quel traitement en première ligne

m ini-revue
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Cancer colorectal
métastatique :
quel traitement
en première ligne ?
Metastasic colorectal cancer:
Which treatment in the first-line setting?
David Malka
Oncologie, Oncogénétique et Endoscopie
Digestives,
Département de Médecine,
Institut Gustave Roussy,
Université Paris Sud,
Villejuif
e-mail : <[email protected]>
Résumé
L’avènement d’anticancéreux plus actifs et les avancées de la chirurgie ont
allongé la survie des patients atteints de cancer colorectal métastatique.
Le choix du traitement de première ligne est guidé par le bien-fondé (maladie évolutive, métastases potentiellement résécables) et la faisabilité (refus
du patient, patient « fragile ») d’un traitement agressif, la notion d’une chimiothérapie antérieure par oxaliplatine, d’autant plus qu’elle est récente,
et le statut tumoral KRAS. Un facteur pronostique majeur est l’accès du
patient à tous les anticancéreux, corrélé de façon linéaire à la survie.
Les combinaisons bithérapie cytotoxique (fluoropyrimidine plus oxaliplatine ou irinotécan) – agent ciblé (bevacizumab ou anti-EGFR) constituent le
traitement de première ligne standard des patients avec métastases sans
espoir de résécabilité. Il n’y a pas de bénéfice à administrer un anti-EGFR
en cas de statut tumoral KRAS muté. En cas de statut tumoral KRAS sauvage, le bevacizumab pourrait être l’agent ciblé de choix en traitement de
première ligne chez la majorité des patients, tandis que les anti-EGFR pourraient être réservés aux lignes ultérieures sans dommage pour la survie. En
cas de maladie non évolutive et/ou chez un patient « fragile », une fluoropyrimidine (seule ou plus bevacizumab) peut constituer un traitement de
maintenance après bithérapie cytotoxique d’emblée, voire un traitement
de première intention (ajout de l’oxaliplatine ou de l’irinotécan uniquement à la progression tumorale), sans détriment sur la survie comparée à
une bithérapie cytotoxique d’emblée poursuivie jusqu’à progression ou
toxicité limitante. En cas de métastases potentiellement résécables, il faut
privilégier les schémas procurant un taux de réponse maximal (trithérapies,
chimiothérapie intra-artérielle hépatique). En cas de métastases résécables
d’emblée, le standard est une chimiothérapie périopératoire selon un
schéma FOLFOX 4.
n
Mots clés : cancer colorectal, métastase, chimiothérapie, bevacizumab, anti-EGFR
doi: 10.1684/hpg.2010.0404
Abstract
HEPATO GASTRO
et Oncologie digestive
n
The advent of more active drugs (oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab,
anti-EGFR agents) and advances in surgery have increased the survival of
patients with metastatic colorectal cancer. The choice of first-line treatment is guided by the merits and feasibility of aggressive treatment
(patient refusal, frail patient, aggressive disease, and potentially resectable
metastases), history of prior adjuvant oxaliplatin, and tumor KRAS status.
A major prognostic factor is patient access to all anticancer drugs, which is
linearly correlated to survival. The combination of doublet chemotherapy
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 17 no spécial, mars 2010
3
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(fluoropyrimidine plus oxaliplatin or irinotecan) and a targeted agent
(bevacizumab or anti-EGFR agents) is the first-line standard of care for
patients with non-resectable metastases. There is no benefit to administer
anti-EGFR agents in case of tumor KRAS mutations. In cases of tumor wildtype KRAS status, either bevacizumab or anti-EGFR agents can be administered. Efficacy data suggest that bevacizumab is the targeted agent of
choice for first-line treatment in most patients, while anti-EGFR agents
could be reserved for subsequent lines without damage to survival. In
case of slowly growing metastatic disease and/or in frail patients, fluoropyrimidine (alone or plus bevacizumab) may also be a maintenance treatment after doublet chemotherapy, or even a first-line treatment (oxaliplatin or irinotecan being added at the time of disease progression), without
damage to survival compared to a strategy based on immediate doublet
chemotherapy continued until progression or dose-limiting toxicity. In
case of potentially resectable metastases, regimens providing a maximal
objective response rate (triplet therapies, hepatic arterial chemotherapy)
should be preferred. In case of initially resectable metastases, the standard
is perioperative chemotherapy using FOLFOX 4 regimen.
n
Key words: colorectal cancer, metastases, chemotherapy, bevacizumab, EGFR
inhibitors
rois progrès majeurs ont allongé la survie globale (SG)
des patients atteints de cancer colorectal métastatique (CCRM) ces quinze dernières années : l’amélioration
des chimiothérapies (oxaliplatine, irinotécan), l’avènement
d’agents ciblés (bevacizumab, anti-EGFR) et les avancées de
la chirurgie. Cette dernière étant la seule à même d’offrir
une possibilité de guérison (ou de survie à long terme), la
résécabilité des métastases doit toujours être discutée chez
les patients opérables, et rediscutée aussi souvent que
nécessaire, en réunion de concertation pluridisciplinaire
comprenant un chirurgien et un radiologue experts en
pathologie hépatique [1]. Schématiquement, trois situations peuvent être distinguées.
