quel traitement en première ligne

Cancer colorectal
métastatique :
quel traitement
en première ligne ?
Metastasic colorectal cancer:
Which treatment in the first-line setting?
David Malka
Oncologie, Oncogénétique et Endoscopie
Digestives,
Département de Médecine,
Institut Gustave Roussy,
Université Paris Sud,
Villejuif
e-mail : <[email protected]>
Résumé
L’avènement d’anticancéreux plus actifs et les avancées de la chirurgie ont
allongé la survie des patients atteints de cancer colorectal métastatique.
Le choix du traitement de première ligne est guidé par le bien-fondé (mala-
die évolutive, métastases potentiellement résécables) et la faisabilité (refus
du patient, patient « fragile ») d’un traitement agressif, la notion d’une chi-
miothérapie antérieure par oxaliplatine, d’autant plus qu’elle est récente,
et le statut tumoral KRAS. Un facteur pronostique majeur est l’accès du
patient à tous les anticancéreux, corrélé de façon linéaire à la survie.
Les combinaisons bithérapie cytotoxique (fluoropyrimidine plus oxalipla-
tine ou irinotécan) –agent ciblé (bevacizumab ou anti-EGFR) constituent le
traitement de première ligne standard des patients avec métastases sans
espoir de résécabilité. Il n’y a pas de bénéfice à administrer un anti-EGFR
en cas de statut tumoral KRAS muté. En cas de statut tumoral KRAS sau-
vage, le bevacizumab pourrait être l’agent ciblé de choix en traitement de
première ligne chez la majorité des patients, tandis que les anti-EGFR pour-
raient être réservés aux lignes ultérieures sans dommage pour la survie. En
cas de maladie non évolutive et/ou chez un patient « fragile », une fluoro-
pyrimidine (seule ou plus bevacizumab) peut constituer un traitement de
maintenance après bithérapie cytotoxique d’emblée, voire un traitement
de première intention (ajout de l’oxaliplatine ou de l’irinotécan unique-
ment à la progression tumorale), sans détriment sur la survie comparée à
une bithérapie cytotoxique d’emblée poursuivie jusqu’à progression ou
toxicité limitante. En cas de métastases potentiellement résécables, il faut
privilégier les schémas procurant un taux de réponse maximal (trithérapies,
chimiothérapie intra-artérielle hépatique). En cas de métastases résécables
d’emblée, le standard est une chimiothérapie périopératoire selon un
schéma FOLFOX 4.
nMots clés : cancer colorectal, métastase, chimiothérapie, bevacizumab, anti-EGFR
Abstract
The advent of more active drugs (oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab,
anti-EGFR agents) and advances in surgery have increased the survival of
patients with metastatic colorectal cancer. The choice of first-line treat-
ment is guided by the merits and feasibility of aggressive treatment
(patient refusal, frail patient, aggressive disease, and potentially resectable
metastases), history of prior adjuvant oxaliplatin, and tumor KRAS status.
A major prognostic factor is patient access to all anticancer drugs, which is
linearly correlated to survival. The combination of doublet chemotherapy
HEPATO
n
GASTRO
et Oncologie digestive
3
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 17 n
o
spécial, mars 2010
mini-revue
doi: 10.1684/hpg.2010.0404
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(fluoropyrimidine plus oxaliplatin or irinotecan) and a targeted agent
(bevacizumab or anti-EGFR agents) is the first-line standard of care for
patients with non-resectable metastases. There is no benefit to administer
anti-EGFR agents in case of tumor KRAS mutations. In cases of tumor wild-
type KRAS status, either bevacizumab or anti-EGFR agents can be adminis-
tered. Efficacy data suggest that bevacizumab is the targeted agent of
choice for first-line treatment in most patients, while anti-EGFR agents
could be reserved for subsequent lines without damage to survival. In
case of slowly growing metastatic disease and/or in frail patients, fluoropy-
rimidine (alone or plus bevacizumab) may also be a maintenance treat-
ment after doublet chemotherapy, or even a first-line treatment (oxalipla-
tin or irinotecan being added at the time of disease progression), without
damage to survival compared to a strategy based on immediate doublet
chemotherapy continued until progression or dose-limiting toxicity. In
case of potentially resectable metastases, regimens providing a maximal
objective response rate (triplet therapies, hepatic arterial chemotherapy)
should be preferred. In case of initially resectable metastases, the standard
is perioperative chemotherapy using FOLFOX 4 regimen.
