Biologie des récepteurs de l`immunité innée : applications cliniques

IMMUNOLOGIE : ACTUALITÉS 2010
Biologie des récepteurs
de l’immunité innée :
applications cliniques et thérapeutiques
Pascale Jeannina,b,c,*, Sébastien Jaillonb,c , Yves Delnestea,b,c
RÉSUMÉ
SUMMARY
La reconnaissance des microorganismes par le système immunitaire inné
implique une famille de récepteurs (pattern recognition receptor ou PRR).
Les PRR ont une spécificité génétiquement déterminée et ont pour principale fonction de discriminer le soi du non-soi via la reconnaissance de
motifs moléculaires exprimés sélectivement par les microorganismes. Les
PRR sont également capables de discriminer le soi du soi modifié, soulignant leur rôle dans la détection des signaux de danger pour le système
immunitaire, qu’ils soient d’origine endogène (cellules mortes) ou d’origine
exogène (microbes). Les PRRs ont été classés en trois familles constituées
par les récepteurs associés aux cellules, impliqués dans la reconnaissance
du soi modifié ou du non soi ou dans l’activation des cellules immunes
et les récepteurs solubles. Les PRR jouent un rôle crucial dans l’initiation
des réponses immunitaires adaptatives, généralement protectrices. Le
concept actuel est que le type de PRR recruté par un pathogène donné
va conditionner, du moins en partie, la nature de la réponse immunitaire
générée qui sera adaptée à la nature du microbe rencontré. À l’exception de certaines molécules, les PRR n’ont pas encore trouvé une place
importante dans l’arsenal des marqueurs utilisés dans le suivi clinique
des patients, que ce soit au cours des affections aiguës ou chroniques.
Ce constat peut résulter du fait que l’étude du système immunitaire inné
constitue une « science » encore jeune, dont le corollaire est l’absence
de sondes spécifiques validées et calibrées, ainsi qu’à la biologie des
récepteurs de l’immunité innée eux-mêmes, leur redondance pouvant
masquer des anomalies de certains PRR. De nombreuses études sont
donc encore nécessaires pour élucider la biologie des PRR, leurs rôles
dans l’initiation des réponses immunitaires adaptatives et leur implication
dans des pathologies humaines.
Biology of innate immune receptors : clinical and
diagnostic applications
The recognition of microbes by the innate immune
system is mediated by a family of receptors called
pattern recognition receptor (PRR). The specificity of
PRR is genetically determined and their main function
is to discriminate self from non self via the recognition of motifs expressed by microbes. PRR can also
discriminate self from modified self, underlining the
role played by PRR in the detection of endogenous
(dying cells) and exogenous (microbes) danger signals.
PRRs are classified in three families : cell-associated
(involved in the internalization or cell activation) and
soluble receptors, also called opsonins. PRR play a
pivotal in the initiation of protective adaptive immune
responses. The actual concept is that the type of PRR
recruited will determine, at least in part, the nature
of the immune reponse generated, adapted to the
motif encountered. Except some PRR, such as the
soluble PRR belonging to the pentraxin family, PRR
are not used as markers in clinical and diagnostic
studies. This may result from the redundancy of PRR
that may mask the absence of inefficacy of one PRR
that can be compensated by another one. Additional
studies are thus required to understand the biology
of the PRR and their potential use as clinical and/or
biological markers in human diseases.
Immunité innée – récepteurs de l’immunité innée –
marqueurs diagnostiques – immunothérapie.
Innate immunity – PRR – diagnosis – immunitaire
therapy.
1. Introduction
Laboratoire d’immunologie et d’allergologie
Centre hospitalier universitaire d’Angers – Hôpital Larrey
4, rue Larrey
49033 Angers cedex 09
b Université d'Angers – Inserm U892 – Angers
c Université d’Angers – UMR_S 892 – Angers
a
* Correspondance
[email protected]
article reçu le 21 avril, accepté le 18 mai 2010
© 2010 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.
Le système immunitaire est organisé autour de deux composantes : l’immunité innée et l’immunité adaptative. Le
système immunitaire inné constitue la première ligne de
défense contre les microorganismes. Ce système est très
ancien en termes d’évolution et les molécules impliquées
sont particulièrement bien conservées entre les espèces.
Ainsi, certaines familles de molécules de l’immunité innée
telles que les défensines (peptides antimicrobiens) sont
retrouvées aussi bien chez les plantes que chez les mammifères. Chez les vertébrés, ce système est complété par
l’immunité adaptative ou acquise, plus récente en termes
d’évolution. L’immunité adaptative, qui découle des mécaREVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUILLET-AOÛT 2010 - N°424 //
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nismes initiés par le système immunitaire inné, permet la
génération des réponses spécifiques d’antigènes, comme
par exemple la génération des anticorps. Elle constitue
le support de la mémoire immunologique et utilise des
récepteurs spécifiques d’une très grande variabilité codés
par réarrangements géniques.
Les organismes sont en permanence exposés à des
microorganismes et doivent ainsi reconnaître les pathogènes efficacement et rapidement. La reconnaissance des
pathogènes par le système immunitaire inné implique une
famille de récepteurs communément appelés « pattern recognition receptor » (PRR) [1]. Ces récepteurs reconnaissent
des motifs conservés parmi les familles de microorganismes, tel que le lipopolysaccharide (LPS) et leur expression,
constitutive dans la majorité des cas, n’est pas sujette à
des réorganisations géniques. Les cellules impliquées
dans la réponse immunitaire innée sont essentiellement
les épithéliums (première barrière du système immunitaire
inné contre les microorganismes) et les globules blancs
(polynucléaires neutrophiles, éosinophiles et basophiles ;
les monocytes ; les macrophages ; les cellules dendritiques
et les cellules « natural killer » [NK]), à l’exception notable
des lymphocytes T et des lymphocytes B.
Le système immunitaire inné a connu un net regain d’intérêt ces dernières années grâce à la découverte des bases
moléculaires de reconnaissance des microbes, de l’identification de nouvelles fonctions des cellules de l’immunité
innée et leur rôle dans l’initiation des réponses immunitaires
adaptatives. Dans cette revue, nous nous focaliserons sur
les récepteurs de l’immunité innée.
La reconnaissance des pathogènes par les cellules immunitaires innées fait intervenir les PRRs. Ces récepteurs ont
une spécificité génétiquement déterminée, et ont pour principale fonction de discriminer le soi du non-soi via la reconnaissance de motifs moléculaires exprimés sélectivement
par les microorganismes. Ces motifs microbiens, appelés
« pathogen-associated molecular pattern » ou PAMPs, sont
des structures hautement conservées durant l’évolution et
ne sont pas exprimées par les cellules de l’hôte.
Il est important de noter que les PRR sont également impliqués dans la reconnaissance du soi modifié (lipoprotéines
de faible densité oxydées (OxLDL), cellules apoptotiques)
soulignant le rôle des PRR dans la détection des agents
représentant des signaux de danger pour le système immunitaire, qu’ils soient d’origine endogène (cellules mortes)
ou d’origine exogène (microbes).
Les PRRs ont été classés en trois familles constituées
par les récepteurs associés aux cellules et les récepteurs
solubles.
2. Récepteurs de l’immunité
innée associés aux cellules
Les récepteurs associés aux cellules sont divisés en deux
familles sur la base de leurs fonctions : les récepteurs
d’endocytose et les récepteurs de signalisation.
2.1. Les récepteurs d’endocytose
Ces récepteurs membranaires sont spécialisés dans la
reconnaissance et l’internalisation des microorganismes.
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Ce groupe est composé principalement des récepteurs
d’épuration et des récepteurs lectiniques de type-C.
2.1.1. Les récepteurs d’épuration
Les récepteurs d’épuration ou « scavenger receptors » (SR)
sont des glycoprotéines de surface exprimées principalement par les cellules endothéliales, les macrophages et les
cellules dendritiques. Leur fonction principale est de fixer
et d’internaliser les Ox-LDL mais pas les LDL natives [2].