T
Métastases jamais résécables
L’objectif principal du traitement en cas de métastases
(d’emblée ou finalement) jamais résécables (70-80 % des
cas) (encadré 1) est de prolonger au maximum la survie,
sans altérer, notamment par des traitements trop contraignants ou toxiques, la qualité de vie (et en l’améliorant si
nécessaire). La chimiothérapie doit être mise en œuvre chez
un patient alité moins de 50 % de la période diurne (statut
de performance OMS 0, 1 ou 2) et sans défaillance viscérale
grave, sans attendre qu’apparaissent des symptômes, après
obtention d’une preuve anatomopathologique formelle de
cancer (au moins sur la tumeur primitive) et après information du patient sur ses bénéfices, contraintes et effets
secondaires potentiels [1]. Pour les patients âgés de plus
de 75 ans, une chimiothérapie n’est envisageable qu’après
évaluation gériatrique en présence de comorbidités et elle
est contre-indiquée chez les patients très fragiles [1].
4
Le choix du traitement de première ligne doit prendre en
compte des facteurs pronostiques et/ou prédictifs de la
réponse (ou de la non-réponse) au traitement – pour certains encore en cours d’évaluation –, notamment
(encadré 2) : 1) le bien-fondé et la faisabilité d’un traitement agressif (refus du patient, patient fragile, maladie
agressive, et, a priori exclue ici mais de façon générale, résécabilité des métastases) ; 2) la notion d’une chimiothérapie
adjuvante antérieure par oxaliplatine, d’autant plus qu’elle
est récente (moins d’un an ?) ; 3) la présence de mutations
tumorales de l’oncogène KRAS. Un facteur pronostique
majeur est l’accès du patient à tous les anticancéreux possibles chez lui, corrélé de façon linéaire à la SG – du moins
avec les agents cytotoxiques [7], et probablement aussi
avec les agents ciblés. Si l’accès à tous les anticancéreux
pour un patient donné dépend de sa capacité à les recevoir
d’une part et à l’agressivité de sa maladie métastatique
d’autre part, il appartient à son oncologue d’inscrire le
choix du traitement de première ligne dans une réflexion
stratégique multilignes.
Bithérapies cytotoxiques plus agent ciblé
Les schémas combinant une bithérapie cytotoxique (fluoropyrimidine plus oxaliplatine ou irinotécan) à un agent ciblé
(bevacizumab ou anti-EGFR) constituent le traitement de
première ligne standard des patients avec CCRM sans
espoir de résécabilité ultérieure.
• Quelle chimiothérapie ?
Compte tenu d’une efficacité équivalente, y compris dans
une vision stratégique multi-lignes, et de l’absence de biomarqueur validé prédictif de cette efficacité, le choix entre
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5-fluoro-uracile (5FU) ou fluoropyrimidine orale (capécitabine essentiellement, tegafur-uracile) d’une part (voir article
de Lledo et al. dans ce même numéro), et entre irinotécan ou
oxaliplatine d’autre part, repose essentiellement sur leurs
profils de toxicité et modalités d’administration respectifs,
dont découlent les préférences du patient. Si les contreindications à telle ou telle molécule ne modifient le choix
thérapeutique que dans une minorité de cas en pratique,
l’antécédent de chimiothérapie antérieure a probablement
une valeur à la fois pronostique et prédictive de résistance
au(x) cytotoxique(s) administré(s) lors du traitement adjuvant
(fluoropyrimidine, oxaliplatine). Il existe une autre situation
dans laquelle l’irinotécan peut être préféré à l’oxaliplatine :
celle des patients avec métastases hépatiques symptomatiques, massives et/ou rapidement évolutives (car alors l’irinotécan ne pourrait être administré en cas d’ictère par progression métastatique sous oxaliplatine). Enfin, des données très
récentes, issues d’une grande étude pharmacogénétique
ancillaire de l’essai stratégique FFCD 2000-05, suggèrent
que les patients présentant un polymorphisme (constitutionnel) du promoteur du gène de la thymidylate synthase (environ un tiers des cas) ne tirent pas bénéfice de l’administration
en première ligne de l’oxaliplatine. Ces données, si elles sont
confirmées, suggèreraient de traiter ces patients soit par
fluoropyrimidine seule (ou avec agent ciblé), soit de préférer
l’irinotécan chez eux [5].