nKey words: colorectal cancer, metastases, chemotherapy, bevacizumab, EGFR
inhibitors
Trois progrès majeurs ont allongé la survie globale (SG)
des patients atteints de cancer colorectal métasta-
tique (CCRM) ces quinze dernières années : l’amélioration
des chimiothérapies (oxaliplatine, irinotécan), l’avènement
d’agents ciblés (bevacizumab, anti-EGFR) et les avancées de
la chirurgie. Cette dernière étant la seule à même d’offrir
une possibilité de guérison (ou de survie à long terme), la
résécabilité des métastases doit toujours être discutée chez
les patients opérables, et rediscutée aussi souvent que
nécessaire, en réunion de concertation pluridisciplinaire
comprenant un chirurgien et un radiologue experts en
pathologie hépatique [1]. Schématiquement, trois situa-
tions peuvent être distinguées.
Métastases jamais résécables
L’objectif principal du traitement en cas de métastases
(d’emblée ou finalement) jamais résécables (70-80 % des
cas) (encadré 1) est de prolonger au maximum la survie,
sans altérer, notamment par des traitements trop contrai-
gnants ou toxiques, la qualité de vie (et en l’améliorant si
nécessaire). La chimiothérapie doit être mise en œuvre chez
un patient alité moins de 50 % de la période diurne (statut
de performance OMS 0, 1 ou 2) et sans défaillance viscérale
grave, sans attendre qu’apparaissent des symptômes, après
obtention d’une preuve anatomopathologique formelle de
cancer (au moins sur la tumeur primitive) et après informa-
tion du patient sur ses bénéfices, contraintes et effets
secondaires potentiels [1]. Pour les patients âgés de plus
de 75 ans, une chimiothérapie n’est envisageable qu’après
évaluation gériatrique en présence de comorbidités et elle
est contre-indiquée chez les patients très fragiles [1].
Le choix du traitement de première ligne doit prendre en
compte des facteurs pronostiques et/ou prédictifs de la
réponse (ou de la non-réponse) au traitement –pour cer-
tains encore en cours d’évaluation –, notamment
(encadré 2) : 1) le bien-fondé et la faisabilité d’un traite-
ment agressif (refus du patient, patient fragile, maladie
agressive, et, a priori exclue ici mais de façon générale, résé-
cabilité des métastases) ; 2) la notion d’une chimiothérapie
adjuvante antérieure par oxaliplatine, d’autant plus qu’elle
est récente (moins d’un an ?) ; 3) la présence de mutations
tumorales de l’oncogène KRAS. Un facteur pronostique
majeur est l’accès du patient à tous les anticancéreux possi-
bles chez lui, corrélé de façon linéaire à la SG –du moins
avec les agents cytotoxiques [7], et probablement aussi
avec les agents ciblés. Si l’accès à tous les anticancéreux
pour un patient donné dépend de sa capacité à les recevoir
d’une part et à l’agressivité de sa maladie métastatique
d’autre part, il appartient à son oncologue d’inscrire le
choix du traitement de première ligne dans une réflexion
stratégique multilignes.
Bithérapies cytotoxiques plus agent ciblé
Les schémas combinant une bithérapie cytotoxique (fluoro-
pyrimidine plus oxaliplatine ou irinotécan) à un agent ciblé
(bevacizumab ou anti-EGFR) constituent le traitement de
première ligne standard des patients avec CCRM sans
espoir de résécabilité ultérieure.
•Quelle chimiothérapie ?
Compte tenu d’une efficacité équivalente, y compris dans
une vision stratégique multi-lignes, et de l’absence de bio-
marqueur validé prédictif de cette efficacité, le choix entre
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5-fluoro-uracile (5FU) ou fluoropyrimidine orale (capécita-
bine essentiellement, tegafur-uracile) d’une part (voir article
de Lledo et al. dans ce même numéro), et entre irinotécan ou
oxaliplatine d’autre part, repose essentiellement sur leurs
profils de toxicité et modalités d’administration respectifs,
dont découlent les préférences du patient. Si les contre-
indications à telle ou telle molécule ne modifient le choix
thérapeutique que dans une minorité de cas en pratique,
l’antécédent de chimiothérapie antérieure a probablement
une valeur à la fois pronostique et prédictive de résistance
au(x) cytotoxique(s) administré(s) lors du traitement adjuvant
(fluoropyrimidine, oxaliplatine). Il existe une autre situation
dans laquelle l’irinotécan peut être préféré à l’oxaliplatine :
celle des patients avec métastases hépatiques symptomati-
ques, massives et/ou rapidement évolutives (car alors l’irino-
técan ne pourrait être administré en cas d’ictère par progres-
sion métastatique sous oxaliplatine). Enfin, des données très
récentes, issues d’une grande étude pharmacogénétique
ancillaire de l’essai stratégique FFCD 2000-05, suggèrent
que les patients présentant un polymorphisme (constitution-
nel) du promoteur du gène de la thymidylate synthase (envi-
ron un tiers des cas) ne tirent pas bénéfice de l’administration
en première ligne de l’oxaliplatine. Ces données, si elles sont
confirmées, suggèreraient de traiter ces patients soit par
fluoropyrimidine seule (ou avec agent ciblé), soit de préférer
l’irinotécan chez eux [5].