Exprimés par les macrophages, ils sont impliqués dans
la formation de cellules riches en lipides (« foam cells »),
constituants majeurs de la plaque d’athérome. Comme la
majorité des PRR, les SRs reconnaissent également d’autres
ligands du soi-modifié, tels que les cellules apoptotiques
et des composants de la matrice extracellulaire (ex : collagène) ainsi qu’une grande diversité de microorganismes.
La reconnaissance d’un ligand est suivie de son internalisation et/ou de sa destruction. Sur la base de leur structure
moléculaire, les SRs sont classés en huit classes (classe A
à H), brièvement décrites ci-dessous (revue [2, 3]).
2.2.1.1. Classe A
Les « scavenger receptors » de classe A comprennent cinq
membres : MARCO (récepteur des macrophages avec un
domaine collagène), SRCL (« scavenger receptor » avec
un domaine lectininique de type-C), class A scavenger
receptor (SR-AI), SR-AII et SR-AIII. SR-AI, SR-AII et SRAIII sont générées suite à l’épissage alternatif d’un même
ARN messager (ARNm). À l’exception de SR-AIII qui reste
séquestré dans le réticulum endoplasmique, SR-AI et SRAII fixent les Ox-LDL, le LPS et les bactéries Gram positif
(Streptococcus agalactiae, Staphylococcus aureus) et
Gram négatif (Escherichia coli) [4]. MARCO présente une
structure proche de SR-A avec un domaine collagène plus
important et se trouve exprimée par les macrophages et
les cellules dendritiques. Ce récepteur fixe les Ox-LDL et
les bactéries Gram positif (e.g. Staphylococcus aureus)
et Gram négatif (e.g. Neisseria meningitidis). SRCL est
exprimée dans un large panel de tissus (e.g. poumons,
cœur, côlon) et fixe les Ox-LDL modifiées et les bactéries
Gram positif (e.g. Staphylococcus aureus) et Gram négatif
(e.g. Escherichia coli) [4].
2.2.2.2. Classe B
Cette classe contient les gènes codant CD36 et SR-B. Le
gène SR-B subit un épissage alternatif pour donner les
protéines SR-BI (CLA-1) et SR-BII. Les SRs de classe B
sont des glycoprotéines de type III (plusieurs domaines
transmembranaires) avec une topologie caractéristique
en « épingle à cheveux » où les extrémités carboxy- et
amino-terminales sont localisées dans la cellule. CD36 est
exprimée par les monocytes, les macrophages, les cellules
endothéliales et les plaquettes. SR-B est exprimée par les
macrophages, les cellules dendritiques, les adipocytes et
les hépatocytes. Les SR de classe B peuvent reconnaître
les Ox-LDL, le collagène et les cellules apoptotiques [5].
De plus, CD36 reconnaît les érythrocytes infectés par Plasmodium falciparum (pathogène responsable du paludisme)
[6] et SR-BI reconnaît le virus de l’hépatite C associé à
des lipoprotéines.
IMMUNOLOGIE : ACTUALITÉS 2010
2.2.2.3. Classe C
La classe C contient uniquement un gène (dSR-CI) exprimé
chez la mouche Drosophila melanogaster, sans équivalent
connu chez les autres eucaryotes.
2.2.2.4. Classe D
La classe D contient les molécules CD68 (appelée microsialine chez la souris) et les glycoprotéines de membrane
lysosomale (LAMP pour « lysosome-associated membrane
protein ») 1, 2 et 3. CD68 est exprimée par les macrophages, les cellules dendritiques, les cellules de Langerhans
et les ostéoclastes [7]. LAMP-1 et LAMP-2 sont exprimées
par un grand nombre de cellules alors que LAMP-3 est
exprimée uniquement par les cellules dendritiques matures.
CD68 fixe les Ox-LDL et les ligands des molécules LAMP
restent à déterminer.
2.2.2.5. Classe E
Un seul gène représente cette classe dont le produit se
nomme « lectin-like oxidized LDL receptor-1 » (LOX-1)
[8]. Ce récepteur fait également partie de la famille des
lectines de type-C et se trouve localisé dans un cluster
de gènes contenant d’autres membres de cette famille
(e.g. Dectin-1, CLEC-1). LOX-1 est exprimée par les cellules endothéliales, les monocytes, les macrophages, les
cellules dendritiques et les cellules des muscles lisses.
LOX-1 fixe les Ox-LDL, les bactéries Gram positif (e.g.
Staphylococcus aureus) et négatif (e.g. Escherichia coli)
et les cellules apoptotiques [8].
2.2.2.6. Classe F
Cette classe contient deux gènes codant pour les récepteurs appelés « scavenger receptor expressed by endothelial cells » (SREC)-I et SREC-II. La molécule SREC-I est
exprimée par les cellules endothéliales, les monocytes et
les macrophages et présente une distribution tissulaire
similaire à SREC-II (e.g. cœur, placenta, poumons, reins,
rate) [9]. Seule SREC-I reconnaît les Ox-LDL. De plus,
SREC-I et SREC-II contiennent, au niveau de leur domaine
cytoplasmique, plusieurs sites de phosphorylation potentiels qui pourraient être impliqués dans une signalisation
cellulaire après fixation d’un ligand [9].
2.2.2.7. Classe G
Cette classe contient un seul membre appelé « scavenger receptor that binds phosphatidylserine and oxidized
lipoprotein » (SR-PSOX). SR-PSOX fixe les Ox-LDL et les
bactéries Gram positif et négatif. SR-PSOX est exprimée
par les macrophages, les cellules dendritiques, les cellules
endothéliales et les cellules musculaires lisses [10].
2.2.2.8. Classe H
La classe H contient deux membres identiques à 39 se
nommant « fasciclin, epithelial growth factor (EGF)-like, laminin-type EGF-like and Link domain-containing scavenger
receptor-1 » (FEEL-1) et FEEL-2. Ce sont des glycoprotéines
qui fixent les bactéries Gram positif et négatif. De plus,
FEEL-1 et FEEL-2 reconnaissent les protéines glycosylées
nommées « advanced glycation end-products » (AGE) qui
s’accumulent dans les vaisseaux. FEEL-1 et FEEL-2 sont
exprimées dans plusieurs tissus (e.g. rate, moelle osseuse)
mais seul FEEL-1 est exprimée par les monocytes, les
macrophages et les cellules endothéliales.
L’expression des SR peut-être régulée par différents facteurs environnementaux, essentiellement des cytokines
et des composants microbiens.
2.1.2. Les récepteurs aux lectines de type-C
Les récepteurs aux lectines de type-C (C-type lectin receptors ou CLR) constituent une famille de protéines exclusivement retrouvées chez les métazoaires. Le terme lectines
de type-C désigne toute protéine qui reconnaît des carbohydrates de manière dépendante du calcium. Cependant,
cette définition est mal adaptée puisque certains membres
de cette famille, dont l’appartenance est basée sur des
homologies de structure, fixent leurs ligands indépendamment du calcium (ex : Dectin-1). En plus de leur capacité
d’endocytose, ces PRRs possèdent des propriétés de
signalisation. Les CLR sont représentées par des protéines associées aux cellules, participant à l’endocytose des
microorganismes et à la signalisation intracellulaire, et par
des protéines solubles (ex : les collectines) impliquées dans
l’opsonisation des microorganismes [11]. Cette section
présente les principaux CLRs associés aux cellules.
2.1.2.1. DC-SIGN/CD209
Le récepteur DC-SIGN/CD209 (dendritic cell-specific ICAM3-grabbing nonintegrin) est exprimé par les cellules dendritiques et les macrophages alvéolaires et placentaires. Ce
récepteur reconnaît un grand nombre de pathogènes tels
que Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, Leishmania mexicana, Schistosoma mansoni, Candida albicans,
Klebsiella pneumoniae et le virus de l’immunodéficience
humaine (HIV) [12]. Le rôle de DC-SIGN dans la défense
contre certaines infections virales reste controversé. En
effet, lors d’une infection par HIV ou par le virus de l’hépatite C, DC-SIGN serait une voie de protection du virus et
d’infection « en trans » des cellules voisines (e.g lymphocytes T, hépatocytes). Cependant, des travaux récents
montrent que DC-SIGN induit une internalisation de HIV
permettant la destruction de la majeure partie des virions
et la présentation de peptides viraux associés au CMH-I.