• Quel agent ciblé ?
La situation diffère point par point pour le choix entre bevacizumab et anti-EGFR : aucun essai randomisé comparant
leur efficacité n’a été conduit à ce jour, aucun de ces agents
n’est utilisé en situation adjuvante, et si aucun biomarqueur
prédictif de l’efficacité du bevacizumab n’est encore disponible, on dispose d’un biomarqueur prédictif validé de
l’inefficacité des anti-EGFR : l’existence de mutations tumorales de l’oncogène KRAS [6].
En cas de statut tumoral KRAS muté (environ 40 % des cas),
la probabilité de non-réponse aux anti-EGFR est supérieure
à 95 % [6]. Il n’y a donc pas de bénéfice à administrer un
anti-EGFR en cas de statut tumoral KRAS muté. Cette administration est même délétère en association à une chimiothérapie avec oxaliplatine [8, 9] : si le mécanisme en cause
reste obscur, ceci indique de ne pas administrer un antiEGFR en association à l’oxaliplatine en cas de statut tumoral
KRAS indéterminable (environ 5 % des patients avec
CCRM) ou inconnu. La valeur des mutations BRAF pour prédire la résistance aux anti-EGFR est en cours de validation.
En définitive, il est important d’informer les patients avec
CCRM KRAS muté qu’un agent ciblé – le bevacizumab –
reste actif dans leur situation.
En cas de statut tumoral KRAS sauvage (environ 60 % des
cas), le choix de l’agent ciblé à associer à la chimiothérapie
peut se porter sur le bevacizumab (voir article de Bouché
et al. dans ce même numéro) ou sur un anti-EGFR. Ou,
mais non et : deux essais randomisés ont en effet démontré
qu’associer les deux était délétère en termes d’efficacité et/
ou de toxicité, quel que soit le statut tumoral KRAS [10, 11].
La ou les causes sont obscures, s’agissant d’anticorps
monoclonaux (non sujets à d’éventuelles interactions médicamenteuses comme les inhibiteurs oraux de tyrosine
kinase), agissant sur des cibles différentes (VEGF, EGFR),
de nature différente (ligand, récepteur) et sur des cellules
différentes (endothéliales, tumorales).
L’absence de mutation tumorale KRAS a une sensibilité
médiocre pour prédire l’efficacité des anti-EGFR. Plusieurs
biomarqueurs candidats ont été récemment identifiés (encadré 2), qui permettent d’entrevoir un démembrement de plus
en plus fin du groupe des patients avec CCRM KRAS sauvage
chez lesquels la probabilité de réponse aux anti-EGFR sera
élevée : statut KRAS/BRAF/NRAS sauvage, expression élevée
des ligands d’EGFR (amphiréguline, épiréguline) et de PTEN,
expression basse d’IGF-1, etc. Se dessine ainsi la perspective,
avant de décider d’un traitement par anti-EGFR, d’une cartographie moléculaire de la tumeur, mais aussi de l’hôte (polymorphismes du gène EGFR ou des récepteurs au fragment Fc
des immunoglobulines). La population-cible des anti-EGFR
pourrait de fait être de plus en plus restreinte, peut-être de
l’ordre de 25 % des patients avec CCRM. Si des mécanismes
d’échappement aux anti-angiogéniques commencent à être
identifiés, ces derniers, contrairement aux anti-EGFR, ont
peut-être l’avantage de cibler la cellule endothéliale, cellule
normale de l’hôte détournée de ses fonctions physiologiques
par la cellule tumorale, mais dépourvue des altérations géniques – et de l’instabilité génique qui les fait s’accumuler – de
cette dernière.
Si le choix se porte sur un anti-EGFR (en retenant que le
panitumumab n’a pas encore obtenu son AMM en première ligne de traitement du CCRM), peu d’éléments cliniques permettent de choisir l’un plutôt que l’autre : en
l’absence de comparaison directe par un essai randomisé,
l’efficacité du cetuximab et du panitumumab paraît
similaire. Leur toxicité (cutanéo-phanérienne, hypomagnésémie, diarrhée, etc.) est également similaire, à l’exception
notable des réactions aiguës à la perfusion, exceptionnelles
avec le panitumumab, totalement humain.
