Les antiparkinsoniens

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UE 5 – Pharmacologie – Chapitre 3
4.10.12
Les antiparkinsoniens
I/ Introduction
Définition :
- Maladie dégénérative caractérisée par la perte progressive des neurones dopaminergiques.
- Prévalence : 2 pour 1.000 pop générale, 2% au delà de 65 ans.
- La sémiologie est caractérisée par la triade :
o Tremblement de repos,
o Akinésie,
o Rigidité
-
Cause : La maladie de Parkinson est due à un déséquilibre des systèmes cholinergiques et dopaminergiques.
o Maladie neurodégénérative : destruction de la voie dopaminergique nigro-striatale provoquant déficit en
dopamine dans le locus niger, responsable de troubles moteurs d’aggravation progressive.
o Diminution du tonus dopaminergiques

o
-
D’où aggravation de la maladie avec les neuroleptiques (bloqueurs des récepteurs dopaminergiques)
Augmentation du tonus cholinergique.
Le traitement cherche à :
o Apporter une amélioration fonctionnelle et augmenter l’espérance de vie.
Mais souvent, le traitement entraine d’abord une franche amélioration des symptômes, puis des
complications motrices et dyskinésies réapparaissent, altérant le pronostic fonctionnel.
II/ Stratégies médicamenteuses
-
La thérapeutique vise à :
o 1° Renforcer l’activité dopaminergique par :
 Précurseur de dopamine,
 inhibition de sa dégradation,
 Molécules agonistes
o
2° : Diminuer l’activité cholinergique (anticholinergiques centraux) des neurones cholinergiques
excitateurs.
-
Stratégies médicamenteuses
1) Apport exogène de dopamine (Précurseur L-Dopa)
2) Prolongation de l’action par diminution de la dégradation (IMAO, COMT)
3) Agonistes des récepteurs dopaminergiques
4) Anti cholinergiques
-
Prérequis :
o Synthèse de dopamine par le neurone dopaminergique
 A partir d’un acide aminé, la tyrosine.
 Hydroxylation de la tyrosine en L-Dopa par la tyrosine hydroxylase
 Décarboxylation de la L-Dopa en Dopamine par la dopa-carboxylase.
o Dopamine stockée dans les vésicules
 Arrivée d’un PA provoque libération de la Dopamine dans la fente synaptique
o La Dopamine peut alors :
 Se fixer aux récepteurs dopaminergiques,
 Etre dégradée par les enzymes du catabolisme
 Monoamine Oxydase B (MAO-B)
 Catechol O Methyltransférase (COMT)
 Être recaptée par un transporteur spécifique.
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1) Dopathérapie : Apport exogène de dopamine + inhibiteurs de la décarboxylase
-
Fonctionnement :
o La dopamine ne franchit pas la BHE
o On utilise son précurseur : Lévo Dopa  passe la BHE  transformé en Dopamine par la dopacarboxylase
au niveau du neurone.
o
Pb : il existe une dopa-décarboxylase au niveau périphérique qui transforme rapidement la lévodopa en
dopamine, avant d’avoir atteint le neurone.
 D’où : association aux inhibiteurs de la dopa-décarboxylase périphérique
 Bensérazide ou Carbidopa
Malgré tout : seule une faible quantité de lévodopa parvient au niveau central.
-
Pharmacocinétique :
o Résorption duodénale
 Influencée par les protéines alimentaires  prendre à distance des repas
o Métabolisme complexe
o Élimination rapide par voie urinaire.
-
Formes galéniques :
o Lévodopa + Bensérazide : Modopar
o Lévodopa + Carbidopa : Sinemet
-
EI : Due aux propriétés dopaminergiques périphériques et centrales
o Troubles digestifs : nausées, vomissements.
  Dompéridone : On l’utilise pour prévenir les EI gastriques. C’est un anti dopaminergique qui
bloque les R dopaminergiques de l’area postrema (centre du vomissement) sans aggraver les
signes parkinsoniens (ne passe pas la BHE).


o
o
o
-
Agit sur la partie sanguine de l’Aera postrema.
Seule molécule qu’on peut utiliser chez le parkinsonien
Complications motrices
 Dyskinésies, effets on-off ++: liés aux fluctuations des concentrations cérébrales en L dopa :
blocage moteur en début et en fin de dose
 Augmentation progressive des posologies
Hypotension orthostatique
Hallucinations.
Contre-indications
o Infarctus du myocarde récent, affections cardiovasculaire : risque de troubles aigus du rythme cardiaque.
o Psychoses grave, démence, confusion.
o Femme enceinte.
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Interactions médicamenteuses (IM) : (corrélées aux effets indésirables)
o Neuroleptiques (ce sont des anti dopaminergiques = action contraire !)
 Antagonisent l’action de tous les médicaments DA (= dopaminergiques)
 Attention aux neuroleptiques cachés ! : benzamides, anti H1, antiémétiques (primpéran,
vogalène) ou antivertigineux
o
Médicaments hypotenseurs : (car risque d’hypotension ortho)
 Anti HT centraux,  bloquants, diurétiques, ADT
o
Psychotropes : (car risque d’hallucinations, confusion ++)
 Benzodiazépines (pour leurs caractéristiques psychotropes ET neuroleptiques), antidépresseurs
 Syndromes confusionnels
 Utilisés prudemment en association avec les médicaments dopaminergiques et
anticholinergiques.
Emploi – précaution d’emploi
o Surveiller les EI
o Lévodopa : surtout active sur l’hypertonie et l’akinésie
o Instauration progressive
 Augmentation des posologies par palier

