Convention Jean Van Damme 2009-2012

CONVENTIONJEANVANDAMME2009‐2012
dirigéeparleProfesseurMassimoPANDOLFO
Directeurduprojet:
ProfesseurMassimoPANDOLFO,ChefdeservicedeNeurologieàl’HôpitalErasme
Groupehospitalierderechercheformépar:
ChantalDEPONDT,GauthierREMICHE,MyriamRAI,DanièleMARMOLINO,Isabelle
MILLARDetSatyanCHINTAWAR
Budget: 
200000€(50000€paranpendantquatreans)
Titreetrésuméduprojet:
Nouvellesapprochesthérapeutiquesdel’ataxiedeFriedreich

Lecontextedelarecherche:
L’ataxiedeFriedreichestunemaladieneurologiquesévèreetdébilitantecaractériséeparuneataxie
progressantversuneincapacitédemarcheretunedépendancetotaledupatientpoureffectuerles
activitésquotidiennes.Uneataxieestunepathologieneuromusculairequiconsisteenunmanquede
coordinationfinedesmouvementsvolontaires.Ellen'estpasliéeàunedéficiencephysiquedes
musclesmaisplutôtàuneatteintedusystèmenerveux.L'ataxiesemanifesteprincipalementpardes
troublesdelamarche,del'équilibreetdelastationdebout,duguidagedesmouvementsparlavue.
Certainspatientsprésententaussiunecardiomyopathiequipeutêtrelacaused’unemortprécoce,
souffrentd’uneperted’acuitésvisuelleetauditive,descoliose,présententunpiedcreuxetpeuvent
développerundiabète.
L’ataxiedeFriedreichestl’ataxierécessivelaplusfréquenteenEuropemaisrestetoutefoisune
maladierareorphelinetouchant2‐3/100.000personnes.
Cettemaladiesemanifestegénéralementàl’adolescencemaisl’âgedespremierssymptômespeut
varierdel’enfanceàl’âgeadulte.Ils’agitd’unemaladiegénétiquerécessive,c’est‐à‐direqueles
sujetsatteintsontunedoubledosedugènemutéqu’ilsontreçudechaqueparentporteursain.Il
n’yapasdoncunehistoiredelamaladiedanslesgénérationsprécédentesàcelleduoudes
malades.
Lacausedel’ataxiedeFriedreichestunemutationdugèneFXNcodantlafrataxine.Cettemutation
consisteenuneexpansiond’uneséquenced’ADNcomposéeparlesnucléotidesGAAqui,
normalementrépétéemoinsde30fois,l’estaumoins60voireplusde1000chezlessujetsatteints.
Lamutationenquestionempêchelaproductionnormaledefrataxine,petiteprotéinesetrouvant
danslesmitochondriesdetouteslescellulesdontlemanqueestsous‐jacentàl’ataxiedeFriedreich.
L’enjeu:
Notrelaboratoiremènesimultanémentplusieursprojetssurl’ataxiedeFriedreichsousladirection
duProfesseurMassimoPandolfoquiajouéunrôleclédansladécouvertedugènedecettemaladie.
Nosprojetsvisentàmieuxconnaîtrelesmécanismesdéclenchésparledéficitdefrataxineetà
utilisercesconnaissancespourdévelopperdesapprochesthérapeutiquesàappliquerauxpatients.
Dansdesmodèlesanimaux,legroupederechercheamontréquecertainessubstancespouvaient
augmenterlasynthèsedelafrataxinedemanièreimportante.Notreprojetactuelviseàéluciderles
mécanismesparlesquelscettesynthèses’accroîtetàdéterminersid’autresprotéinesinterviennent
danslapathogenèsedecettemaladie.Acettefin,desbio‐marqueursserontsuivisetunesériede
méthodesbiochimiques,pharmacologiquesetmoléculairesserontutilisées.
Notrecontribution:
Lebutduprojetestdetrouverdenouvellessolutionspourunemaladieneuromusculaireincurable
quitouchedesenfantsetdesjeunesadultes,leshandicapefortementetréduitleurespérancede
vie.

