidopa
Malgré tout : seule une faible quantité de lévodopa parvient au niveau central.
- Pharmacocinétique :
o Résorption duodénale
Influencée par les protéines alimentaires prendre à distance des repas
o Métabolisme complexe
o Élimination rapide par voie urinaire.
- Formes galéniques :
o Lévodopa + Bensérazide : Modopar
o Lévodopa + Carbidopa : Sinemet
- EI : Due aux propriétés dopaminergiques périphériques et centrales
o Troubles digestifs : nausées, vomissements.
Dompéridone : On l’utilise pour prévenir les EI gastriques. C’est un anti dopaminergique qui
bloque les R dopaminergiques de l’area postrema (centre du vomissement) sans aggraver les
signes parkinsoniens (ne passe pas la BHE).
Agit sur la partie sanguine de l’Aera postrema.
Seule molécule qu’on peut utiliser chez le parkinsonien
o Complications motrices
Dyskinésies, effets on-off ++: liés aux fluctuations des concentrations cérébrales en L dopa :
blocage moteur en but et en fin de dose
Augmentation progressive des posologies
o Hypotension orthostatique
o Hallucinations.
- Contre-indications
o Infarctus du myocarde récent, affections cardiovasculaire : risque de troubles aigus du rythme cardiaque.
o Psychoses grave, démence, confusion.
o Femme enceinte.
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- Interactions médicamenteuses (IM) : (corrélées aux effets indésirables)
o Neuroleptiques (ce sont des anti dopaminergiques = action contraire !)
Antagonisent l’action de tous les médicaments DA (= dopaminergiques)
Attention aux neuroleptiques cachés ! : benzamides, anti H1, antiémétiques (primpéran,
vogalène) ou antivertigineux
o Médicaments hypotenseurs : (car risque d’hypotension ortho)
Anti HT centraux, bloquants, diurétiques, ADT
o Psychotropes : (car risque d’hallucinations, confusion ++)
Benzodiazépines (pour leurs caractéristiques psychotropes ET neuroleptiques), antidépresseurs
Syndromes confusionnels
Utilisés prudemment en association avec les médicaments dopaminergiques et
anticholinergiques.
- Emploi précaution d’emploi
o Surveiller les EI
o Lévodopa : surtout active sur l’hypertonie et l’akinésie
o Instauration progressive
Augmentation des posologies par palier
En surveillant les effets secondaires CV et digestifs (HypoTA, troubles du rythme)
Prise fractionnée en dehors des repas ++ (sauf si intolérance gastrique)
o Dans 50% des cas phénomène d’échappement ++ :
Baisse de l’efficacité au bout de 3-5 ans de traitement
Dyskinésie
Nécessité d’utiliser autres molécules.
2) Prolongation de l’action de la dopamine par diminution de sa dégradation
Empêcher l’action des enzymes responsables de sa destruction
o IMAO : Inhibiteur mono amine oxydase B intra et extra neuronale
o Inhibiteur de la COMT : Inhibiteur de la Cathecol-O-Méthyl-Transférase (L-dopa)
- IMAO type B : Inhibiteur mono amine oxydase B
o Mode d’action : Inhibition de la dégradation de la Dopamine cérébrale:
Seligine : Deprenyl / Otrasel
Mode d’action : diminue la dégradation de la dopamine cérébrale
Indication : donnée en association de la L-dopa en cas de perte d’efficacité de celle-ci ou de
fluctuations d’effets.
Ne pas associer à Fluoxétine Sertraline, Paroxétine, IMAO, antidépresseur / anxiolytique
Rasagiline : Azilect TM
Nouveau Anti parkinsonien
Traitement de la maladie de parkinson idiopathique
En monothérapie (sans la L-Dopa)
Ou en association avec L-dopa
Chez les patients présentant des fluctuations motrice en fin de dose.
- Inhibiteur de la COMT :
o Mode d’action : Inhibition de l’enzyme dégradation de L dopa pour augmenter la durée d’action de la
Dopamine.
o Molécules :
Tolcapone : Tasmar TM
Retiré du marché européen à cause de ses effets indésirables.