Aucun essai randomisé n’a pour l’instant comparé bevacizumab et anti-EGFR. Le choix ne repose donc que sur la
comparaison indirecte d’analyses rétrospectives d’essais
randomisés en fonction du statut mutationnel tumoral
KRAS (figures 1 et 2). L’essai de phase III AVF2107g, qui
avait démontré le bénéfice de l’addition du bevacizumab
à une chimiothérapie avec irinotécan (schéma IFL) en traitement de première ligne du CCRM [12], a été récemment
réanalysé en fonction du statut tumoral KRAS [15]. L’allongement très significatif de la survie sans progression (SSP)
induit par le bevacizumab était équivalent que le statut
KRAS soit muté (ratio de risque [HR] : 0,41 ; bénéfice :
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 17 no spécial, mars 2010
5
80
p = 0,049
60
p = 0,011*
p = 0,0025
p = 0,068
61
59
60
64
57
55
FOLFOX/XELOX
FOLFOX
FOLFOX + panitumumab
FOLFOX
FOLFIRI
FOLFOX + cetuximab
37
FOLFIRI + cetuximab
20
IFL + placebo
37
40
FOLFOX/XELOX + cetuximab
48
43
IFL + bevacizumab
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Taux de réponse objective (%)
p = 0,006
0
AVF2107g
CRYSTAL
OPUS
PRIME
COIN
* Critère de jugement principal
Figure 1. Essais contrôlés randomisés de chimiothérapie plus bevacizumab ou anti-EGFR : taux de réponse en cas de statut tumoral
KRAS sauvage (d’après [8, 9, 13-15]).
+ 4 mois environ soit + 69 %, p = 0,0008) ou sauvage (HR :
0,44 ; bénéfice : + 6 mois environ soit + 82 %, p < 0,0001)
(figure 2). Un allongement de la SG induit par le bevacizumab était également observé que le statut KRAS soit sauvage (27,7 mois, + 57 % ; HR : 0,69) ou muté (19,9 mois,
+ 32 % ; HR : 0,58). Le taux de réponse objective (RO) atteignait 60 % avec la combinaison IFL + bevacizumab en cas
de statut KRAS sauvage (IFL + placebo : 37 %, p = 0,006)
(figure 1). La détermination du statut KRAS n’est donc pas
nécessaire pour la sélection des patients avant de débuter le
bevacizumab. Ces données mériteraient cependant d’être
validées dans d’autres études. En attendant, les données
d’efficacité en termes de taux de RO (crucial en cas de
métastases potentiellement résécables), de SSP (paramètre
le plus pertinent pour le choix d’un traitement de première
ligne en cas de métastases sans espoir de résécabilité ultérieure) et de SG (paramètre idéal, mais difficile à interpréter
en l’absence d’essais stratégiques multi-lignes) suggèrent
que le bevacizumab est l’agent ciblé de choix en traitement
de première ligne chez la majorité des patients atteints de
CCRM, tandis que les anti-EGFR pourraient être réservés
aux lignes ultérieures sans dommage pour la SG (encadré
3) : il y a là sans doute matière à réflexion pour l’élaboration
de stratégies multi-lignes optimales.
Plusieurs essais randomisés ont permis de montrer que le
bevacizumab pouvait être associé à tous les schémas de chimiothérapie validés couramment utilisés. L’avantage de l’irinotécan sur l’oxaliplatine, limité par sa neuropathie sensitive
cumulative – d’autant plus avec les longues durées médianes
6
de SSP obtenues avec le bevacizumab –, explique peut-être
pour part ces excellents résultats. De fait, l’association du
bevacizumab aux schémas de chimiothérapie à base d’oxaliplatine a parfois donné des résultats paraissant un peu en
retrait. Ainsi, dans l’essai randomisé de phase III NO16966
[17], la SSP « sous traitement » par bevacizumab (critère de
jugement secondaire planifié) était sensiblement meilleure
que la SSP « générale », avec un HR analogue (~ 0,6) à
celui observé dans l’essai AVF2107g [12] : ceci souligne
que le bevacizumab ne doit pas être interrompu avant la
progression tumorale (notamment à l’occasion d’une neuropathie limitante induite par l’oxaliplatine), mais être poursuivi
jusqu’à celle-ci, voire au-delà comme récemment suggéré
par une analyse rétrospective de la vaste cohorte observationnelle BRiTE, montrant une meilleure SG (31,8 vs
19,9 mois, HR : 0,48, p < 0,001) lorsque le bevacizumab
était poursuivi après progression en association à une chimiothérapie de deuxième ligne que lorsque celle-ci était
administrée seule [18]. Une explication alternative, non
scientifiquement étayée mais suggérée par certains, est
que le bevacizumab se comporterait comme un « chimioégaliseur », améliorant sensiblement l’efficacité de schémas
sous-optimaux (type IFL), mais de façon moindre celle des
schémas les plus efficaces. Cela étant dit, le bevacizumab
associé à une chimiothérapie de première ligne combinant
oxaliplatine et fluoropyrimidine orale (schéma CAPOX ou
XELOX) ou intraveineuse (schéma FOLFOX) est significativement plus efficace que la chimiothérapie seule et a permis
d’élargir le panel thérapeutique en première ligne du CCRM.