Rapportd’activité:
Uneaccélérationimportante
Depuis2009,grâceausupportdelaconventionderechercheJeanVanDammeduFondsErasme,
notrerechercheaconnuuneaccélérationimportante.
Lesrésultatslesplusremarquablesconcernentlamiseaupointd’unmodèlecellulairedelamaladie
basésurunetechnologienouvellequipermetdetransformerdescellulesadultes,parexempleà
partird'unprélèvementdepeau,encellulesquiressemblentàcellesdel’embryon.
Àpartirdecescellules«reprogrammées»,appelées«cellules‐souchepluripotentesinduites»
(l’acronymeanglaisest«iPS»)ilestpossibledegénérerlesdifférentescellulesdel’adulte.
Dansnotrecas,encollaborationaveclelaboratoireduProfesseurHélènePucciodel’Institutde
GénétiqueetBiologieMoléculaireetCellulairedeStrasbourg,nousavonsgénérédesneuroneset
descellulesdecœurd’individusatteintsd’ataxiedeFriedreich,unoutilexceptionnelpourétudierle
processusdelamaladiedanslescellulesplusvulnérables,maisimpossiblesàpréleverdirectement.
Unautrerésultatimportantaétéledéveloppement,encollaborationavecl’équipeduProfesseur
JoelGottesfeldàl’InstitutderechercheScrippsenCalifornieetaveclafirmeaméricainede
biotechnologiesRepligen,d’unenouvellefamilledemoléculescapablesdecorrigerledéficitde
frataxinecauséparlamutationgénétique.Unedecesmoléculesseraprochainementtestéechezles
patientsatteintsd’ataxiedeFriedreichafind’évaluersasécuritéetsoneffet.Cetteétude,àla
planificationdelaquellenousavonsparticipéetquiverranotrecollaborationdanssonexécution,se
tiendraàTurin.Silesrésultatsdecepremieressaiétaientencourageants,denouvellesétudes
seraientlancéespourenévaluerl’efficacitéclinique.
Laretombéeprincipale:unréseauinternational
LaprincipaleretombéedusoutiendelaconventionJeanVanDammeaétélapossibilitédefédérer
autourdenotreéquipeunréseauinternationaldecliniciensetchercheurspouraccéderaux
financementsdu7èmeProgrammeCadrepourlaRecherchedelaCommissionEuropéenne.
LeprojetEFACTS,acronymeanglaispourConsortiumEuropéenpourlaRechercheTranslationnelle
dansl’AtaxiedeFriedreich,aétélancéle1ermai2010auParlementEuropéenàBruxelles.
EFACTS,coordonnéparleProfesseurMassimoPandolfo,regroupeunconsortiumde13universités
etdecentresderechercheeuropéensainsiqu’unpartenaireindustrielaméricain,Repligen.
Encombinantplusieursapprochesméthodologiques(quantitativesetqualitatives)demesures
cliniquesetdiagnostiquesd’unepart,etenrassemblantleseffortsscientifiquespourunemeilleure
compréhensiondesmécanismesmoléculairessous‐jacentsàlamaladied’autrepart,sonobjectifest
d’améliorerlasantéetlaqualitédeviedespersonnesatteintesd'ataxiedeFriedreich.
GrâceàEFACTS,nousespéronsdévelopperplusieursnouvellesapprochesthérapeutiquesdecette
maladieetaméliorernosconnaissancessurlesaspectscliniquesetsurlesbesoinsdespatients.

Uneffetmultiplicateurauniveaumondial
L’effetamplificateurdéclenchéparlaConventionJeanVanDammenes’arrêtepaslà.
EFACTSacollaboréavecdeséquipesnord‐américainesetaustraliennesàlamiseaupointdecritères
pourlesétudescliniquesdansl’ataxiedeFriedreich,danslecadred’unprojetsoutenuparles
InstitutsNationauxdeSantédesÉtatsUnis(NIH).Désormais,l’attaquecontrecettemaladiesefait
doncauniveaumondial.L’objectifestderendreleschaisesroulantesetlesmortsprématurésduesà
l’ataxiedeFriedreichunmauvaissouvenirdupassé.