3 Fiche d`exploitation - Faculté de Médecine et de Pharmacie Fès

PLAN
1
INTRODUCTION …………………………………………………………….
5
PATIENTS ET METHODES ………………………………………………..
10
1 Patients …………………………………………………………………….
11
2 Critères d'inclusions …………………………………………………….
11
3 Fiche d'exploitation ……………………………………………………..
11
RESULTATS ………………………………………………………………….
14
1 Données épidémiologiques ……………………………………………
15
1.1 Age ………………………………………………………………...
15
1.2 Sexe ………………………………………………………………
16
2 Antécédents ………………………………………………………………
16
3 Etude clinique …………………………………………………………….
18
3.1 Manifestations neurologiques ………………………………
18
3.2 Manifestations dermatologiques ……………………………
23
3.3 Manifestations cardiaques ……………………………………
27
3.4 Manifestations rénales ………………………………………………
27
3.5 Autres manifestations cliniques ……………………………
27
4 Exploration paraclinique ………………………………………………
28
4.1 TDM cérébrale ………………………………………………….
28
4.2 Electroenchephalogramme(EEG) ……………………………
28
4.3 Echographie cardiaque ………………………………………
28
4.5 Echographie rénale ……………………………………………
31
4.6 Exploration ophtalmologique ………………………………
31
5 Traitement ………………………………………………………………..
31
6 Evolution …………………………………………………………………..
32
7 observations cliniques ………………………………………………….