•Quel agent ciblé ?
La situation diffère point par point pour le choix entre beva-
cizumab et anti-EGFR : aucun essai randomisé comparant
leur efficacité n’a été conduit à ce jour, aucun de ces agents
n’est utilisé en situation adjuvante, et si aucun biomarqueur
prédictif de l’efficacité du bevacizumab n’est encore dispo-
nible, on dispose d’un biomarqueur prédictif validé de
l’inefficacité des anti-EGFR : l’existence de mutations tumo-
rales de l’oncogène KRAS [6].
En cas de statut tumoral KRAS muté (environ 40 % des cas),
la probabilité de non-réponse aux anti-EGFR est supérieure
à 95 % [6]. Il n’y a donc pas de bénéfice à administrer un
anti-EGFR en cas de statut tumoral KRAS muté. Cette admi-
nistration est même délétère en association à une chimio-
thérapie avec oxaliplatine [8, 9] : si le mécanisme en cause
reste obscur, ceci indique de ne pas administrer un anti-
EGFR en association à l’oxaliplatine en cas de statut tumoral
KRAS indéterminable (environ 5 % des patients avec
CCRM) ou inconnu. La valeur des mutations BRAF pour pré-
dire la résistance aux anti-EGFR est en cours de validation.
En définitive, il est important d’informer les patients avec
CCRM KRAS muté qu’un agent ciblé –le bevacizumab –
reste actif dans leur situation.
En cas de statut tumoral KRAS sauvage (environ 60 % des
cas), le choix de l’agent ciblé à associer à la chimiothérapie
peut se porter sur le bevacizumab (voir article de Bouché
et al. dans ce même numéro) ou sur un anti-EGFR. Ou,
mais non et : deux essais randomisés ont en effet démontré
qu’associer les deux était délétère en termes d’efficacité et/
ou de toxicité, quel que soit le statut tumoral KRAS [10, 11].
La ou les causes sont obscures, s’agissant d’anticorps
monoclonaux (non sujets à d’éventuelles interactions médi-
camenteuses comme les inhibiteurs oraux de tyrosine
kinase), agissant sur des cibles différentes (VEGF, EGFR),
de nature différente (ligand, récepteur) et sur des cellules
différentes (endothéliales, tumorales).
L’absence de mutation tumorale KRAS a une sensibilité
médiocre pour prédire l’efficacité des anti-EGFR. Plusieurs
biomarqueurs candidats ont été récemment identifiés (enca-
dré 2), qui permettent d’entrevoir un démembrement de plus
en plus fin du groupe des patients avec CCRM KRAS sauvage
chez lesquels la probabilité de réponse aux anti-EGFR sera
élevée : statut KRAS/BRAF/NRAS sauvage, expression élevée
des ligands d’EGFR (amphiréguline, épiréguline) et de PTEN,
expression basse d’IGF-1, etc. Se dessine ainsi la perspective,
avant de décider d’un traitement par anti-EGFR, d’une carto-
graphie moléculaire de la tumeur, mais aussi de l’hôte (poly-
morphismes du gène EGFR ou des récepteurs au fragment Fc
des immunoglobulines). La population-cible des anti-EGFR
pourrait de fait être de plus en plus restreinte, peut-être de
l’ordre de 25 % des patients avec CCRM. Si des mécanismes
d’échappement aux anti-angiogéniques commencent à être
identifiés, ces derniers, contrairement aux anti-EGFR, ont
peut-être l’avantage de cibler la cellule endothéliale, cellule
normale de l’hôte détournée de ses fonctions physiologiques
par la cellule tumorale, mais dépourvue des altérations géni-
ques –et de l’instabilité génique qui les fait s’accumuler –de
cette dernière.