En surveillant les effets secondaires CV et digestifs (HypoTA, troubles du rythme)

Prise fractionnée en dehors des repas ++ (sauf si intolérance gastrique)
o
Dans 50% des cas phénomène d’échappement ++ :
 Baisse de l’efficacité au bout de 3-5 ans de traitement
 Dyskinésie
 Nécessité d’utiliser autres molécules.
2) Prolongation de l’action de la dopamine par diminution de sa dégradation
 Empêcher l’action des enzymes responsables de sa destruction
o IMAO : Inhibiteur mono amine oxydase B intra et extra neuronale
o Inhibiteur de la COMT : Inhibiteur de la Cathecol-O-Méthyl-Transférase (L-dopa)
-
IMAO type B : Inhibiteur mono amine oxydase B
o Mode d’action : Inhibition de la dégradation de la Dopamine cérébrale:
Seligine : Deprenyl / Otrasel
 Mode d’action : diminue la dégradation de la dopamine cérébrale
 Indication : donnée en association de la L-dopa en cas de perte d’efficacité de celle-ci ou de
fluctuations d’effets.
 Ne pas associer à Fluoxétine Sertraline, Paroxétine, IMAO, antidépresseur / anxiolytique
Rasagiline : Azilect TM
 Nouveau Anti parkinsonien
 Traitement de la maladie de parkinson idiopathique
 En monothérapie (sans la L-Dopa)
 Ou en association avec L-dopa
 Chez les patients présentant des fluctuations motrice en fin de dose.
-
Inhibiteur de la COMT :
o Mode d’action : Inhibition de l’enzyme dégradation de L dopa pour augmenter la durée d’action de la
Dopamine.
o Molécules :
Tolcapone : Tasmar TM
 Retiré du marché européen à cause de ses effets indésirables.
 Inhibiteur spécifique et réversible
 Action périphérique
 EI toxique : hépatite
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Entacapone : Comtan TM
 En association à L-dopa en cas de perte d’effet ou de fluctuation d’effet
 Ne pas associer à Fluoxétine Sertraline, Paroxétine, IMAO, antidépresseur / anxyolytiques
3) Agonistes des récepteurs dopaminergiques (miment effet de la dopamine)
-
2 classes d’agonistes dopaminergiques :
o Dérivés des alcaloïdes de l’ergot de seigle (bromocriptine cabergoline, lisuride, pergolide)
 Agissent également sur les récepteurs  adrénergiques et sérotoninergiques
 Effets indésirables ++
o Non dérivés de l’ergot de seigle (ropinirole, pramipexole, piribédil)
o Action directe sur les R dopaminergiques
-
A) Agonistes dérivés de l’ergot de seigle :
o Mode d’action :
 Action antiparkinsonienne : effet sur les récepteurs striataux dopaminergiques D1 et D2

o
o
o
o
o
-
Action anti-prolactine (aussi utilisé pour empêcher la montée de lait)
Emploi :
 Utilisée en association avec L-dopa pour diminuer ses doses et diminuer effets On/Off
 Baisse Sévérité et durée des épisodes de blocage moteur
 Baisse de doses de L dopa
 Atténuation des fluctuations motrices et baisse des dyskinésies
Précautions d’emploi
 Surveiller TA en début de traitement.
 Bromocriptine : pendant repas pour baisser effets secondaires
Interactions :