33
2
DISCUSION …………………………………………………………………
41
1 Epidémiologie ……………………………………………………………
42
2 Aspects génétiques et physiopathologie ……………………………
44
2.1 Fonction TSC 1 et TSC 2 ………………………………………
44
2.2 Physiopathologie ………………………………………………
47
3 Anatomopathologie ……………………………………………………
50
3.1 Les Lésions du système nerveux central …………………..
50
3.2 Les lésions rénales ……………………………………………
53
3.3 Les lésions dermatologiques ………………………………..
55
3.4 Les rhabdomyomes ……………………………………………
56
3.5 Lésions pulmonaires …………………………………………
56
4 Etude clinique ……………………………………………………………
59
4.1 Manifestations neurologiques ………………………………
59
4.1.1 Epilepsie …………………………………………………
60
4.1.2 Retard mental ………………………………………….
63
4.1.3 Autisme …………………………………………………
64
4.1.4 Imagerie cérébrale ……………………………………
66
4.2 Manifestations dermatologiques …………………………..
69
4.2.1 Taches achromiques …………………………………..
69
4.2.2 Angiofibromes du visage ……………………………
70
4.2.3 Peau de chagrin ………………………………………... 72
4.2.4 Angiofibromes unguéaux ……………………………
72
4.2.5 Autres lésions cutanéo-muqueuses ………………
73
4.3 Manifestations rénales …………………………………………
75
4.3.1 Signes cliniques ………………………………………..
75
4.3.2 Signes paracliniques …………………………………..
78
4.4 Manifestations cardiaques …………………………………….
80
4.5 Manifestations ophtalmologiques …………………………… 83
4.6 Manifestations pulmonaires …………………………………… 85
3
4.7 Autres manifestations cliniques ……………………………..
87
4.7.1 Atteinte digestive ……………………………….……
87
4.7.2 Atteinte osseuse ………………………………….……
88
4.7.3 Atteinte endocrinienne ………………………………
89
5 Diagnostic ………………………………………………………………….
90
5.1 Diagnostic positif ……………………………………………..
90
5.2 Diagnostic différentiel ……………………………………….
93
6 Aspect évolutif ……………………………………………………………
97
7 Diagnostic prénatal et conseil génétique …………………………… 100
7.1 Aspects techniques du diagnostic prénatal ………………
100
7.2 Conseil génétique ……………………………………………… 102
8 Traitement ………………………………………………………………… 103
8.1 Traitement des manifestations neurologiques …………... 104
8.2 Traitement des manifestations dermatologiques ………
106
8.3 Traitement des manifestations rénales ……………………
107
8.4 Traitement des manifestations cardiaques ………………
108
8.5 Traitement des manifestations pulmonaires …………….
108
8.6 Perspectives thérapeutiques ………………………………...
108
CONCLUSION ………………………………………………………………
110
RESUME ………………………………………………………………………
BIBLIOGRAPHIE ……………………………………………………………
112
116
4
INTRODUCTION
La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) est une maladie qui appartient au
groupe des phacomatoses. Il s’agit d'une dysembryoplasie
neuro-éctodermique
correspondant à un dysfonctionnement embryologique du tissu ectodermique dont
dérivent la peau, le système nerveux et
l'œil caractérisée par la survenue de
tumeurs bénignes : les hamartomes. Cette dysembryoplasie explique les atteintes
rencontrées dans cette maladie et intéressant à des degrés divers ces trois organes
principalement, et accessoirement d'autres organes comme le rein, le cœur les
glandes endocrines et d'autres viscères.
C'est une maladie familiale héréditaire, transmise selon le mode autosomique
dominant, avec cependant un taux élevé de mutations spontanées, et une
pénétrance variable expliquant les différentes formes cliniques rencontrées dans la
même famille. Deux gènes sont impliqués TSC1et TSC2 codant pour deux protéines
différentes l'hamartine et la tubérine.
Les manifestations observées au cours de cette affection sont très variables
avec des formes très discrètes
(pauci symptomatiques) et des formes complètes
associant
des
à
divers
degrés
manifestations
essentiellement
cutanées,
neurologiques, cardiaques, rénales, ophtalmologiques viscérales et osseuses. Ces
manifestations sont dominées à l'âge pédiatrique par des signes cutanés (taches
achromiques) et surtout par des signes neurologiques (épilepsie, retard mental) qui
représentent les principaux motifs de consultation.
Cette maladie pose, en plus d’un problème de délai
diagnostique, un
problème de prise en charge médicale et psychologique des malades, et un
problème du diagnostic anténatal et du conseil génétique.
5
Dans notre travail, nous rapportons 12 cas de sclérose tubéreuse de
Bourneville diagnostiqués et suivis dans le service de pédiatrie du CHU HASSAN II –
Fès durant une période de quatre ans, du janvier 2004 à décembre 2007.
Leurs aspects cliniques et génétiques seront discutés à la lumière d'une revue
de littérature.
6
HISTORIQUE.
En 1835, Pierre Olive RAYER [1] a publié un atlas pour illustrer son traité sur
les maladies de la peau. Une des plaques publiées est un dessin coloré
représentant le visage d'un homme pointillé avec de nombreuses petites papules
érythémateuses qui ressemblent à l'angiofibrome facial de la STB. C'est l'illustration
initiale d'un type de lésion qui n'a pas été rapportée auparavant, et à
laquelle il
donne le nom d'adénome sébacé.
Angiofibromes du visage
En 1862 Friedrich Daniel Von RECKLINGHAUSEN [2] a présenté à la société
obstétricale de Berlin la découverte (en post-mortem, dans le cœur
d'un nouveau-
né décédé juste après la naissance) de plusieurs tumeurs, il classe ces tumeurs
comme myomes, et ajoute que le cerveau
de l'enfant a contenu un grand nombre
de lésions scléreuses. Le rapport bref de RECKLINGHAUSEN représente la première
description de la STB.
En 1879, Désiré Magloire BOURNEVILLE, après une autopsie réalisée chez une
fille suivie pour épilepsie et retard mental, décrivit des lésions blanchâtres et fermes
7
sur de nombreuses circonvolutions cérébrales ainsi que des tumeurs nodulaires
dans le cerveau.
BOURNEVILLE donne le nom " sclérose d'aspect tubéreux des circonvolutions
cérébrales" [3].
Le terme de sclérose fut donné pour
illustrer la consistance ferme des
formations, et le mot tubéreux (du latin tuberosus «garni
de protubérance».)
pou rappeler l'aspect proéminent des lésions.
Désiré Magloire BOURNEVILLE (1840-1909)
A partir de
1890, l'association de lésions dermatologiques à
d’autres
cérébrales est mise en évidence par Hallopeau, Lerred et Pringle.
De nombreuses études notamment celles de PELLIZI (1901) PERUNISI (1905),
VAN DER HOEV (1920) ont été effectuées afin
aspects cliniques et anatomiques
d'apporter plus de précisions sur les
permettant le diagnostic de la maladie, et de
mettre en évidence l'atteinte d'autres organes et/ou fonctions de l'organisme [2].
