L`Ataxie de Friedreich - Fondation Sébastien Grosjean

- Cette maladie est due a une anomalie génétique conduisant
à une expression réduite de la frataxine, une protéine
mitochondriale
- Cette maladie génétique est transmise de manière
récessive et touche aussi bien les hommes que les femmes
L’Ataxie de Friedreich : mieux comprendre pour mieux combattre
Depuis 2009, la Fondation Sébastien Grosjean nous apporte son soutien actif dans le combat contre cette maladie rare
Florent Colin, lauréat 2009 d’une bourse de thèse de la Fondation Sébastien Grosjean
Etudiant en deuxième année de thèse sous la direction d’Hélène Puccio, co-encadré par Alain Martelli
Maladies Rares et Maladies Orphelines
L’Ataxie de Friedreich
Une Maladie Génétique Récessive
Fonction de la Frataxine Objectif du Projet de thèse
- Une maladie est dite rare lorsqu’elle ne touche pas plus
d’une personne sur 2000
- Une maladie est dite orpheline lorsqu’elle ne bénéficie que
de peu, voire d’aucun investissement de la part du monde
de la recherche, de l’industrie pharmaceutique et des
politiques de santé publique
- Les maladies rares sont, pour leur très grande majorité, des
maladies orphelines
- Avec 5000 à 7000 maladies rares différentes, ce type de
maladie touche 30 millions d’européens, soient les
populations cumulées des Pays-Bas, de la Belgique et du
Luxembourg
1863 1996 1997 2000 2001 2007 2010
Identification de
la maladie
Identification du
gène responsable
Test génétique pour le
diagnostic
Idébénone : 1ers
essais cliniques
1ers modèles murins
de la maladie
Déferiprone : 1ers
essais cliniques
- Comprendre le rôle exact de la frataxine
- Avoir une meilleure idée des mécanismes cellulaires affectés
Réussir à définir le rôle de cette protéine, à l’échelle moléculaire, pourrait
permettre d’envisager par la suite la synthèse de molécules capables de se
substituer à la frataxine.
Quelle sont les voies cellulaires affectées par l’absence du cofacteur Fer-
Soufre ? Identifier des protéines possédant ce cofacteur permettrait de
mieux comprendre la maladie et de favoriser l’émergence de nouvelles
approches thérapeutiques.
- Cette maladie rare a une incidence à la naissance de
1/30000 ce qui en fait la plus fréquente des ataxies
récessives avec environ 1500 cas en France
L’expression réduite de la frataxine entraine une
dégénérescence progressive des neurones sensitifs.
- Bien qu’il y ait des exceptions, l’apparition de la maladie a
généralement lieu durant l’adolescence
- Cette maladie entraine principalement une incoordination
des mouvements, des troubles de l’équilibre, des difficultés
d’élocution et une hypertrophie cardiaque
- L’espérance de vie est variable mais généralement
comprise entre 35 et 50 ans
- Dans le cas de l’Ataxie de Friedreich, les parents
ont une anomalie sur l’un des deux gènes de la
frataxine mais ne présentent aucun symptôme :
- Si deux porteurs sains ont une descendance
ensemble, il existe alors un risque de 25% pour celle-ci
d’avoir la maladie
- Des découvertes récentes montrent clairement que la frataxine a un rôle crucial dans la
biosynthèse du cofacteur Fer-Soufre
Département de Neurobiologie et de Génétique Humaine - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire - Strasbourg - [email protected]
- A terme, cette maladie est gravement invalidante et oblige
la majorité des patients à se déplacer en chaise roulante
- Le cerveau n’est pas atteint et les patients conservent
leurs capacités intellectuelles
- A ce jour, cette dégénérescence neuronale est irréversible
et incurable
- En Europe, la probabilité d’être porteur sain pour
l’Ataxie de Friedreich est de 1/90
Rôle de la frataxine
toujours inconnu
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- Chaque personne possède deux copies du gène codant la frataxine
- Les gènes sont situés sur des chromosomes et nous permettent de produire nos
propres protéines
Ils sont porteurs sains
Les Conséquences Cellulaires
L’expression réduite de la frataxine dans les mitochondries entraîne notamment :
- Une hypersensibilité au stress (essai clinique avec un antioxydant : l’Idébénone)
- La frataxine est une protéine mitochondriale
- Chacune de nos cellules contient de quelques dizaines à plusieurs centaines de
mitochondries qui sont nos usines énergétiques
Mitochondries saines Mitochondries affectées
Délétion totale de la
frataxine dans un
modèle murin
- Une diminution de la capacité des mitochondries à produire de l’énergie
- Une dérégulation du fer (essai clinique avec un chélateur du fer : la Défériprone)
- La fonction exacte de la frataxine est inconnue
- Ce cofacteur Fer-Soufre est
indispensable pour la fonction de
nombreuses protéines
- Cependant les protéines en
possédant sont très mal
caractérisées chez l’homme
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