Macrolides + (inhibition enzymatique : augmenterait concentration des dérivés de l’ergot de seigle  EI ++)
Spécialités :
 Bromocriptine : Parlodel, Bromokion (+ pour stopper la lactation chez la femme venant
d’accoucher)
 Lisuride : Dopergine
 Cabergoline : Dostinex
 Pergolide : Celance (mais retiré du marché en mars 2011)
Effets indésirables des agonistes dérivés de l’ergot de seigle :
 Effets indésirables liés à leur structure chimique
 Œdème des Membres Inférieurs, syndrome de Raynaud, rares fibroses (pulmonaire ou retropéritonéales)
B) Agonistes Non dérivés de l’ergot de seigle :
Ropinirole : Requip
 Efficacité proche de la bromocriptine
 CI : hypersensibilité, IH ou IR sévères, grossesse, allaitement
Pramipexole : Sefrol
Piribédil : Trivastal.
-
Effets indésirables des agonistes dopaminergique
 Même type que L dopa :
 Particularité :
 Risques troubles psychiques + importants
 Fluctuations motrices et dyskinésies
 Rarement au cours d’un traitement de 1ère intention par les agonistes dopaminergiques seuls
 Prescrits en 2ème intention après LDOPA
 Complications motrices moins fréquentes
-
C) Autre agoniste dopaminergiques :
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Apomorphine : Apokinon TM injectable
o Agoniste dopaminergique le + puissant
o Action brève
o Réservé aux cas sévères de fluctuation d’activité de la lévodopa
o Administré par voie SC car non résorbé en VO
o Stylo injecteur pré rempli
 Auto administration par le patient
 Ou système de pompe permettant des injonctions continue
Forme un peu extrême pour les cas d’échappement total à la dopamine. Pour une action rapide, afin de soulager la
douleur dans des cas bien particuliers.
Amantadine : Mantadix TM
o Mécanisme d’action mal connu :
 Augmente synthèse et libération dopamine
 Blocage de la recapture pré synaptique de la dopamine
 Antagoniste des récepteurs glutamatergiques de type NMDA
 Faible action anticholinergique
  Baisse significative de la durée et sévérité de la dyskinésie sans majorer autres signes
parkinsoniens
o
o
EI :
 Confusion hallucination agitation ++ (propriétés dopaminergiques et anticholinergique)
MAIS :
 Echappement thérapeutique précoce
 Indiqué dans formes débutantes pour attaquer fort direct ou en complément de la
dopathérapie.
4) anticholinergiques :
Rappels : Maladie de parkinson = déficit dopaminergique : lève l’inhibition au niveau des neurones cholinergiques 
Hypercholinergie striatale.
 Traitement : baisse de la transmission cholinergique en agissant au niveau de la synapse des inter-neurones cholinergiques
striataux.
-
Différents anticholinergiques :
o Etybenzatropine : Ponalide forme injectable
o Trihexyphenidyle : Artane TM Parkinane TM
o Procyclidine : Kemardrine
o Bipéridène : Akineton retard TM
o Orphénadrine Disipal
o Tropatépine : Lepticur TM
-
Action :
o Essentiellement sur le tremblement et hypertonie
o Quasi nulle sur l’akinésie
Indications :
o Traitement dans les formes trémmulantes ++ (tremblement) pures de la maladie
o En association avec la L-dopa dans les autres formes
o Correcteurs du Syndrome parkinsonien induit par les neuroleptiques (seuls antiparkinsoniens sont
efficaces)
-

Autres anti PK : pas efficace sur ce syndrome
-
Effets secondaires : effets anticholinergiques :
o Sécheresse buccale, constipation, tachycardie, mydriase
o Troubles mnésiques
o Confusion ++
-
Contre indications
o Glaucome angle fermé
o Adénome prostatique
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Bronchite chronique
Schéma résumé :
Perspectives :
- Nouveaux agonistes dopaminergiques. (noms pas à savoir)
- Piégeur de radicaux libre et anti-oxydants
o Le tocophérol (vitamine E) inactif au cours d’une étude
- Antagoniste des AA excitateurs
- Idazoxane : alpha-2 antagoniste, en phase III
- Inhibiteur de l’acetylcholine-estérase
o Interet dans certaines formes évoluant vers un état démentiel
Objectifs futurs :
- Arrêter ou ralentir la destruction des neurones dopaminergiques
Et pas seulement compenser transitoirement cette perte.
Indication des traitements :
- Gêne fonctionnelle discrète
o Aucun handicap
o Abstention thérapeutique
- Si gêne fonctionnelle :
o Patient < 60 ans : Agoniste dopaminergique en monothérapie.
 Si gêne ou handicap sévère : agoniste dopaminergique + dopathérapie à dose minimale
o
Patient >70 ans : Dopathérapie
o
Patient entre 60 et 70 ans : Association agoniste et dopathérapie (fonction état général et cognitif)
Au bout de 2-3 ans, bi ou tri thérapie ou association dans un même médicament (Stalevo : <sinemet +
Comtan)
Antiparkinsoniens et addiction :
- EI indésirables de certains antiparkinsoniens, qui peuvent toucher de 3 à 8% des patients.
- Provoque une addiction au sexe et au jeu. Les 1er cas sont décrits en 2000.
- Due essentiellement au agoniste dopaminergique non dérivé de l’ergot de seigle ++
o Affinité avec récepteur D3 dopamine
o = pramipexole +++, ropinirole + (pergolide)
o Mais peut survenir potentiellement avec tout les APK
- Provoque une stimulation excessive des structures du système médo-cortico-limbique (circuit de la récompense)
qui provoque les addictions.
- En 2011 un patient porte plainte auprès d’un laboratoire pharmaceutique et obtient gain de cause.
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