8
En 1911, Sherlock propose le terme d' « epiploïa » pour designer la triple
association, épilepsie, débilité mentale, adénomes sébacés de la face.
La nature héréditaire de la sclérose tubéreuse était rapportée pour la première
fois en 1913, et le mode de transmission fut clarifié en 1935 avec les premiers cas
familiaux par Von Bogaert.
En 1923. ROGER inclut la STB au sein des neuroectodermatoses, et
VANDERHOEVE en 1933 l'intègre dans son cadre des phacomatoses
En 1972 DONEGANI ET GRATAROLLA, se basant sur des registres d’autopsie,
ont estimé la prévalence de cette maladie à 1/10.000 [2].
Au cours des années 80, les études se sont axées plus sur une éventuelle
explication pathogénique, ainsi deux gènes ont été identifiés en 1987 et 1992 : TSC
1 et TSC 2 codant pour deux protéines distinctes, l'hamartine et la tubérine [4,5].
Le rôle de ces deux protéines dans la régulation du cycle cellulaire et dans la
synthèse des protéines ne s'est démontré que dans la dernière décennie.
9
PATIENTS
ET METHODES
10
1 Patients :
Nous avons effectué une étude rétrospective, portant sur 12 cas de sclérose
tubéreuse de
BOURNEVILLE chez des jeunes patients, colligés dans le service de
pédiatrie du CHU HASSAN II – Fès, durant une période de quatre ans, du janvier
2004 à décembre 2007.
2 Critères d’inclusion :
Tous les patients ont été adressés au service de pédiatrie pour une prise en
charge de leur épilepsie.
Le diagnostic a été posé selon les critères de la "US National Tuberous Sclerosis
Association".
Tous les enfants ont eu une tomodensitométrie cérébrale, une échographie
rénale et une échographie cardiaque. Un examen ophtalmologique est réalisé chez
sept patients.
Les parents, frères et soeurs des patients ont été examinés.
Un examen ophtalmologique et une échographie rénale ont été demandés
chez les parents asymptomatiques pour déterminer le caractère héréditaire ou
sporadique de l'affection.
3 Fiche d’exploitation :
L’étude de ces dossiers s’est basée sur une fiche d’exploitation
(Voir fiche d’exploitation).
11
Sclérose Tubéreuse de Bourneville
Nom
Prénom
Date de naissance
Adresse
Motif de consultation
- Age de la première consultation :
ATCD
- Personnels :
- Familiaux (enquête familiale) :
Arbre généalogique
Epilepsie
- Age de la première crise :
- Type des crises :
- Traitement et évolution :
Retard mental
……………………………………………………………………….
……………………………………………………………………….
12
Traits autistiques
……………………………………………………………………….
……………………………………………………………………….
Lésions cutanées
- Taches achromiques :
- Taches café au lait :
- Angiofibromes :
- Peau de chagrin :
TDM cérébrale
……………………………………………………………………….
……………………………………………………………………….
Exploration cardiaque
……………………………………………………………………….
……………………………………………………………………….
Exploration rénale
……………………………………………………………………….
……………………………………………………………………….
Examen ophtalmologique
……………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………
13
RESULTATS
14
1 Données épidémiologiques :
1.1 Age
L’âge de nos patients varie entre 2ans et 16 ans, avec un âge
Moyen de 7 ans.
Age
1an-5ans 5ans-10 ans
Nombre de cas
Pourcentage
10 ans-15ans
Sup à 15 ans
5
3
3
1
42 %
25%
25%
8%
Tableau 1 : Répartition des malades selon les tranches d’âge
Nbre de cas
5
4,5
4
3,5
3
2,5
Nbre de cas
2
1,5
1
0,5
0
1an-5ans
5ans10ans
10ans15ans
Sup à 15
ans
Graphique 1 : Répartition des malades selon l’âge
On remarque que la tranche d'âge la plus atteinte est celle entre 1 et 5 ans avec 5
cas
15
1.2 Sexe
Dans notre série on note une égalité de sexe avec:
6 cas de sexe masculin, soit 50%.
6 cas se sexe féminin, soit 50%.
