Convention Jean Van Damme 2009-2012

CONVENTION JEAN VAN DAMME 2009‐2012 dirigée par le Professeur Massimo PANDOLFO Directeur du projet : Professeur Massimo PANDOLFO, Chef de service de Neurologie à l’Hôpital Erasme Groupe hospitalier de recherche formé par : Chantal DEPONDT, Gauthier REMICHE, Myriam RAI, Danièle MARMOLINO, Isabelle MILLARD et Satyan CHINTAWAR Budget : 200 000 € (50 000 € par an pendant quatre ans) Titre et résumé du projet : Nouvelles approches thérapeutiques de l’ataxie de Friedreich Le contexte de la recherche : L’ataxie de Friedreich est une maladie neurologique sévère et débilitante caractérisée par une ataxie progressant vers une incapacité de marcher et une dépendance totale du patient pour effectuer les activités quotidiennes. Une ataxie est une pathologie neuromusculaire qui consiste en un manque de coordination fine des mouvements volontaires. Elle n'est pas liée à une déficience physique des muscles mais plutôt à une atteinte du système nerveux. L'ataxie se manifeste principalement par des troubles de la marche, de l'équilibre et de la station debout, du guidage des mouvements par la vue. Certains patients présentent aussi une cardiomyopathie qui peut être la cause d’une mort précoce, souffrent d’une perte d’acuités visuelle et auditive, de scoliose, présentent un pied creux et peuvent développer un diabète. L’ataxie de Friedreich est l’ataxie récessive la plus fréquente en Europe mais reste toutefois une maladie rare orpheline touchant 2‐3/100.000 personnes. Cette maladie se manifeste généralement à l’adolescence mais l’âge des premiers symptômes peut varier de l’enfance à l’âge adulte. Il s’agit d’une maladie génétique récessive, c’est‐à‐dire que les sujets atteints ont une double dose du gène muté qu’ils ont reçu de chaque parent porteur sain. Il n’y a pas donc une histoire de la maladie dans les générations précédentes à celle du ou des malades. La cause de l’ataxie de Friedreich est une mutation du gène FXN codant la frataxine. Cette mutation consiste en une expansion d’une séquence d’ADN composée par les nucléotides GAA qui, normalement répétée moins de 30 fois, l’est au moins 60 voire plus de 1000 chez les sujets atteints. La mutation en question empêche la production normale de frataxine, petite protéine se trouvant dans les mitochondries de toutes les cellules dont le manque est sous‐jacent à l’ataxie de Friedreich. L’enjeu : Notre laboratoire mène simultanément plusieurs projets sur l’ataxie de Friedreich sous la direction du Professeur Massimo Pandolfo qui a joué un rôle clé dans la découverte du gène de cette maladie. Nos projets visent à mieux connaître les mécanismes déclenchés par le déficit de frataxine et à utiliser ces connaissances pour développer des approches thérapeutiques à appliquer aux patients. Dans des modèles animaux, le groupe de recherche a montré que certaines substances pouvaient augmenter la synthèse de la frataxine de manière importante. Notre projet actuel vise à élucider les mécanismes par lesquels cette synthèse s’accroît et à déterminer si d’autres protéines interviennent dans la pathogenèse de cette maladie. A cette fin, des bio‐marqueurs seront suivis et une série de méthodes biochimiques, pharmacologiques et moléculaires seront utilisées. Notre contribution : Le but du projet est de trouver de nouvelles solutions pour une maladie neuromusculaire incurable qui touche des enfants et des jeunes adultes, les handicape fortement et réduit leur espérance de vie. Rapport d’activité : Une accélération importante Depuis 2009, grâce au support de la convention de recherche Jean Van Damme du Fonds Erasme, notre recherche a connu une accélération importante. Les résultats les plus remarquables concernent la mise au point d’un modèle cellulaire de la maladie basé sur une technologie nouvelle qui permet de transformer des cellules adultes, par exemple à partir d'un prélèvement de peau, en cellules qui ressemblent à celles de l’embryon. À partir de ces cellules « reprogrammées », appelées « cellules‐souche pluripotentes induites » (l’acronyme anglais est « iPS ») il est possible de générer les différentes cellules de l’adulte. Dans notre cas, en collaboration avec le laboratoire du Professeur Hélène Puccio de l’Institut de Génétique et Biologie Moléculaire et Cellulaire de Strasbourg, nous avons généré des neurones et des cellules de cœur d’individus atteints d’ataxie de Friedreich, un outil exceptionnel pour étudier le processus de la maladie dans les cellules plus vulnérables, mais impossibles à prélever directement. Un autre résultat important a été le développement, en collaboration avec l’équipe du Professeur Joel Gottesfeld à l’Institut de recherche Scripps en Californie et avec la firme américaine de biotechnologies Repligen, d’une nouvelle famille de molécules capables de corriger le déficit de frataxine causé par la mutation génétique. Une de ces molécules sera prochainement testée chez les patients atteints d’ataxie de Friedreich afin d’évaluer sa sécurité et son effet. Cette étude, à la planification de laquelle nous avons participé et qui verra notre collaboration dans son exécution, se tiendra à Turin. Si les résultats de ce premier essai étaient encourageants, de nouvelles études seraient lancées pour en évaluer l’efficacité clinique. La retombée principale : un réseau international La principale retombée du soutien de la convention Jean Van Damme a été la possibilité de fédérer autour de notre équipe un réseau international de cliniciens et chercheurs pour accéder aux financements du 7ème Programme Cadre pour la Recherche de la Commission Européenne. Le projet EFACTS, acronyme anglais pour Consortium Européen pour la Recherche Translationnelle dans l’Ataxie de Friedreich, a été lancé le 1er mai 2010 au Parlement Européen à Bruxelles. EFACTS, coordonné par le Professeur Massimo Pandolfo, regroupe un consortium de 13 universités et de centres de recherche européens ainsi qu’un partenaire industriel américain, Repligen. En combinant plusieurs approches méthodologiques (quantitatives et qualitatives) de mesures cliniques et diagnostiques d’une part, et en rassemblant les efforts scientifiques pour une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sous‐jacents à la maladie d’autre part, son objectif est d’améliorer la santé et la qualité de vie des personnes atteintes d'ataxie de Friedreich. Grâce à EFACTS, nous espérons développer plusieurs nouvelles approches thérapeutiques de cette maladie et améliorer nos connaissances sur les aspects cliniques et sur les besoins des patients. Un effet multiplicateur au niveau mondial L’effet amplificateur déclenché par la Convention Jean Van Damme ne s’arrête pas là. EFACTS a collaboré avec des équipes nord‐américaines et australiennes à la mise au point de critères pour les études cliniques dans l’ataxie de Friedreich, dans le cadre d’un projet soutenu par les Instituts Nationaux de Santé des États Unis (NIH). Désormais, l’attaque contre cette maladie se fait donc au niveau mondial. L’objectif est de rendre les chaises roulantes et les morts prématurés dues à l’ataxie de Friedreich un mauvais souvenir du passé.