Il est ainsi probable que l’ensemble des virions n’est pas
détruit et qu’une petite partie induit une trans-infection des
lymphocytes T. L’interaction du virus HIV avec DC-SIGN
induit la production de chimiokines attirant les lymphocytes
T CD4+ qui sont les principales cibles du virus mais HIV
inhibe la capacité des cellules dendritiques à induire l’activation des lymphocytes T. La reconnaissance de HIV par
DC-SIGN génèrerait un environnement favorable au virus
en inhibant la maturation de la cellule dendritique et en
permettant la propagation du virus dans les lymphocytes
T. DC-SIGN interagit avec Mycobacterium tuberculosis
par la reconnaissance de lipoarabinomannane mannosylé
(ManLAM), constituant majeur de la paroi du pathogène.
Le ManLAM est également sécrété par les macrophages
infectés par Mycobacterium tuberculosis et induit une
importante sécrétion de la cytokine immunosuppressive
interleukine 10 (IL-10). Comme observé avec HIV, M. tuberculosis empreinte la voie DC-SIGN pour inhiber le système
immunitaire et permettre sa prolifération.
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2.1.2.2. Récepteur au mannose
Le récepteur au mannose est exprimé par les macrophages, les cellules dendritiques et les cellules endothéliales
hépatiques et lymphatiques [13]. Ce récepteur reconnaît
plusieurs pathogènes tels que HIV, Candida albicans,
Pneumocystis carinii et Mycabacterium tuberculosis. Les
données concernant le rôle de cette molécule dans la
présentation des antigènes par les molécules du CMH-II
sont contradictoires. En effet, la capacité du récepteur
au mannose à induire l’endocytose du ManLAM, qui sera
ensuite présenté aux lymphocytes T en association avec
la molécule CD1b pour induire une immunité protectrice,
est contrebalancée par la capacité du ManLAM à bloquer
la formation du phagolysosome, permettant ainsi la survie
de M. tuberculosis dans le macrophage. Le rôle in vivo du
récepteur au mannose dans la défense contre les pathogènes est controversé. En effet, de manière surprenante,
les souris déficientes pour le gène codant le récepteur au
mannose ne sont pas plus sensibles que les souris sauvages à une infection par Candida albicans ou Pneumocystis
carinii. En revanche, ces souris ont un taux plasmatique
élevé d’hydrolases lysosomales, confirmant le rôle de ce
récepteur dans l’élimination d’antigènes du non-soi.
2.1.2.3. Dectin-1
Dectin-1, glycoprotéine exprimée par les macrophages,
les cellules dendritiques et les neutrophiles, reconnaît les
glucanes présents dans la paroi des champignons et des
levures [14]. Dectin-1 interagit avec Aspergillus fumigatus, Candida albicans et Pneumocystis carinii. Les souris
déficientes pour le gène codant Dectin-1 présentent une
sensibilité accrue aux infections fongiques, comparativement aux souris sauvages. Dectin-1 induit la sécrétion du
tumor necrosis factor α (TNFα par les macrophages en
réponse à des stimulations fongiques. Dectin-1 est également impliquée dans la génération des lymphocytes T
Tableau I – Agonistes des molécules TLR humaines.
TLR
TLR1/TLR2
PAMPs
Triacyl lipopeptides (bactéries, mycobactéries)
Lipoprotéines
Acide lipotéichoïque (bactéries Gram positif)
Lipoarabinomannan (mycobactérie)
TLR2
OmpA (bactéries Gram négatif)
Porine (bactéries Gram négatif)
TLR3
ARN double brin (virus)
LPS (bactéries Gram négatif)
TLR4
Protéines virales (virus respiratoire syncytial)
phosphatidylinositol mannosides (mycobactéries)
pro-inflammatoires (Th17) via l’induction de cytokines proinflammatoires interleukine (IL) 6, TNFαet IL-23.
2.2. Les récepteurs de signalisation
2.2.1. Les molécules « toll-like receptors »
Les molécules « toll-like receptors » (TLR) [15] sont des
récepteurs très conservés durant l’évolution, des homologues étant retrouvés chez les insectes et les vertébrés. Le
premier membre de la famille, nommé toll, a été identifié
chez Drosophila melanogaster et intervient dans la mise
en place de l’axe dorso-ventral durant le développement
embryonnaire et dans la protection antimicrobienne. À ce
jour, 13 molécules TLRs sont retrouvées chez les mammifères : 10 chez l’homme (TLR1-10) et 12 chez la souris
(TLR1-9 et TLR11-13). Les molécules TLRs sont des protéines transmembranaires caractérisées par un domaine
riche en leucine (« leucine-rich region » ou LRR) couplé à
un domaine proche de celui du récepteur à l’IL-1, nommé
TIR (« toll/IL-1 receptor »). Le domaine LRR est impliqué
dans la reconnaissance des PAMPs (bactéries, parasites,
champignons, virus). À ce jour, un ligand a été identifié
pour la plupart des TLRs humains (tableau I).
Les molécules TLRs sont exprimées par de nombreux types
cellulaires. Leur distribution subcellulaire est associée à
la nature des ligands qu’elles reconnaissent. Les molécules TLR1, 2, 4, 5 et 6, qui reconnaissent des composés
microbiens, sont exprimées à la surface des cellules alors
que les molécules TLR3, 7, 8 et 9, qui reconnaissent des
acides nucléiques, sont localisées dans les endosomes/
lysosomes. Après la reconnaissance d’un ligand, deux
molécules TLR s’homodimérisent ou s’hétérodimérisent
afin d’initier une cascade de signalisation aboutissant à
l’induction d’une réponse pro-inflammatoire. Deux voies de
signalisation sont initiées par les TLRs. La première aboutit
à l’activation du facteur de transcription NF-κB impliqué
dans la production des cytokines pro-inflammatoires et la
deuxième conduit à la sécrétion des interférons de type I
impliqués dans la protection antivirale.
Les molécules TLR sont impliquées dans de nombreux
processus d’activation des cellules du système immunitaire inné tels que (i) l’activation des cellules dendritiques
(augmentation de l’expression des molécules de costimulation, production de cytokines pro-inflammatoires),
(ii) l’activation des cellules NK, notamment par TLR2 et
TLR5 (production de défensines et de cytokines proinflammatoires (IL-6) et immunostimulatrices (interféron γ
ou IFNγ)), (iii) l’activation des polynucléaires. Les molécules
TLRs sont également exprimées par les cellules épithéliales et leur activation induit la production de cytokines
pro-inflammatoires. Cependant, les cellules épithéliales
seraient hyporéactives aux stimulations par les ligands
des TLRs afin de maintenir l’homéostasie tissulaire dans
les épithéliums en contact permanent avec des microbes
(tractus digestif, génital ou respiratoire).
TLR5
Flagelline (bactéries à flagelle)
TLR6/TLR2
Diacyl lipopeptides (mycoplasme)
TLR7
ARN simple brin (virus)
2.2.2. Les récepteurs intracellulaires hors TLRs
TLR8
ARN simple brin (virus)
TLR9
ADN hypométhylé (bactéries)
TLR10
Ligand non-connu
Le système TLR n’étant pas utilisé pour la détection de
pathogènes ayant envahi le cytosol, d’autres familles de
récepteurs, tels que les molécules « NOD-like receptor »
(NLR) et « RNA helicase » (RLR) permettent une reconnaissance cytosolique des composés bactériens et viraux,
Abréviations : OmpA, outer membrane protein A ; LPS, lipopolysaccharide.