Féminin
50%
Masculin
50%
Masculin
Féminin
Graphique 2 : Répartition des malades selon le sexe
2 Les antécédents :
- Un interrogatoire minutieux a été établit, à la recherche d’ATCD personnels
ou familiaux en rapport avec la survenue de la sclérose tubéreuse de Bourneville,
Cette recherche a objectivé les résultats suivants :
-Tous les malades avaient des antécédents de crises épileptiques avant que le
diagnostic de maladie de Bourneville soit posé, ces crises ont débuté à un âge
variable selon les cas.
- Sept malades n'ont aucun antécédent familial notable, notamment pas de
notion
de
consanguinité,
ni
de
signes
neurologiques
ou
de
lésions
dermatologiques chez les membres de la famille, ni de notion d'autre pathologie
héréditaire.
16
16
- pour 4 malades, on note la notion d’antécédents familiaux (cousins)
(Voir arbre généalogique 1)
Pas de notion de consanguinité chez les parents.
Notion d'angiofibromes chez les oncles et les tantes.
- pour un seul patient (voir arbre généalogique 2) :
Notion de consanguinité chez les parents,
Deux frères avec des difficultés scolaires,
Trois frères et une soeur décédées avant l'âge d’ 1an avec un contexte
de maladie épileptique.
L'échographie rénale de la mère a objectivé des angiomyolipomes.
Conclusion:
Dans notre série nous avons dénombré 5 patients qui présentaient des
antécédents familiaux, (soit 42% des cas héréditaires), contre 7 malades sans
antécédents familiaux (58% des cas sporadiques).
Héréditaire;
48%
Sporadique
; 52%
Sporadique
Héréditaire
Graphiques 3 : Fréquence des antécédents familiaux
17
3 Etude clinique
3.1 Manifestations neurologiques
v Epilepsie
Motif de consultation
L'épilepsie est le motif de consultation présent chez tous les malades:
- huit patients ont consulté pour des crises épileptiques isolées
- deux patients ont consulté pour des crises épileptiques plus un retard de
développement.
- deux autres ont consulté pour des crises épileptiques plus des troubles du
comportement.
Age de la première consultation
Varie entre 4 mois et 14 ans avec :
Age de la première
consultation
Nombre de cas
Pourcentage
4 mois-1an
1an-5ans
5ans-10ans
10ans- 14 ans
3
4
2
3
25%
30%
30%
25%
Tableau 2 : Répartition des malades selon l'age de la première consultation
18
Age de la première crise
L'âge de la première crise est variable allant de la première semaine à la
cinquième année de vie:
- première crise à la première semaine pour deux malades
- entre un mois et six mois pour 5 malades
- avant la fin de la première année pour 10 malades soit 83 %
- à l'âge de cinq ans pour un malade et six ans pour un autre.
6
5
5
4
3
2
3
Nbre de malades
2
2
1
0
Première 1 mois - 6 mois 6 mois - 1 an
Semaine
1 an - 5 ans
Graphique 4 : Répartition des malades selon l'age de la première crise
Parmi les 10 malades ayant leurs premières crises avant l'âge d’un an:
- Six patients ont présenté un syndrome de West soit 60 %
- Deux patients parmi eux ont évolué vers un syndrome de Lennox Gastaut
- Six patients ont présenté des crises hémi corporelles
- Cinq patients ont présenté un retard de développement
- Deux patients ont présenté un retard mental léger et deux ont présenté un
retard
mental profond
- Trois patients ont présenté des trais autistiques
19
Types de crises
Le type des crises est variable d'un malade à un autre allant d'un seul type à
plusieurs types chez le même malade
Syndrome de WEST (spasmes infantiles) : six malades soit 50 %
Crises hémi corporelle : six malades
Crises généralisées : trois malades
Syndrome de Lennox Gastaut (crises atoniques, myoclonies, absences, crises
toniques): quatre malades
7
6
6
6
5
4
4
3
Nbr de malades
3
2
1
0
Syndrome de
WEST
Crises
hémicorporelles
Crises
Généralisées
Syndrome de
Lennox Gastaut
Graphique 5: Types de crises épileptiques
Syndrome de WEST
- 50 % des malades de notre série ont présenté un syndrome de WEST
- Tous ces malades ont eu leurs premières crises avant l'âge d’un an et cinq
parmi eux avant 6 mois
- Quatre garçons (66%) et deux filles
- Cinq cas sporadiques et un cas héréditaire
- Trois malades ont présenté un retard mental sévère avec des troubles de
20
comportement à type d'agitation et d'hyperactivité, les trois autres ont présenté un
retard mental léger.