Inhibiteur spécifique et réversible
Action périphérique
EI toxique : hépatite
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Entacapone : Comtan TM
En association à L-dopa en cas de perte d’effet ou de fluctuation d’effet
Ne pas associer à Fluoxétine Sertraline, Paroxétine, IMAO, antidépresseur / anxyolytiques
3) Agonistes des récepteurs dopaminergiques (miment effet de la dopamine)
- 2 classes d’agonistes dopaminergiques :
o Dérivés des alcaloïdes de l’ergot de seigle (bromocriptine cabergoline, lisuride, pergolide)
Agissent également sur les récepteurs adrénergiques et sérotoninergiques
Effets indésirables ++
o Non dérivés de l’ergot de seigle (ropinirole, pramipexole, piribédil)
o Action directe sur les R dopaminergiques
- A) Agonistes dérivés de l’ergot de seigle :
o Mode d’action :
Action antiparkinsonienne : effet sur les récepteurs striataux dopaminergiques D1 et D2
Action anti-prolactine (aussi utilisé pour empêcher la montée de lait)
o Emploi :
Utilisée en association avec L-dopa pour diminuer ses doses et diminuer effets On/Off
Baisse Sévérité et durée des épisodes de blocage moteur
Baisse de doses de L dopa
Atténuation des fluctuations motrices et baisse des dyskinésies
o Précautions d’emploi
Surveiller TA en début de traitement.
Bromocriptine : pendant repas pour baisser effets secondaires
o Interactions :
Macrolides + (inhibition enzymatique : augmenterait concentration des dérivés de l’ergot de seigle
EI ++)
o Spécialités :
Bromocriptine : Parlodel, Bromokion (+ pour stopper la lactation chez la femme venant
d’accoucher)
Lisuride : Dopergine
Cabergoline : Dostinex
Pergolide : Celance (mais retiré du marché en mars 2011)
o Effets indésirables des agonistes dérivés de l’ergot de seigle :
Effets indésirables liés à leur structure chimique
Œdème des Membres Inférieurs, syndrome de Raynaud, rares fibroses (pulmonaire ou retro-
péritonéales)
- B) Agonistes Non dérivés de l’ergot de seigle :
Ropinirole : Requip
Efficacité proche de la bromocriptine
CI : hypersensibilité, IH ou IR sévères, grossesse, allaitement
Pramipexole : Sefrol
Piribédil : Trivastal.
- Effets indésirables des agonistes dopaminergique
Même type que L dopa :
Particularité :
Risques troubles psychiques + importants
Fluctuations motrices et dyskinésies
Rarement au cours d’un traitement de 1ère intention par les agonistes dopaminergiques seuls
Prescrits en 2ème intention après LDOPA
Complications motrices moins fréquentes
- C) Autre agoniste dopaminergiques :
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Apomorphine : Apokinon TM injectable
o Agoniste dopaminergique le + puissant
o Action brève
o Réservé aux cas sévères de fluctuation d’activité de la lévodopa
o Administré par voie SC car non résorbé en VO
o Stylo injecteur pré rempli
Auto administration par le patient
Ou système de pompe permettant des injonctions continue
Forme un peu extrême pour les cas d’échappement total à la dopamine. Pour une action rapide, afin de soulager la
douleur dans des cas bien particuliers.
Amantadine : Mantadix TM
o Mécanisme d’action mal connu :
Augmente synthèse et libération dopamine
Blocage de la recapture pré synaptique de la dopamine
Antagoniste des récepteurs glutamatergiques de type NMDA
Faible action anticholinergique
Baisse significative de la durée et sévérité de la dyskinésie sans majorer autres signes
parkinsoniens
o EI :
Confusion hallucination agitation ++ (propriétés dopaminergiques et anticholinergique)
o MAIS :
Echappement thérapeutique précoce
Indiqué dans formes débutantes pour attaquer fort direct ou en complément de la
dopathérapie.
4) anticholinergiques :
Rappels : Maladie de parkinson = déficit dopaminergique : ve l’inhibition au niveau des neurones cholinergiques
Hypercholinergie striatale.
Traitement : baisse de la transmission cholinergique en agissant au niveau de la synapse des inter-neurones cholinergiques
striataux.
- Différents anticholinergiques :
o Etybenzatropine : Ponalide forme injectable
o Trihexyphenidyle : Artane TM Parkinane TM
o Procyclidine : Kemardrine
o Bipéridène : Akineton retard TM
o Orphénadrine Disipal
o Tropatépine : Lepticur TM
- Action :
o Essentiellement sur le tremblement et hypertonie
o Quasi nulle sur l’akinésie
- Indications :
o Traitement dans les formes trémmulantes ++ (tremblement) pures de la maladie
o En association avec la L-dopa dans les autres formes
o Correcteurs du Syndrome parkinsonien induit par les neuroleptiques (seuls antiparkinsoniens sont
efficaces)
Autres anti PK : pas efficace sur ce syndrome
- Effets secondaires : effets anticholinergiques :
o Sécheresse buccale, constipation, tachycardie, mydriase
o Troubles mnésiques
o Confusion ++
- Contre indications
o Glaucome angle fermé
o Adénome prostatique
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