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p < 0,0001 ; HR = 0,44
7,4
IFL + placebo
AVF2107g
IFL + bevacizumab
13,5
CAIRO-2
10,7
XELOX + bevacizumab
PACCE
14,5
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FOLFIRI + bevacizumab
FOLFIRI
8,7
p = 0,017 ; HR = 0,68
CRYSTAL
FOLFIRI + cetuximab
9,9
FOLFOX
7,2
p = 0,016 ; HR = 0,57
OPUS
FOLFOX + cetuximab
7,7
XELOX/FOLFOX
8,6
XELOX/FOLFOX + cetuximab
8,6
COIN
FOLFOX
PRIME
p = 0,60
8,0
p = 0,023 ; HR = 0,80
FOLFOX + panitumumab
0
2
4
9,6
6
8
10
12
14
16
Survie sans progression (mois)
Figure 2. Essais contrôlés randomisés de chimiothérapie plus bevacizumab ou anti-EGFR : survie sans progression en cas de statut
tumoral KRAS sauvage (d’après [8-11, 13-15]).
Chimiothérapie de maintenance
Il est malheureusement courant de devoir interrompre
l’oxaliplatine alors qu’il n’a pas démérité, du fait d’une neuropathie devenant limitante. L’essai OPTIMOX-1 a montré
que l’arrêt de l’oxaliplatine après six cycles de FOLFOX7 puis
traitement d’entretien par schéma LV5FU2 simplifié avec
réintroduction de l’oxaliplatine à la progression avait une
efficacité équivalente à la poursuite de l’oxaliplatine jusqu’à
progression ou toxicité tout en réduisant la neurotoxicité de
l’oxaliplatine [19]. Cette stratégie s’est avérée supérieure à
la pause thérapeutique vraie (sans traitement de maintenance) dans l’essai OPTIMOX-2 en termes de temps de
contrôle de la maladie, critère de jugement principal, de
SSP et – de façon non significative – de SG [20]. Une
pause thérapeutique vraie pourrait malgré tout être envisageable chez des patients sélectionnés (après une chimiothérapie d‘induction plus longue ?), notamment en présence de facteurs prédictifs de faible évolutivité (LDH et
phosphatases alcalines normales, état général OMS 0-1,
Encadré 1
Métastases non résécables
(d’après [1])
Patients ne pouvant pas supporter l’acte chirurgical (ou
les actes successifs) nécessaire(s) à l’éradication de tous
les sites métastatiques
– Métastases :
• dans des sites non résécables (os, ganglions à distance, etc.) ;
• diffuses (résection impossible de tous les sites où
siégeaient initialement des métastases, par exemple
dans tous les segments du foie ou miliaire métastatique pulmonaire) ;
• progressives sous chimiothérapie.
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7
Encadré 2
Proposition de checklist préthérapeutique
Le patient souhaite-t-il/refuse-t-il un traitement « agressif » ?
Le patient est-il « fragile » ou à risque ?
– Age physiologique
– Comorbidités
– Isolement social
– Compliance incertaine (fluoropyrimidines orales)
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La maladie est-elle « agressive » ?
– Statut de performance, leucocytose, phosphatases alcalines, nombre de sites métastatiques (score de Köhne [2]),
LDH, symptômes tumoraux (hépatalgies, carcinose péritonéale symptomatique, primitif symptomatique, etc.)
– Métastases
● Hépatiques, péritonéales
● Métastases synchrones
● Métastases métachrones
○ Stade III initial
○ Chimiothérapie adjuvante antérieure
○ Intervalle libre court avant récidive métastatique
– Cellules circulantes ? (tumorales [3], endothéliales [4])
La maladie est-elle résécable ? (cf. encadré 1)
La maladie est-elle mesurable ?
– Dosage de l’antigène carcino-embryonnaire [ACE] (CA 19-9 si ACE normal) [1]
Y a-t-il des marqueurs prédictifs de résistance au traitement ?
Oxaliplatine
– Chimiothérapie adjuvante antérieure par oxaliplatine (notamment si récente)
– Polymorphismes du promoteur du gène de la thymidylate synthase ? [5]
Anti-EGFR [6]
– Tumeur
● Mutations KRAS (BRAF : en cours de validation ; NRAS, PIK3CA ?)