-Le syndrome de West a été pris en charge dans le service de pédiatrie pour 3
malades à l'âge de 12 mois et 18 mois et 3 ans, les autres ont été vus longtemps
après le début des symptômes.
Syndrome de Lennox Gastaut
-
quatre enfants soit
30 % des malades
ont présenté un Syndrome de
Lennox Gastaut
- il est secondaire à un syndrome de West chez deux malades (50 %).
- deux parmi les quatre ont manifesté des traits autistiques
Crises hémi corporelles
- six malades, soit 50 % ont présenté, des crises hémi corporelles.
- il s'agit de quatre filles et deux garçons
- ils ont tous eu leurs premières crises avant un an
- cinq ont présentent un retard mental léger et un présente un retard mental
profond avec des traits autistiques.
- Chez deux malades les crises hémi corporelles ont succédé à un syndrome
de West.
Crises généralisées
- Elles sont présentes chez 4 malades.
- ces patients ont eu leurs premières crises à l'âge de 10 mois, 4ans et 5 ans.
- ils ont tous présenté un syndrome de Lennox Gastaut.
21
v Le retard mental et les troubles de développement
Tous les malades de notre série présentent soit un retard mental soit des
difficultés d'apprentissage.
Six malades soit 50 % ont un retard mental qui est :
- léger chez quatre malades,
- profond chez deux malades avec acquisition de la position assise à 4 ans
et la marche à 6 ans chez un enfant.
Les deux patientes les plus âgées avaient des difficultés scolaires alors que les
plus jeunes avaient un retard léger des acquisitions.
Dans notre série, quatre malades présentent des traits autistiques soit 30 % :
trois garçons et une fille.
Plusieurs symptômes autistiques sont
exprimés par nos malades : une
hyperactivité, absence de langage et mauvais contact oculaire, stéréotypies
intéressant les mains et la tête.
Trois des patients autistiques, avaient présenté leur première crise avant un
an. Ils ont tous présenté un syndrome de West et trois parmi eux ont eu un retard
mental sévère, et ils ont tous présenté plusieurs types de crises (syndrome de West,
Syndrome de Lennox Gastaut, crises généralisées)
Un patient vu pour un syndrome de Lennox Gastaut (premières crises à 5 ans)
a un trouble important de l’attention avec hyperactivité.
22
14
12
12
10
8
6
6
6
Nbre de malades
4
4
2
0
Épilepsie
Retard mental
Retard de
Développement
Autisme
Graphique 6 : Manifestations neurologiques
3.2 Manifestations dermatologiques :
Taches achromiques (Figure 1)
Les Taches achromiques sont présentes chez tous les malades, mais à des
tailles variables.
Elles sont uniques ou multiples, de siège variable. Plusieurs localisations sont
notées : le ventre, les mamelons, le dos, les membres, le tronc, le visage.
Les angiofibromes (Figure 2)
Des angiofibromes sont notés dans 50 % des cas étudiés.
Ils sont apparus à des âges différents et leurs nombres sont variables d'un
malade à un autre.
23
Peau de chagrin : (Figure 3)
Un seul malade présente les plaques " peau de chagrin", il est âgé de dix ans
et présente
aussi des taches achromiques multiples, et des angiofibromes du
visage.
Les autres lésions dermatologiques n'ont pas été retrouvées chez nos
malades, notamment pas
de tumeurs de koenen (figure 4), pas de molluscom
pendulum et pas de lésions muqueuses.
14
12
10
8
6
4
12
6
Nbre de malades
1
2
0
Angiofibromes Peau de chagrin
Taches
Achromiques
Graphique 7 : Différentes manifestations dermatologiques
24
Figure 1 : Large plage hypomélanique
Figure 2: Images d'angiofibromes du visage chez un enfant et son père
25
Figure 3 : plaque peau de chagrin
Figure 4 : Tumeur de koenen
26
3.3 Manifestations cardiaques :
L'atteinte cardiaque a été retrouvée chez cinq malades tous âgés de moins de
six ans, correspondant à la présence de rhabdomyomes multiples de petites tailles
siégeant préférentiellement au niveau du versant interne du septum ventriculaire.