Si le choix se porte sur un anti-EGFR (en retenant que le
panitumumab n’a pas encore obtenu son AMM en pre-
mière ligne de traitement du CCRM), peu d’éléments clini-
ques permettent de choisir l’un plutôt que l’autre : en
l’absence de comparaison directe par un essai randomisé,
l’efficacité du cetuximab et du panitumumab paraît
similaire. Leur toxicité (cutanéo-phanérienne, hypomagné-
sémie, diarrhée, etc.) est également similaire, à l’exception
notable des réactions aiguës à la perfusion, exceptionnelles
avec le panitumumab, totalement humain.
Aucun essai randomisé n’a pour l’instant comparé bevaci-
zumab et anti-EGFR. Le choix ne repose donc que sur la
comparaison indirecte d’analyses rétrospectives d’essais
randomisés en fonction du statut mutationnel tumoral
KRAS (figures 1 et 2).L’essai de phase III AVF2107g, qui
avait démontré le bénéfice de l’addition du bevacizumab
à une chimiothérapie avec irinotécan (schéma IFL) en traite-
ment de première ligne du CCRM [12], a été récemment
réanalysé en fonction du statut tumoral KRAS [15]. L’allon-
gement très significatif de la survie sans progression (SSP)
induit par le bevacizumab était équivalent que le statut
KRAS soit muté (ratio de risque [HR] : 0,41 ; bénéfice :
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+ 4 mois environ soit + 69 %, p= 0,0008) ou sauvage (HR :
0,44 ; bénéfice : + 6 mois environ soit + 82 %, p< 0,0001)
(figure 2). Un allongement de la SG induit par le bevacizu-
mab était également observé que le statut KRAS soit sau-
vage (27,7 mois, + 57 % ; HR : 0,69) ou muté (19,9 mois,
+ 32 % ; HR : 0,58). Le taux de réponse objective (RO) attei-
gnait 60 % avec la combinaison IFL + bevacizumab en cas
de statut KRAS sauvage (IFL + placebo : 37 %, p = 0,006)
(figure 1). La détermination du statut KRAS n’est donc pas
nécessaire pour la sélection des patients avant de débuter le
bevacizumab. Ces données mériteraient cependant d’être
validées dans d’autres études. En attendant, les données
d’efficacité en termes de taux de RO (crucial en cas de
métastases potentiellement résécables), de SSP (paramètre
le plus pertinent pour le choix d’un traitement de première
ligne en cas de métastases sans espoir de résécabilité ulté-
rieure) et de SG (paramètre idéal, mais difficile à interpréter
en l’absence d’essais stratégiques multi-lignes) suggèrent
que le bevacizumab est l’agent ciblé de choix en traitement
de première ligne chez la majorité des patients atteints de
CCRM, tandis que les anti-EGFR pourraient être réservés
aux lignes ultérieures sans dommage pour la SG (encadré
3) : il y a là sans doute matière à réflexion pour l’élaboration
de stratégies multi-lignes optimales.
Plusieurs essais randomisés ont permis de montrer que le
bevacizumab pouvait être associé à tous les schémas de chi-
miothérapie validés couramment utilisés. L’avantage de l’iri-
notécan sur l’oxaliplatine, limité par sa neuropathie sensitive
cumulative –d’autant plus avec les longues durées médianes
de SSP obtenues avec le bevacizumab –, explique peut-être
pour part ces excellents résultats. De fait, l’association du
bevacizumab aux schémas de chimiothérapie à base d’oxali-
platine a parfois donné des résultats paraissant un peu en
retrait. Ainsi, dans l’essai randomisé de phase III NO16966
[17], la SSP « sous traitement » par bevacizumab (critère de
jugement secondaire planifié) était sensiblement meilleure
que la SSP « générale », avec un HR analogue (~ 0,6) à
celui observé dans l’essai AVF2107g [12] : ceci souligne
que le bevacizumab ne doit pas être interrompu avant la
progression tumorale (notamment à l’occasion d’une neuro-
pathie limitante induite par l’oxaliplatine), mais être poursuivi
jusqu’à celle-ci, voire au-delà comme récemment suggéré
par une analyse rétrospective de la vaste cohorte observa-
tionnelle BRiTE, montrant une meilleure SG (31,8 vs
19,9 mois, HR : 0,48, p < 0,001) lorsque le bevacizumab
était poursuivi après progression en association à une chi-
miothérapie de deuxième ligne que lorsque celle-ci était
administrée seule [18]. Une explication alternative, non
scientifiquement étayée mais suggérée par certains, est
que le bevacizumab se comporterait comme un « chimio-
égaliseur », améliorant sensiblement l’efficacité de schémas
sous-optimaux (type IFL), mais de façon moindre celle des
schémas les plus efficaces. Cela étant dit, le bevacizumab
associé à une chimiothérapie de première ligne combinant
oxaliplatine et fluoropyrimidine orale (schéma CAPOX ou
XELOX) ou intraveineuse (schéma FOLFOX) est significative-
ment plus efficace que la chimiothérapie seule et a permis
d’élargir le panel thérapeutique en première ligne du CCRM.