● Expression de PTEN, amphiréguline, épiréguline, IGF-1 ?
● Amplification/polysomie EGFR, HER2 ?
● Phosphorylation d’AKT, EGFR ?
– Hôte1
● Tabagisme ?
● Polymorphismes des gènes du récepteur Fcγ, de l’EGFR ?
1
Rash cutané : prédictif de non-réponse si absent ou mineur, mais non disponible avant initiation du traitement
un seul site métastatique, normalisation de l’ACE) [21],
mais ne peut en tout cas être programmée avant le début
du traitement, la réponse individuelle à celui-ci ne pouvant
être prédite. L’essai en cours OPTIMOX-3 DREAM évalue un
traitement de maintenance avec bevacizumab ± erlotinib
après 6 mois de chimiothérapie plus bevacizumab.
8
Fluoropyrimidines en monothérapie
plus agent ciblé
Trois grands essais randomisés ont démontré qu’il était possible de débuter en première ligne par une fluoropyrimidine
orale (capécitabine) ou intraveineuse et de n’intensifier la
chimiothérapie (ajout de l’oxaliplatine ou de l’irinotécan)
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
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Encadré 3
CCRM KRAS sauvage : arguments en faveur du bevacizumab en première ligne
– Efficacité et tolérance en première ligne concordante dans les essais randomisés et dans de larges cohortes prospectives internationales (BRiTE, FirstBEAT) en utilisation « dans le monde réel » (pas de données comparables en première ligne avec les anti-EGFR)
– Critères d’évaluation classiques de la RO (RECIST) peut-être inappropriés pour le bevacizumab → Intérêt de l’évaluation de la RO « vasculaire » [16] ?
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– Taux de RO apparemment similaires avec le bevacizumab et les anti-EGFR (figure 1) (mais pas d’essai randomisé
comparatif)
– Allongement de la SSP (figure 2) et de la SG induit par le bevacizumab supérieur à celui prédit par le taux de
RO, et à ce jour inégalé (mais pas d’essai randomisé comparatif)
– Efficacité du bevacizumab en première ligne (au cours de laquelle elle est maximale) et en deuxième ligne mais
non au-delà, alors que l’efficacité des anti-EGFR persiste au-delà de la deuxième ligne
– Efficacité du bevacizumab en première ligne semblant maximale lorsqu’il est administré jusqu’à progression
tumorale [17], voire même au-delà [18]
qu’à la progression tumorale, sans détriment sur la SG comparativement à une bithérapie cytotoxique d’emblée [2224]. Toutefois, les SG observées dans ces trois essais stratégiques étaient en deçà de celles obtenues dans les essais
randomisés de première ligne avec agent ciblé. Récemment, l’étude de phase III AGITG MAX a évalué chez
471 patients avec CCRM non résécable la capécitabine
soit seule, soit associée au bevacizumab ou au bevacizumab et à la mitomycine C [25]. L’ajout du bevacizumab a
permis d’augmenter la SSP, critère de jugement principal de
l’essai, comparé à la capécitabine seule (8,5 vs 5,7 mois ;
HR : 0,63, p < 0,001). La SG était identique dans les deux
bras (18,9 mois). L’addition de mitomycine C a été inefficace (SSP : 8,4 mois ; SG : 16,4 mois). Ainsi, une association
bevacizumab plus capécitabine (ou 5FU [26]) peut constituer une option thérapeutique raisonnable en première
ligne de traitement des patients atteints de CCRM métastatique jugés non-candidats à une combinaison bithérapie
cytotoxique-agent ciblé.
qu’en l’absence de standard (pas d’essai de phase III spécifique de cette situation), il faut privilégier les schémas thérapeutiques procurant un taux de RO maximal, celui-ci ayant
été montré étroitement corrélé au taux de résécabilité secondaire, notamment en cas de métastases hépatiques exclusives [27] (encadré 4). On notera que l’objectif de la chimiothérapie d’induction est différent selon qu’elle s’adresse à
des patients avec métastases de résécabilité difficile (classe
II) chez qui une non-progression sous chimiothérapie peut
suffire, ou à des patients avec métastases initialement vraiment non résécables qui nécessiteront alors d’obtenir une
RO importante (tableau 1). Il faut garder à l’esprit que
même des critères anatomiques initialement rédhibitoires
peuvent et doivent être reconsidérés en cas de RO suffisante
à une chimiothérapie d’induction. Finalement, c’est un critère dynamique – absence de progression sous chimiothérapie [33] – qui sera souvent décisionnel. En effet, il est actuellement admis de récuser la résection en cas de progression
tumorale sous chimiothérapie d’induction (encadré 1).