(Figure 5)
Cette atteinte cardiaque est asymptomatique chez nos malades sauf chez une
malade chez qui la localisation tumorale au niveau de la chambre de chasse du
ventricule droit a entraîné une réduction du débit causant des syncopes à partir de
l'âge de dix mois.
L'enfant a été mis sous bêtabloqueurs avec bonne réponse au traitement et
disparition des signes cliniques.
3.4 Manifestations rénales :
Aucun patient de notre série n'a présenté de manifestations rénales ni de
signes urinaires, notamment pas d'hématurie, pas de d'accidents hémorragiques ni
de masse rénale.
Cependant une image d'angiomyolipome a été retrouvée chez une mère
asymptomatique confirmant le caractère héréditaire de son affection.
3.5 Autres manifestations cliniques :
Aucun autre signe clinique n'a était retrouvé chez les malades, notamment
pas de signes pulmonaires (toux, dyspnée, hémoptysie..), ni de signes oculaires
(phacome rétinien) ni d'atteintes digestive, endocrinienne ou osseuse.
27
4 Les explorations para cliniques :
Tous nos malades ont eu une tomodensitométrie cérébrale, une échographie
rénale et une échographie cardiaque, et un éléctro-encéphalogramme (EEG).
Un examen ophtalmologique est réalisé chez sept patients.
Ces examens radiologiques ont objectivé les résultats suivants:
4.1 TDM cérébrale: (Figure 6, 7, 8)
La TDM cérébrale a permis de mettre en évidence la présence chez tous les
malades de tubers corticaux et de nodules sous épendymaires (100%)
Trois malades (25%) ont des images de tubers calcifiée.
4.2 Electroencephalogramme (EEG)
Tous les malades ont bénéficié d'un EEG
Six malades soit 50 % ont des anomalies focales sur l'EEG avec :
- Deux cas ayant des foyers épileptiques frontaux
- Deux cas avec des foyers épileptiques temporaux
- Deux enfants avec des foyers épileptiques fronto-temporaux
- Un tracé d’hypsarythmie est retrouvé chez 3 en faveur d’un syndrome de
West.
-Des grapho-éléments en faveur d’un Lennox-Gastaut sont retrouvés chez
trois patients.
4.3 Echographie cardiaque: (Figure 5)
L'échographie cardiaque a permis
de mettre en évidence la présence chez
quatre malades soit 33%, de lésions hamartomateuses multiples correspondant aux
rhabdomyomes siégeant aux différents endroits de la cavité cardiaque et surtout
sur le septum inter ventriculaire.
28
Figure 5 : images de rhabdomyomes cardiaques
Figure 6 : Coupe tomodensitométrique montrant des nodules sous
épendymaires calcifiés.
29
Figure 7 : Tomodensitométrie de l’encéphale montrant des nodules sous
épendymaires calcifiés et des tubers corticaux droit (hypodense).
Figure 8 : Tuber calcifié
30
4.4 Echographie rénale:
L'exploration rénale a été négative chez tous les malades, mais elle a révélé la
présence d'un angiomyolipome chez une mère asymptomatique.
4.5 Examen ophtalmologique :
Aucune anomalie ophtalmologique n'a été détectée chez les sept malades
explorés, notamment pas de phacome rétinien.
5 Traitement
Traitement neurologique
La prise en charge thérapeutique des patients de notre série diffère
d'un
malade à un autre selon le délai de diagnostic, le type de la crise, et le syndrome
épileptique.
Seuls deux patients ont pu bénéficié d'un traitement précoce et adapté à base
de vigabatrin (sabril 100 mg/kg/j).
Les autres étaient vus assez tardivement, longtemps après le début des
symptômes mais ont pu comme même bénéficie d’un traitement anti-épileptique
dans le but de contrôler leurs crises.