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IMMUNOLOGIE : ACTUALITÉS 2010
respectivement [16]. Les protéines de la famille des NLRs,
représentée par les molécules NOD1 et NOD2, sont synthétisées sous une forme inactive et la fixation d’un ligand
induit l’oligomérisation du récepteur et donc la signalisation. NOD1 et NOD2 reconnaissent respectivement l’acide
γ-D-glutamyl-meso-diaminopimelique (DAP) et le muramyl
dipeptide, constituants du peptidoglycane bactérien. La
reconnaissance d’un ligand par NOD1 et NOD2 induit
l’activation de NF-κB et donc la production de cytokines
pro-inflammatoires ainsi que l’expression de peptides
antibactériens, tel que la cryptidine.
La détection des virus indépendante des molécules TLR
est médiée par les RLR qui reconnaissent les ARNs viraux
synthétisés dans le cytoplasme des cellules infectées.
Les protéines « retinoic acid-inducible gene I » (RIG-I) et
« melanoma-differentiation-associated gene-5 » (MDA5)
sont des molécules cytosoliques. Les souris déficientes
pour les gènes RIG-I et MDA5 présentent une importante
sensibilité aux infections virales. La signalisation via RIG-I
et MDA5 aboutit à l’activation des facteurs de transcription
impliqués dans la production des interférons de type I et
des cytokines pro-inflammatoires.
3. Récepteurs solubles
de l’immunité innée
Aux récepteurs associés aux cellules s’ajoutent les composants de l’immunité humorale ou PRRs solubles, tels
que les collectines, les ficolines et les pentraxines. Cette
famille est constituée de molécules hétérogènes, présentées comme étant les ancêtres des anticorps. Ces
molécules participent à l’opsonisation des microorganismes, à l’activation du complément, à la reconnaissance
et l’élimination des cellules apoptotiques, et modulent la
réponse inflammatoire.
3.1. Les collectines et les ficolines
Les collectines appartiennent à la famille des lectines de
type-C et sont constituées de neuf membres : « mannose
binding lectin » (MBL), conglutinine, « surfactant protein »
(SP)-A, SP-D, les collectines (CL) CL-P1, CL-L1 et CL-K1.
Les collectines CL-43 et CL-46 ne sont exprimées que
chez les bovidés [17].
MBL est une protéine sérique produite par le foie et l’intestin grêle. SP-A et SP-D sont principalement produites
par les épithéliums pulmonaires et sont donc retrouvées
au niveau des alvéoles pulmonaires. SP-A est également
produite par la muqueuse intestinale, le thymus ou encore
la prostate et se retrouve dans le liquide séminal et les
muqueuses. CL-L1 et CL-K1 ont une expression ubiquitaire,
à l’exception des muscles squelettiques. CL-P1 est une
collectine particulière car elle est exprimée à la membrane
des cellules endothéliales ; elle a également été qualifiée
de SR puisqu’elle reconnaît les Ox-LDL.
La famille des ficolines est composée de trois membres :
la H-ficoline (également connue sous le nom d’antigène
Hakata), la L-ficoline et la M-ficoline. À l’exception de la
M-ficoline qui n’est pas retrouvée dans le sérum, H-ficoline
et L-ficoline sont des protéines sériques (3 à 4 μg/mL).
Cependant, le fait que la M-ficoline soit détectée dans les
granules de sécrétion des neutrophiles suggère que cette
protéine pourrait également être sécrétée. H-ficoline est
produite par le foie et les épithéliums bronchiques, L-ficoline est produite par le foie et la M-ficoline est produite
par l’utérus, les monocytes, les neutrophiles et les cellules
épithéliales alvéolaires.
Les collectines et les ficolines possèdent une structure de
base particulière constituée de sous-unités composées par
trois chaînes polypeptidiques identiques (homotrimère).
Chaque polypeptide de collectines contient notamment
une région similaire au collagène et le domaine de reconnaissance des carbohydrates est localisé à l’extrémité
apicale. Le polypeptide des ficolines possède une organisation similaire à l’exception d’un domaine fibrinogène à la
place du domaine carbohydrate. Le nombre de sous-unités trimériques diffère entre les collectines (SP-D contient
4 trimères alors que SP-A et MBL contiennent 6 trimères)
et les ficolines (L-ficoline contient 4 trimères alors que
la H-ficoline contient 3 trimères). Ces molécules reconnaissent différents sucres, tels que mannose, glucose,
L-fucose, N-acetyl-mannosamine et N-acétyl-glucosamine. Le calcium est indispensable à la reconnaissance
des carbohydrates par les collectines alors qu’il n’est pas
nécessaire pour les ficolines. Les collectines et les ficolines
reconnaissent un grand nombre de pathogènes (e.g. virus,
bactéries, champignons). MBL et SP-A reconnaissent par
exemple Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Aspergillus fumigatus alors que la
L-ficoline reconnaît Salmonella typhimurium.
3.2. Les pentraxines
Les pentraxines forment une famille de protéines très
conservées durant l’évolution et sont ainsi retrouvées
chez les mammifères, les arthropodes, les amphibiens,
les oiseaux et les vertébrés inférieurs. Sur la base de leur
structure primaire, les pentraxines ont été divisées en pentraxines courtes et en pentraxines longues. Les protéines
de la phase aiguë de l’inflammation « C-reactive protein »
(CRP) et « serum amyloid P » (SAP) constituent les pentraxines courtes alors que la pentraxine 3 (PTX3) fait partie
des pentraxines longues. CRP a été, durant les années
30, le premier membre de la famille des PRRs découvert
dans le sérum de patient en réponse à une infection [18].
Les pentraxines fixent de nombreux ligands du soi et du
non soi (tableau II).
3.2.1. Les pentraxines courtes
Les pentraxines courtes CRP (PTX1) et SAP (PTX2) possèdent 51 % d’identité de séquence en acides aminés et
proviennent de la duplication d’un gène ancestral. Au niveau
structural, CRP est composée de cinq monomères formant
ainsi un pentamère qui a donné le nom de pentraxine à cette
famille. CRP est produit par les hépatocytes en réponse à
l’IL-6 et son expression est potentialisée par l’IL-1β.
CRP a été mise en évidence et caractérisée sous la forme
d’une fraction protéique capable de se lier à la phosphorylcholine, composant majeur de la fraction C de la capsule
du pneumocoque, d’où sa dénomination de C-reactive
protein. CRP et SAP se fixent à de nombreux ligands
(tableau II). CRP engage des liaisons dépendantes du
calcium avec les groupements phosphocholines des memREVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUILLET-AOÛT 2010 - N°424 //
45
Tableau II – Principaux ligands décrits
des pentraxines.
CRP
SAP
PTX3
C1q
+
+
+
Facteur H
+
Composants du complément
«C4b-binding protein»
+
+
-
Matrice extracellulaire
TSG-6
«Inter-α-trypsin inhibitor»
+
-
+
Hyluronane
Laminine
+
Collagène IV
Fibronectine
+
+
-
+
-
+
-
Facteurs de croissance
FGF2
+/-
+
FGF1
-
FGF4
-
MolPProtéines membranaires
Phosphocholine
+
-
-
Phosphoethanolamine
-
+
-
LPS
-
+
-
Pathogènes
Aspergillus fumigatus
+
+
Pseudomonas aeruginosa
Salmonella typhimurium
+
+
Paracoccidioides brasiliensis
Virus
+
+
-
+
+
Cellules apoptotiques
+
+
+
Histones
+
+
+
Héparine
-
+
-
Autres ligands
Abréviations : TSG, TNF-stimulated gene, FGF, fibroblast growth factors;
LPS, lipopolysaccharide.
branes bactériennes. La phosphocholine a également été
rapportée sur les bactéries Gram positif (e.g. Clostridium
spp, Lactococcus spp, et Bacillus spp) et Gram négatif
(Haemophilus influenza, Neisseria meningitides et Neisseria gonorrhoeae). CRP reconnaît également Haemophilus
influenzae via le motif phosphocholine du LPS et permet
l’élimination du pathogène dans le sérum par l’activation
du complément. CRP fixe également des champignons
(e.g. Aspergillus fumigatus) et des levures. SAP reconnaît
plusieurs microorganismes Gram négatif tels que Neisseria
meningitidis, Klebsiella rhinoscleromatis ou Gram positif
tels que Streptococcus pyogens mais ne reconnaît pas Staphylococcus aureus ou Escherichia coli. Le virus influenza
et le LPS sont également des ligands de SAP. SAP inhibe
ainsi la fixation du LPS aux monocytes et l’activation des
neutrophiles par le LPS.