Métastases potentiellement
résécables
Métastases résécables d’emblée
Les patients avec métastases non résécables d’emblée, mais
potentiellement résécables en cas de bonne réponse à (ou à
tout le moins de non-progression sous) une chimiothérapie
d’induction représentent environ 30-35 % des cas, sachant
qu’une résection à visée curative ne sera finalement possible
que dans environ un tiers des cas seulement – soit 10-15 %
au total. La stratégie médico-chirurgicale dans ce sousgroupe de patients est détaillée ailleurs (voir article de Sa
Cunha p. 20). Brièvement, on retiendra que ces patients doivent être pris en charge dans un centre expérimenté, et
Chez les patients avec métastases hépatiques et par analogie pulmonaires résécables d’emblée (~ 10-15 % des cas)
(classe I ; tableau 1), le standard de traitement actuel est
une chimiothérapie périopératoire de six mois selon un
schéma FOLFOX 4 [1]. L’intérêt d’y adjoindre un agent
ciblé, déjà couramment de mise dans beaucoup d’équipes
européennes ou américaines, va être prochainement évalué par l’essai BOS 2. A noter qu’une chirurgie hépatique
première sans chimiothérapie préopératoire est à discuter
quand les métastases sont infra-centimétriques et localisées dans un segment difficile à repérer et à réséquer [1].
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vol. 17 no spécial, mars 2010
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Encadré 4
Schémas de première ligne d’efficacité maximale (d’après [1])
Trithérapies
– Fluoropyrimidine + irinotécan ou oxaliplatine + anti-EGFR (si CCRM KRAS sauvage) ou bevacizumab (standard)
– Fluoropyrimidine + irinotécan + oxaliplatine (FOLFIRINOX, FOLFOXIRI) (standard)
Quadrithérapies
– FOLFIRINOX ou FOLFOXIRI + anti-EGFR (si CCRM KRAS sauvage) ou bevacizumab : taux de RO (≥75 %) et de
résécabilité secondaire élevés, mais toxicité non négligeable [28-30] : validation par des essais randomisés indispensable
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Chimiothérapie intra-artérielle hépatique (IAH)
– Approche logique en cas de métastases hépatiques exclusives (ou prédominantes) (vascularisation artérielle
hépatique préférentielle des métastases hépatiques, et non préférentiellement portale comme le parenchyme hépatique sain) ; concentration intra-tumorale de la chimiothérapie
– Nette simplification depuis l’avènement des cathéters IAH avec chambres implantables posables par voie percutanée radiologique interventionnelle et de l’oxaliplatine [31], moins contraignants et sans la toxicité biliaire de la floxuridine (FUDR) [32]
– Taux de RO et de résécabilité secondaire élevés [31, 32]
– Option thérapeutique approuvée [1] dans des centres spécialisés
– Essais d’intensification par agent ciblé (intraveineux, voire IAH) en cours
Tableau 1. Niveaux de difficulté de résécabilité (d’après [1])
Niveau de difficulté
Résécabilité
Classe I
Evidente par une hépatectomie classique (≤ 4 segments, laissant > 40 % de parenchyme résiduel)
Classe II
Possible par une hépatectomie complexe ou très large (> 4 segments) requérant une procédure difficile et/
ou risquée (par exemple hépatectomie centrale sous exclusion vasculaire, hépatectomie droite élargie,
reconstruction vasculaire)
Impossible
Atteinte des 2 pédicules portaux
Atteinte d’un pédicule portal et de la VSH controlatérale
Atteinte des 3 VSH
VSH : veine sus-hépatique.