60 59 61
55
64
37
43
37
48
57
0
20
40
60
80
AVF2107g
Taux de réponse objective (%)
p = 0,0025
IFL + bevacizumab
FOLFIRI + cetuximab
FOLFOX + cetuximab
FOLFOX
FOLFIRI
IFL + placebo
p = 0,011*
p = 0,006
FOLFOX + panitumumab
FOLFOX
p = 0,068
FOLFOX/XELOX + cetuximab
FOLFOX/XELOX
p = 0,049
* Critère de jugement principal
CRYSTAL OPUS PRIME COIN
Figure 1. Essais contrôlés randomisés de chimiothérapie plus bevacizumab ou anti-EGFR : taux de réponse en cas de statut tumoral
KRAS sauvage (d’après [8, 9, 13-15]).
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Chimiothérapie de maintenance
Il est malheureusement courant de devoir interrompre
l’oxaliplatine alors qu’il n’a pas démérité, du fait d’une neu-
ropathie devenant limitante. L’essai OPTIMOX-1 a montré
que l’arrêt de l’oxaliplatine après six cycles de FOLFOX7 puis
traitement d’entretien par schéma LV5FU2 simplifié avec
réintroduction de l’oxaliplatine à la progression avait une
efficacité équivalente à la poursuite de l’oxaliplatine jusqu’à
progression ou toxicité tout en réduisant la neurotoxicité de
l’oxaliplatine [19]. Cette stratégie s’est avérée supérieure à
la pause thérapeutique vraie (sans traitement de mainte-
nance) dans l’essai OPTIMOX-2 en termes de temps de
contrôle de la maladie, critère de jugement principal, de
SSP et –de façon non significative –de SG [20]. Une
pause thérapeutique vraie pourrait malgré tout être envisa-
geable chez des patients sélectionnés (après une chimio-
thérapie d‘induction plus longue ?), notamment en pré-
sence de facteurs prédictifs de faible évolutivité (LDH et
phosphatases alcalines normales, état général OMS 0-1,
9,6
8,6
7,7
9,9
14,5
10,7
13,5
8,0
8,6
7,2
8,7
7,4
0
PRIME
COIN
OPUS
CRYSTAL
PACCE
CAIRO-2
AVF2107g
Survie sans progression (mois)
XELOX/FOLFOX
XELOX/FOLFOX + cetuximab
p = 0,60
IFL + bevacizumab
IFL + placebo
FOLFIRI
FOLFIRI + cetuximab
FOLFOX
FOLFOX + cetuximab
XELOX + bevacizumab
p = 0,017 ; HR = 0,68
p = 0,016 ; HR = 0,57
p < 0,0001 ; HR = 0,44
FOLFOX
FOLFOX + panitumumab p = 0,023 ; HR = 0,80
FOLFIRI + bevacizumab
246810
12 14 16
Figure 2. Essais contrôlés randomisés de chimiothérapie plus bevacizumab ou anti-EGFR : survie sans progression en cas de statut
tumoral KRAS sauvage (d’après [8-11, 13-15]).
Encadré 1
Métastases non résécables
(d’après [1])
Patients ne pouvant pas supporter l’acte chirurgical (ou
les actes successifs) nécessaire(s) à l’éradication de tous
les sites métastatiques
–Métastases :
•dans des sites non résécables (os, ganglions à dis-
tance, etc.) ;
•diffuses (résection impossible de tous les sites où
siégeaient initialement des métastases, par exemple
dans tous les segments du foie ou miliaire métasta-
tique pulmonaire) ;
•progressives sous chimiothérapie.
7
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