46
// REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUILLET-AOÛT 2010 - N°424
CRP et SAP sont impliquées dans l’opsonisation des
microbes avec pour conséquences une augmentation
de leur phagocytose, une destruction par l’activation du
complément et la potentialisation de l’activation des leucocytes (augmentation de la sécrétion de cytokines proinflammatoires). Leur rôle protecteur contre les pathogènes
a été largement démontré dans différents modèles murins.
Par exemple, un traitement par CRP, mais pas par SAP,
augmente la survie des souris infectées par Streptococcus
pneumoniae et les souris sur-exprimant CRP sont résistantes à une infection par Salmonella enterica.
Comme la plupart des PRR, CRP et SAP reconnaissent
également des motifs du soi modifié, tels que les cellules
apoptotiques, les histones et certaines protéines de la
matrice extracellulaire (e.g. fibronectine, laminine).
3.2.2. Pentraxine 3
PTX3 est exprimée par un grand nombre de types cellulaires (e.g. fibroblastes, cellules endothéliales, monocytes,
macrophages, cellules dendritiques myéloïdes, cellules
musculaires lisses, cellules épithéliales rénales et alvéolaires, neutrophiles), à l’exception notable des hépatocytes
[19]. PTX3 est induite par à un stimulus pro-inflammatoire
(microorganismes et composants microbiens, cytokines),
mais pas par l’IL-6. Plusieurs travaux ont montré l’interaction de PTX3 avec des pathogènes : bactéries, champignons ou virus. PTX3 reconnaît des bactéries Gram positif
(e.g. Streptococcus pneumoniae) et des bactéries Gram
négatif (e.g. Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Klebsiellia pneumoniae, Neisseria meningitidis)
[20]. De plus, PTX3 reconnaît le champignon Paracoccidioides brasilisensis et les spores d’Aspergillus fumigatus.
À l’inverse, PTX3 ne reconnaît pas Candida albicans et
Burkholderia cepacia. La reconnaissance des conidies
par PTX3 est inhibée par le galactomannan (constituant
de la paroi de spores), suggérant une interaction directe
entre PTX3 et le galactomannan qui n’a cependant jamais
était directement démontrée. Cette molécule possède
des propriétés d’opsonisation de microorganismes tels
que Aspergillus fumigatus ou Pseudomonas aeruginosa.
Les souris surexprimant PTX3 ou déficientes pour le gène
codant ce PRR ont permis de démontrer le rôle primordial
que joue PTX3 dans la défense contre ces pathogènes et
dans la régulation de l’inflammation. Une étude récente
a montré la fixation de PTX3 aux cytomégalovirus murin
et humain ainsi qu’au virus influenza H3N2 mais pas à
H1N1, ce qui permet de limiter l’internalisation du virus
et la réplication virale.
PTX3, comme CRP et SAP, reconnaît C1q et permet l’activation de la voie classique du complément.
PTX3 reconnaît également les cellules en apoptose tardive ; cependant, à la différence des pentraxines courtes
SAP et CRP, PTX3 inhibe leur reconnaissance par les
phagocytes.
Les PRR solubles, encore appelés opsonines, permettent
donc une agrégation de pathogènes, augmentent leur phagocytose de manière directe ou indirecte (via l’activation
du complément), modulent la réponse inflammatoire et
interviennent dans l’élimination des cellules apoptotiques
en facilitant leur élimination et en permettant ainsi la résolution de l’inflammation.
IMMUNOLOGIE : ACTUALITÉS 2010
4. Rôles des PRR dans l’immunité
4.1. Rôle des PRR dans la production
de médiateurs immunologiques par
les cellules immunocompétentes
Le recrutement des PRR de signalisation par un ligand
microbien (PAMP) induit l’activation de nombreux types
cellulaires, tels que les cellules épithéliales, les cellules
endothéliales, les fibroblastes, etc. Les cellules immunitaires, telles que les monocytes, macrophages, cellules
dendritiques, polynucléaires, sont également très sensibles à une activation par les PAMPs. L’activation se traduit
par la production de médiateurs bactéricides (dérivés de
l’oxygène, peptides antimicrobiens) et de cytokines proinflammatoires impliquées dans le recrutement et l’activation
des cellules circulantes. L’activation efficace des cellules
immunitaires représente une étape clef de la réponse de
l’organisme contre une infection.
Les cellules de l’immunité adaptative (lymphocytes T et
B) expriment également les PRR de signalisation. Cependant, alors que les cellules de l’immunité innée peuvent
être directement activées par les PAMPs, l’activation des
cellules de l’immunité adaptative, qui n’expriment pas de
PRR d’endocytose, nécessite un co-signal d’activation
[21]. La nécessité d’un co-signal d’activation est également
requise dans le cas des cellules NK pour leur conférer la
capacité à être activées par les PAMPs. Les mécanismes
responsables restent cependant mal connus.
4.2. Rôle des PRR solubles dans
l’activation du complément
Les PRR solubles peuvent activer la cascade du complément par la voie des lectines et ainsi participer à l’élimination
des microorganismes. MBL et ficolines s’associent à trois
protéases à sérine nommées « MBL-associated serine protease » (MASP) [17, 22] capables d’activer le complément.
Au contraire, les molécules SP-A et SP-D ne s’associent
pas aux MASPs et n’activent donc pas le complément.
PTX3 interagit avec le facteur H et favorise donc l’activation de la voie alterne du complément [20].
PRR d’endocytose. Après avoir reçu un signal de maturation via les PRR de signalisation, les cellules dendritiques
perdent leur capacité à être activées par les PAMPs et
migrent vers les organes lymphoïdes secondaires pour
initier une réponse immunitaire spécifique par l’activation
de lymphocytes T naïfs.
En plus de les activer, les cellules dendritiques sont capables
de polariser les lymphocytes T naïfs en cellules T effectrices. La nature de la réponse lymphocytaire T dépend
non seulement du type de cellules activées (CD4+ versus
CD8+) mais également de la nature des PRR recrutés par
les microbes et de l’environnement en cytokines produits
par la cellule dendritique. Ainsi, un allergène favorisera une
réponse de type Th2 alors qu’un virus favorisera la production d’interférons de type I, nécessaires pour générer
une réponse antivirale.
La nature des PRR d’endocytose et de signalisation recrutés
par un microbe/PAMP conditionne, du moins en partie, la
nature de la réponse immunitaire générée, qui est adaptée
au type de microbe rencontré (figure 1).
4.4. Rôle des PRR dans le contrôle
de la réponse immunitaire visà-vis du soi modifié
Comme précisé précédemment, les PRR ont la capacité
de reconnaitre le soi-modifié, et en particulier les cellules
apoptotiques. Ces cellules mortes, capturées et détruites
par les phagocytes, représentent une source d’antigènes
du soi. Cependant, l’initiation d’une réponse immunitaire
dirigée contre des antigènes du soi peut être à l’origine
d’une réponse auto-immune avec des conséquences potentiellement délétères. Au contraire d’une réponse imunitaire
protectrice qui doit être initiée en réponse aux microbes,
la reconnaissance des cellules mortes doit maintenir un
état de tolérance vis-à-vis des antigènes du soi. Les PRR
Figure 1 – Les récepteurs de l’immunité innée participent
à l’initiation de la réponse de l’immunité innée.
4.3. Rôle des PRR dans l’initiation des
réponses immunitaires adaptatives
Les PRR jouent un rôle crucial dans l’initiation des réponses immunitaires adaptatives, généralement protectrices.
Le concept actuel est que le type de PRR recruté par un
pathogène donné va conditionner, du moins en partie,
la nature de la réponse immunitaire générée et qui sera
adaptée à la nature du microbe rencontré.