Synthèse et perspectives :
personnaliser le traitement
Aujourd’hui, le clinicien dispose d’un arsenal thérapeutique
élargi, résultant en une combinatoire de schémas thérapeutiques qu’il devra utiliser au mieux au long des lignes successives du traitement. Le choix thérapeutique en première
ligne comme au-delà a connu un bouleversement paradigmatique récent : la décision thérapeutique, auparavant
patient- (souhait, comorbidités) et maladie-dépendante
(masse tumorale, évolutivité, symptômes), est devenue
biologie-dépendante avec l’avènement du statut tumoral
KRAS. Mais l’algorithme décisionnel actuel (figure 3) est
encore insatisfaisant : 1) chez les patients avec CCRM
KRAS sauvage, on manque de données comparatives directes bevacizumab versus anti-EGFR ; 2) de nouveaux biomar-
10
queurs prédictifs de (non)-réponse aux anti-EGFR, en sus du
statut tumoral KRAS, doivent être identifiés et validés,
puisque moins de la moitié des patients avec CCRM KRAS
sauvage tirent bénéfice de l’administration d’un anti-EGFR
[6] ; 3) l’intérêt d’évaluer la réponse tumorale par l’imagerie
conventionnelle (réponse « vasculaire » au bevacizumab
[16]) ou fonctionnelle (réponse « métabolique » précoce
en tomographie par émission de positons [34]) pour réorienter le traitement le cas échéant doit être confirmé,
notamment pour les patients chez lesquels l’obtention
d’une RO maximale est requise (métastases potentiellement résécables) ; 4) dans le même ordre d’idée, l’identification de biomarqueurs prédictifs de l’efficacité du bevacizumab (cellules tumorales [3] ou endothéliales [4]
circulantes, protéines de l’angiogenèse, etc.) est urgemment attendue ; 5) les biomarqueurs candidats à la prédic-
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Traitement agressif nécessaire, possible et accepté par le patient ?
Oui
Non
• Refus du patient
• Patient fragile
• Patient inopérable
• Résécabilité exclue
• Maladie peu évolutive
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Résécabilité ?
Facile
(classe I)
Possible
Difficile
(classe II)
Exclue
(mais maladie
évolutive)
Si
réponse
Statut KRAS (BRAF ?,...) ?1
Oxaliplatine déconseillée ?2
FOLFOX4
péri-opératoire
6 mois
Schémas 2 + 1
Schémas 2 + 1
Schémas 3 + 0
CIAH (MH exclusives)
Schémas 2 + 1
OPTIMOX
Schémas 1 + 13
Figure 3. Traitement de première ligne du CCRM : algorithme (d’après [1]).
MH : métastases hépatiques.
Schémas 1+1 : fluoropyrimidine (LV5FU2s ou capécitabine) + bevacizumab. 2+1 : bithérapie cytotoxique + bevacizumab ou antiEGFR. 3+0 : trithérapie cytotoxique (FOLFIRINOX, FOLFOXIRI). CIAH : chimiothérapie intra-artérielle hépatique. OPTIMOX : bithérapie avec oxaliplatine ≥ 3 mois puis LV5FU2s en maintenance (voire pause chez patients sélectionnés).
1
Bevacizumab quel que soit le statut KRAS ; anti-EGFR contre-indiqués si statut KRAS muté (35 %), indisponible (5 %) ou inconnu.
2
Chimiothérapie adjuvante antérieure avec oxaliplatine (notamment si récente) ; MH massives et/ou rapidement évolutives.
3
Puis intensification (par oxaliplatine ou irinotécan) – si faisable – à la progression tumorale.
tion du (non)-bénéfice d’une bithérapie cytotoxique
d’emblée, notamment avec oxaliplatine (polymorphismes
du gène de la thymidylate synthase [5] ?), comparée à une
stratégie séquentielle (fluoropyrimidine +/- bevacizumab,
puis intensification à progression) [22-25], doivent être validés ; 6) l’intérêt des traitements maximaux (quadrithérapies
[28-30], chimiothérapie IAH [31, 32] +/- agent ciblé) chez
les patients avec métastases potentiellement résécables
doit être étayé ; 7) le concept de traitement de maintenance, notamment avec oxaliplatine [19-21], doit être
validé en y intégrant l’utilisation raisonnée des agents
ciblés ; 8) enfin, la comparaison prospective de stratégies
thérapeutiques multi-lignes est indispensable. Un travail
considérable reste donc à accomplir pour mieux utiliser les
ressources existantes afin de guérir plus de patients et de
prolonger la vie des autres avec des traitements moins
lourds en termes de contraintes, d’effets indésirables et de
coût. Un travail encore plus considérable consistera à développer de nouvelles pistes thérapeutiques, la plus urgente
concernant les patients avec CCRM KRAS muté. On le voit
bien : il ne sera pas possible de répondre à toutes les questions, avec tous les traitements actuels et à venir, chez tous
les sous-groupes de patients, sans repenser la façon dont
nous développons actuellement les agents thérapeutiques
et les biomarqueurs candidats, et dont nous concevons nos
essais cliniques. Par exemple, au développement stérile de
me too drugs ou à la validation statistiquement imparable
mais cliniquement discutable de « progrès » thérapeutiques ne permettant qu’une amélioration de survie marginale (HR supérieurs à 0,80), il faudra s’atteler au développement biologiquement raisonné de pistes thérapeutiques
totalement nouvelles, potentiellement pourvoyeuses de
progrès thérapeutiques forts (HR inférieurs à 0,60). Tout,
n
donc, ou presque reste à faire.
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