À l’interface de l’immunité innée et de l’immunité adaptative, les cellules présentatrices d’antigène (CPA), principalement les cellules dendritiques et les macrophages, sont
impliquées dans le transfert de l’information de la réponse
innée vers une réponse immunitaire adaptative. Parmi les
CPA, les cellules dendritiques jouent un rôle pivot car ce
sont les seules CPA capables d’initier une réponse immunitaire vis-à-vis d’un antigène rencontré pour la première
fois [23]. Les cellules dendritiques immatures, localisées
dans les tissus périphériques, sont spécialisées dans la
capture des antigènes et expriment donc un large panel de
Les récepteurs de l’immunité innée discriminent le soi du non soi et du soi modifié. La
fixation des récepteurs solubles permet la réticulation des agents reconnus et favorise
leur reconnaissance par les récepteurs membranaires. Le recrutement des récepteurs
de signalisation par les motifs microbiens (non soi) permet l’activation des cellules
présentatrices d’antigène, ce qui conduit à l’initiation d’une réponse immunitaire
généralement protectrice. Au contraire, la reconnaissance du soi modifié n’induit pas
d’activation les récepteurs de signalisation, permettant de maintenir un état de tolérance
vis-à-vis des motifs du soi.
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUILLET-AOÛT 2010 - N°424 //
47
doivent donc adapter très finement la nature de la réponse
immunitaire aux motifs qu’elle reconnaît.
Ainsi, alors que l’internalisation des microbes induit une
réponse inflammatoire, la capture des cellules apoptotiques induit une réponse anti-inflammatoire, caractérisée
par la production de cytokines immunosuppressives, telles que l’IL-10 et le transforming gowth factor β (TGFβ).
Ce programme anti-inflammatoire est impliqué dans le
maintien de la tolérance vis-à-vis des antigènes du soi
[24]. Cependant, la capture de cellules apoptotiques dans
un contexte inflammatoire pourrait conduire à l’initiation
d’une réponse immunitaire dirigée contre des antigènes du soi. Ce processus de capture de cellules mortes
dans un contexte inflammatoire est proposé comme un
des mécanismes à l’origine de la rupture de tolérance
qui peut, ultimement, aboutir à l’initiation d’une maladie
auto-immune.
4.5. Coopération entre les PRR
L’ensemble des PRRs associés aux cellules participe activement à la reconnaissance des pathogènes, à leur endocytose et fournissent aux cellules les signaux nécessaires
à l’initiation d’une réponse adaptée aux pathogènes. Ce
profil de récepteurs n’est pas figé mais interagit dans le but
d’apporter une réponse optimale. De nombreuses études
soulignent le rôle des coopérations entre les différents
types de PRR dans la reconnaissance et l’activation des
microbes par les cellules immuno-compétentes [25, 26]. Il
a ainsi été montré que plusieurs SR ou CLR interagissent
avec les TLRs. Par exemple, Dectin-1, PRR d’endocytose
de la famille des CLR, collabore avec le récepteur de
signalisation TLR2 dans la réponse inflammatoire induite
par les champignons, cette réponse étant potentialisée
par le PRR soluble PTX3.
Les PRR solubles jouent également un rôle important dans
la reconnaissance et l’élimination des microbes et l’initiation
de réponses immunitaires protectrices. À titre d’exemple,
SP-A se fixe aux macrophages via le récepteur SP-R210
et l’inhibition de ce récepteur diminue la phagocytose de
Mycobacterium bovis opsonisé par SP-A. De la même
manière, CR1, qui se trouve exprimé à la membrane des
neutrophiles activés, est un récepteur pour MBL et permet
la phagocytose de Salmonella montevideo opsonisé par
MBL. Ce phénomène de coopération est également reporté
entre PTX3 et le bras cellulaire de la réponse immunitaire
en réponse à la molécule « outer membrane protein A »
(OmpA), constituant majeur de la paroi de Klebsiella pneumoniae. OmpA est reconnu par les scavenger receptors
LOX-1 et SREC-1 et induit une activation cellulaire par la
coopération de ces scavenger receptors avec TLR2 [27].
OmpA induit PTX3 par les cellules dendritiques et les
monocytes qui, en retour, se fixe à ce composé microbien.
Même si la présence de PTX3 n’influence pas la reconnaissance de OmpA par les cellules ni la production de
cytokines pro-inflammatoires, l’absence de PTX3 ou de
TLR2 altère l’amplitude de la réaction inflammatoire locale
induite par OmpA.
Collectivement, ces études soulignent le rôle crucial de la
coopération entre les différents types de PRR dans l’initiation d’une réponse immunitaire efficace en réponse à
des constituants du non-soi.
48
// REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUILLET-AOÛT 2010 - N°424
L’ensemble de ces données souligne le rôle crucial des
PRR dans la discrimination du soi, du non-soi et du soi
modifié, et de leur implication, à l’interface de l’immunité
innée et de l’immunité adaptative, dans le contrôle de la
réponse immunitaire générée qui sera adaptée à la nature
des motifs reconnus.
5. PRR : applications cliniques
et thérapeutiques
5.1. Applications cliniques
5.1.1. PRR et maladies inflammatoires
Depuis la découverte des molécules TLR, de nombreux
déficits immunologiques sont expliqués par des bases
génétiques touchant soit les molécules TLR, soit les molécules de signalisation, situées en aval des molécules TLR.
Ainsi, une déficience de la molécule interleukin-1 receptor
associated kinase 4 (IRAK4) abolit toute activation via
les molécules TLR, à l’exception notable de TLR3. Les
patients présentant ces déficiences souffrent principalement
d’infections récurrentes causées par les bactéries Gram
positif, essentiellement S. pneumoniae et S. aureus [28].
Paradoxalement, ces patients sont résistants aux infections
virales, résultant probablement de leur capacité à répondre à des ligands de TLR3. De manière surprenante, les
patients déficients en IRAK4 deviennent moins susceptibles
aux infections avec l’âge. Bien que les raisons de cette
amélioration ne soient pas connues, il est suspecté que
ce soit le système immunitaire adaptatif qui compenserait, avec l’âge, les déficits du système inné. Les patients
déficients en IRAK4 sont rarement détectés puisqu’ils ne
présentent pas d’anomalie de leur bilan et que l’efficacité
de leur système immunitaire s’améliore relativement tôt
(dès leur entrée à l’école). La fonction des molécules peut
être modulée par la présence de mutations ponctuelles
(affectant un nucléotide) dans le génome (single nucleotide
polymorphisms ou SNP). Ces mutations ponctuelles peuvent être mutagènes (modification de l’acide aminé codé
par le codon) et peuvent entraîner, quoique rarement, une
modification de la fonction de la protéine. Ainsi, des mutations au niveau de certaines molécules TLR ont pu être
associées à une sensibilité à certaines infections. À titre
d’exemple, nous pouvons citer les mutations Asp299Gly
(remplacement de l’acide aminé Asp par Gly en position
299) et Thr399Ile de la molécule TLR4 associées à un
risque accru d’infection par des bactéries Gram négatif.
De plus, les enfants présentant un polymorphisme de
TLR4 présentent un risque accru de bronchiolite au virus
« respiratory syncitial virus » (RSV). De la même manière,
la mutation Arg753Gln dans la molécule TLR2 est associée à une sensibilité accrue à la tuberculose ainsi que la
mutation 392STOP de TLR5 est associée à une sensibilité
accrue à la maladie du légionnaire, induite par la bactérie
flagellé Legionella pneumophila.
Au contraire des PRR de signalisation, il n’y a pas, à notre
connaissance, de données cliniques concernant les PRR
d’endocytose. La capacité des PAMPs à se fixer à différents PRR (redondance de reconnaissance) explique que
la non fonctionnalité d’un PRR d’endocytose peut être
totalement compensée par un autre PRR.
IMMUNOLOGIE : ACTUALITÉS 2010
Une augmentation de la concentration en PRR solubles dans
les fluides biologiques est un excellent marqueur d’infection
et de maladie inflammatoire chronique. Les protéines de la
phase aiguë de l’inflammation, et en particulier CRP, ont
longtemps représenté des marqueurs fiables d’infection.
Chez un sujet sain, la concentration plasmatique médiane
de CRP est de 0,8 mg/L (toujours inférieure à 5 mg/mL) et
peut augmenter rapidement de 1 000 à 10 000 fois au cours
des lésions tissulaires, qu’elles soient de nature inflammatoire, infectieuse ou traumatique [29]. Son élévation est
modérée dans de nombreuses maladies auto-immunes et
est importante, voire massive, dans les infections (principalement bactériennes), les nécroses tissulaires et de
nombreuses maladies inflammatoires chroniques telles que
la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante,
les vascularites et la maladie de Horton.
La concentration de PTX3 dans le sang chez un sujet
sain est relativement faible (de l’ordre de 2 ng/mL) mais
augmente fortement (jusqu’à 1 000 ng/mL) et très rapidement (pic détecté entre 5 et 8 heures) lors de conditions
inflammatoires (e.g. septicémie, choc septique, infarctus
du myocarde) [20]. L’augmentation du niveau de PTX3
observée au cours des infections (e.g. choc septique,
tuberculose) corrèle avec la sévérité de la maladie. De plus,
une étude récente montre qu’un polymorphisme de PTX3
est associé avec une susceptibilité accrue à une infection
par Mycobacterium tuberculosis.
Comme décrit précédemment pour les PRR associés
aux cellules, des mutations génétiques ont également
été décrites pour le récepteur soluble de l’immunité innée
MBL. Un déficit en MBL, résultant de mutations ou de
polymorphismes, est retrouvé relativement fréquemment
dans la population générale (5 à 10 %). Comme pour les
mutations décrites pour les PRR associés aux cellules,
les déficits en MBL sont associés à une augmentation
de la sensibilité et de la sévérité à certaines infections.
Cependant, l’impact de ce déficit s’estompe quand le
sujet atteint vieillit, résultant probablement d’un relais par
le système immunitaire adaptatif.
L’expression du SR LOX-1 est augmentée dans le cadre
de l’athérosclérose. Une forme soluble de LOX-1 (sLOX-1)
peut être générée par clivage de la forme membranaire.
Une augmentation de la concentration de sLOX-1 circulante
est retrouvée chez les patients souffrant de pathologies
inflammatoires chroniques ou d’athérosclérose [30]. Les
taux de sLOX-1 sont également augmentés chez les patients
présentant des pathologies cardiaques sévères.
5.1.2. PRR et auto-immunité
Différentes études ont montré que les PRR solubles pouvaient être la cible d’auto-anticorps. Ainsi, des réponses
auto-immunes dirigées contre la protéine CRP ont été
décrites chez 30-40 % de patients présentant un lupus
érythémateux systémique (LES), 23 % de patients souffrant
de polyarthrite rhumatoïde et 54 % de patients présentant
un syndrome des anti-phospholipides. Des auto-anticorps anti-SAP ont également été rapportés chez 44 %
de patients présentant un LES et les taux d’auto-anticorps
étaient corrélés à l’indice clinique (SLEDAI). Dans une étude
récente, nous avons montré l’existence d’auto-anticorps
anti-PTX3 chez environ 50 % des patients souffrant de
LES ; ces anticorps anti-PTX3 n’étaient pas détectés chez
les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et chez les
sujets sains. Les molécules CRP, SAP et PTX3 présentent
une forte homologie dans leur domaine carboxy terminal
(Ct). Nous avons montré que les patients atteints de LES
ont des auto-anticorps dirigés contre le domaine amino
terminal (Nt) de PTX3, absent des protéines CRP et SAP,
démontrant que la détection des anticorps anti-PTX3 ne
résulte pas d’une réaction croisée des anticorps antiCRP/anti-SAP avec la molécule PTX3. De plus, la mise en
évidence d’anticorps anti-PTX3 en l’absence d’anticorps
anti-CRP et anti-SAP conforte l’hypothèse d’une réponse
spécifique dirigée contre l’antigène PTX3. Cette observation
est en accord avec la mise en évidence de l’expression
constitutive de PTX3 par les neutrophiles dont les antigènes sont souvent la cible d’auti-anticorps [31].
5.2. Applications thérapeutiques
Les récepteurs de l’immunité innée étant impliqués dans
de nombreux processus immunologiques et immunopathologiques, ils représentent de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. Dans un souci de synthèse, nous
nous limiterons à deux exemples qui illustrent les axes de
recherche actuels.
La molécule TLR4 joue un rôle essentiel dans l’activation des cellules inflammatoires par le LPS, composant
majeur de la paroi des bactéries Gram négatif, et qui est
impliqué dans l’initiation du choc septique. Les souris
déficientes en TLR4 sont résistantes à un choc septique
induit par injection de LPS. Différentes équipes ont donc
généré des anticorps anti-TLR4 et les ont sélectionnés
sur leur capacité à neutraliser l’interaction du LPS avec
la molécule TLR4 membranaire. L’anticorps anti-TLR4
s’est révélé efficace dans des modèles précliniques [32].
Malheureusement, les essais cliniques se sont révélés
décevants chez l’homme.
Les PRR d’endocytose représentent des portes d’entrée
pour la présentation des antigènes aux cellules T et donc
pour initier des réponses immunitaires spécifiques d’antigène. De plus, l’internalisation des antigènes par certains
PRR permet d’induire des réponses cytotoxiques spécifiques des antigènes vaccinaux. Ces données ont ouvert
de nouvelles perspectives en vaccinologie anti-tumorale
et antivirale. Ainsi, le ciblage d’un antigène vaccinal vers
certains PRR d’endocytose, tels que les molécules LOX-1
ou DEC-205, induit, en présence d’un adjuvant, l’initiation
de réponses cytotoxiques protectrices capables de détruire
les cellules tumorales exprimant l’antigène vaccinal couplé
à l’anticorps [33]. Au contraire, l’injection du complexe
antigène-anticorps anti-PRR en l’absence d’adjuvant et
donc de signal de danger pour le système immunitaire,
induit une tolérance spécifique d’antigène. Ce processus,
encore mal maîtrisé, pourrait, à terme, permettre de proposer des stratégies d’induction de tolérance chez des
patients receveurs de greffes d’organes.
6. Conclusion
Le système immunitaire inné, qui repose sur des cellules
aux fonctions hautement spécialisées, joue un rôle essentiel
de sentinelle impliquée dans la détection et la destruction
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUILLET-AOÛT 2010 - N°424 //
49
des pathogènes et dans le transfert de l’information immunologique vers le système immunitaire adaptatif.
Si l’immunité adaptative s’appuie sur une mémoire immunologique et repose sur une grande variabilité de récepteurs
issus de réarrangements géniques, l’immunité innée ne
possède pas cette spécificité de mémoire et de diversité
de récepteurs. La reconnaissance d’un nombre très élevé
et diversifié de motifs moléculaires par un nombre restreint
de PRR souligne la redondance des PRR, capables de
reconnaître des motifs moléculaires hautement conservés
et largement exprimés. Cette plasticité du système de
reconnaissance peut expliquer, du moins en partie, les
déficits ou les anomalies de fonction des PRR qui n’ont
pas de conséquences délétères, à l’exception d’une sensibilité accrue vis-à-vis de certains pathogènes durant les
premières années de la vie.
Une propriété remarquable des PRR est leur capacité
à reconnaître des motifs microbiens et du soi modifié,
comme les cellules mortes, sans fixer les composants
du soi. Cette propriété est d’autant plus surprenante que
la reconnaissance de ces motifs doit conduire, dans les
deux cas, à l’initiation de réponses immunitaires à l’opposé l’une de l’autre. Alors que la reconnaissance des
microbes doit initier une réponse immunitaire protectrice,
la reconnaissance du soi modifié doit maintenir un état
de tolérance spécifique pour éviter la génération d’une
réponse auto-immune. Des travaux complémentaires sont
Références
[1] Turvey SE, Broide DH. Innate immunity. J Allergy Clin Immunol
2010;125(2 Suppl 2):S24-32.
[2] Gough PJ, Gordon S, The role of scavenger receptors in the innate
immunitaire system. Microbes Infect 2000;2(3):305-11.
[3] Murphy JE, Tedbury PR, Homer-Vanniasinkam S, et al. Biochemistry
and cell biology of mammalian scavenger receptors. Atherosclerosis
2005;182(1):1-15.
[4] Peiser L, Gough PJ, Kodama T, et al. Macrophage class A scavenger
receptor-mediated phagocytosis of Escherichia coli: role of cell heterogeneity, microbial strain, and culture conditions in vitro. Infect Immun
2000;68(4):1953-63.
[5] Kraal G, van der Laan LJ, Elomaa O, et al. The macrophage receptor
MARCO. Microbes Infect 2000;2(3):313-6.
[6] Baruch DI, Gormely JA, Ma C, et al. Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1 is a parasitized erythrocyte receptor for adherence to CD36, thrombospondin, and intercellular adhesion molecule 1.
Proc Natl Acad Sci USA 1996;93(8):3497-502.
[7] Ramprasad MP, Terpstra V, Kondratenko N, et al. Cell surface
expression of mouse macrosialin and human CD68 and their role as
macrophage receptors for oxidized low density lipoprotein. Proc Natl
Acad Sci USA 1996;93(25):14833-8.
[8] Shimaoka T, Kume N, Minami M, et al. LOX-1 supports adhesion of Gram-positive and Gram-negative bacteria. J Immunol
2001;166(8):5108-14.
[9] Ishii J, Adachi H, Aoki J, et al. SREC-II, a new member of the scavenger receptor type F family, trans-interacts with SREC-I through its
extracellular domain. J Biol Chem 2002;277(42):39696-702.
[10] Shimaoka T, Kume N, Minami M, et al. Molecular cloning of a novel
scavenger receptor for oxidized low density lipoprotein, SR-PSOX, on
macrophages. J Biol Chem 2000;275(52):40663-6.
[11] Geijtenbeek TB, van Vliet SJ, Engering A, et al. Self- and nonselfrecognition by C-type lectins on dendritic cells. Annu Rev Immunol
2004;22:33-54.
50
// REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUILLET-AOÛT 2010 - N°424
nécessaires pour identifier les mécanismes moléculaires
impliqués dans la régulation de la réponse immunitaire et
dans l’homéostasie du système immunitaire.
Les données de la littérature montrent que, à l’exception
de certaines molécules, les PRR n’ont pas encore trouvé
une place importante dans l’arsenal des marqueurs utilisés
dans le suivi clinique des patients, que ce soit au cours des
affections aiguës ou chroniques. Ce constat peut résulter
du fait que l’étude du système immunitaire inné constitue
une « science » encore jeune, dont le corollaire est l’absence de sondes spécifiques validées et calibrées, et du
fait de la biologie des récepteurs de l’immunité innée euxmêmes. En effet, la redondance de fonction des PRR, qui
peut masquer des anomalies de certains PRR, ne permet
pas d’associer un PRR à une pathologie. De nombreuses
études sont donc nécessaires pour élucider la biologie des
PRR, leurs rôles dans l’initiation des réponses immunitaires
adaptatives et dans les pathologies humaines sévères.
En termes d’applications thérapeutiques, des avancées
majeures sur le rôle des PRR dans la présentation antigénique permettent aujourd’hui de développer des stratégies
vaccinales pour le traitement de maladies sévères, telles
que les cancers et les infections virales, par ciblage sélectif
in vivo des antigènes vaccinaux vers les PRR.
Conflit d’intérêt : aucun
[12] Zhou T, Chen Y, Hao L, et al. DC-SIGN and immunoregulation. Cell
Mol Immunol 2006;3(4):279-83.
[13] Gazi U, Martinez-Pomares L. Influence of the mannose receptor in
host immunitaire responses. Immunobiology 2009;214(7):554-61.
[14] Brown GD, Herre J, Williams DL, et al. Dectin-1 mediates the biological effects of beta-glucans. J Exp Med 2003;197(9):1119-1124.
[15] Delneste Y, Beauvillain C, Jeannin P. Innate immunity: structure and
function of TLRs. Med Sci (Paris) 2007;23(1):67-73.
[16] Meylan E, Tschopp J, Karin M. Intracellular pattern recognition
receptors in the host response. Nature 2006;442(7098):39-44.
[17] Holmskov U, Thiel S, Jensenius JC. Collectins and ficolins:
humoral lectins of the innate immunitaire defense. Annu Rev Immunol
2003;21:547-8.
[18] Mantovani A, Garlanda C, Doni A, et al. Pentraxins in Innate
Immunity: From C-reactive protein to the long pentraxin PTX3. J Clin
Immunol 2008;28(1):1-13.
[19] Jaillon S, Peri G, Delneste Y, et al. The humoral pattern recognition
receptor PTX3 is stored in neutrophil granules and localizes in extracellular traps. J Exp Med 2007;204(4):793-804.
[20] Bottazzi B, Doni A, Garlanda C, Mantovani A. An integrated view of
humoral innate immunity: pentraxins as a paradigm. Annu Rev Immunol
2010;28:157-83.
[21] Caron G, Duluc D, Fremaux I, et al. Direct stimulation of human T
cells via TLR5 and TLR7/8: flagellin and R-848 up-regulate proliferation and IFN-gamma production by memory CD4+ T cells. J Immunol
2005;175(3):1551-7.
[22] Ma YG, Cho MY, Zhao M, et al. Human mannose-binding lectin and
L-ficolin function as specific pattern recognition proteins in the lectin
activation pathway of complement. J Biol Chem 2004;279(24):2530712.
[23] Steinman RM, Banchereau J. Taking dendritic cells into medicine.
Nature 2007;449(7161):419-26.
[24] Jeannin P, Jaillon S, Delneste Y. Pattern recognition receptors
in the immunitaire response against dying cells. Curr Opin Immunol
2008;20(5):530-7.
IMMUNOLOGIE : ACTUALITÉS 2010
[25] Gantner BN, Simmons RM, Canavera SM, et al. Collaborative
induction of inflammatory responses by dectin-1 and Toll-like receptor
2. J Exp Med 2003;197(9):1107-7.
[26] Mukhopadhyay S, Herre J, Brown GD. The potential for Tolllike receptors to collaborate with other innate immunitaire receptors.
Immunology 2004;112(4):521-30.
[27] Jeannin P, Bottazzi B, Sironi M, et al. Complexity and complementarity of outer membrane protein A recognition by cellular and humoral
innate immunity receptors. Immunity. 2005;22(5):551-60.
[28] Ku CL, von Bernuth H, Picard C, et al. Selective predisposition
to bacterial infections in IRAK-4-deficient children: IRAK-4-dependent
TLRs are otherwise redundant in protective immunity. J Exp Med.
2007;204(10):2407-22.
[29] Pepys MB, Hirschfield GM. C-reactive protein: a critical update. J
Clin Invest 2003;111(12):1805-12.
[30] Kume N, Kita T. Roles of lectin-like oxidized LDL receptor-1 and its
soluble forms in atherogenesis. Curr Opin Lipidol 2001;12(4):419-23.
[31] Augusto JF, Onno C, Blanchard S, et al. Detection of anti-PTX3
autoantibodies in systemic lupus erythematosus. Rheumatology
(Oxford) 2009;48(4):442-4.
[32] Roger T, Froidevaux C, Le Roy D, et al. Protection from lethal gramnegative bacterial sepsis by targeting toll-like receptor 4. Proc Natl Acad
Sci USA. 2009;106(7):2348-52.
[33] Bonifaz LC, Bonnyay DP, Charalambous A, et al. In vivo targeting of
antigens to maturing dendritic cells via the DEC-205 receptor improves
T cell vaccination. J Exp Med. 2004;199(6):815-24.
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUILLET-AOÛT 2010 - N°424 //
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