Ce traitement anti-épileptique consiste en une bithérapie à base de valproate
de sodium (dépakine) associé soit au clobazam (urbanyl) soit au clonazépam
(rivotril) soit à la carbamazépine (tégrétol)
On note que :
- Cinq malades ont été traités par le valproate de sodium + le clobazam
- Deux malades ont été traités par le valproate de sodium + le phénobarbital.
- Un malade a été traité par le valproate de sodium.
- Un patient a été mis sous valprote de sodium+ clobazam puis valproate de
sodium+ clonazépam puis sous vigabatrin puis enfin sous corticothérapie
31
(hydrocortisone).
- Un malade a été traité par le valproate de sodium + la carbamazépine.
- Deux patients ont été mis sous vigabatrin seul.
Valproate de
Sodium+clobazam
8%
Valproate de
Sodium+Phnobarbital
8%
42%
Valproate de sodium+
Carbamazépine
Vigabatrin
17%
8%
Valproate de Sodium
17%
Valproate de sodium +
Clonazépam
Graphique 8 : Traitement antiépileptique
Traitement cardiaque
Tous les patients présentant des lésions cardiaques à l'échographie sont
asymptomatiques sauf un, chez qui la localisation de la lésion hamartomateuse au
niveau du ventricule droit entraîne une réduction du débit causant des syncopes à
partir de l'age de dix mois.
Le malade a été mis sous avlocardyl avec bonne évolution.
6 Evolution
Le contrôle des crises épileptiques a été obtenu chez 9 patients.
On note une bonne évolution chez l'ensemble des malades avec diminution de
la fréquence des crises et une reprise du développement psychomoteur sauf pour un
malade qui présente essentiellement un problème d'observance thérapeutique
entravant le contrôle de sa symptomatologie
32
7 Observations cliniques
Nous rapportons en détail quelques observations cliniques
Observation 1
C’est une fille âgée de 7 ans admise en consultation à l'age de 4 ans pour des
crises épileptiques. C’est la première d'une fratrie de trois.
Dans les antécédents, on trouve deux cousines âgées de 14 et 16 ans suivis
pour STB (voir arbre généalogique 1) et le père présente des angiofibromes du
visage sans manifestations neurologiques. Il n’y a pas de consanguinité des parents.
L'histoire de la maladie remonte à l'âge d'une semaine par la survenue de
crises cloniques hémi corporelles gauche, puis vers l'age de 4 ans par l’apparition
d’autres types de crises : crises atoniques, sans spasmes ni crises toniques ou
myoclonies, l'enfant a acquis la marche à 18 mois.
Ces crises épileptiques sont accompagnées d'un retard mental léger.
A l'examen clinique, elle a une taille à 104cm, un poids à 15 kg et un
périmètre crânien 49 cm. Elle a un bon contact et en ce qui concerne le langage, il a
été acquis avec retard
et la voix est nasonnée, lente mal articulée. L’examen
neurologique est normal. On note la présence de deux taches achromiques de 1 cm
au niveau du dos et de petits angiofibromes sur le visage.
L'auscultation cardiaque est sans particularité.
La TDM cérébrale a montré
la présence au niveau de la région fronto-
temporo-occipitale d'une lésion hétéro dense renferment des calcifications,
présence
d'une
autre
calcification
L'électroencéphalogramme montre une
au
niveau
sous-épendymaire.
Légère souffrance cérébrale et des foyers
épiléptogènes fronto-centro-temporaux droits avec généralisation secondaire.
L'examen ophtalmologique est sans particularité et l'échographie rénale est
normale.
33
34
Observation 2
Enfant âgé de 3ans et demi admis en consultation à l'âge d’un an pour des
crises épileptiques. C’est le premier enfant d’un couple non consanguin, issue d'une
grossesse suivie. L’accouchement a été médicalisé avec une bonne adaptation à la
vie extra utérine, un poids à la naissance de 3kg500.
L'histoire de la maladie débute à l'âge de 4 mois par l'apparition de spasmes
en flexion en salves suivis de pleurs et répétés 3 à 4 fois dans la journée.
L'examen dermatologique a permis de mettre en évidence la présence de
taches hypomélaniques au niveau du dos, du genou droit et du pied gauche.
La TDM a mis en évidence la présence de
nodules sous épendymaires
calcifiés.
L'échographie cardiaque a montré la présence de deux petites lésions sur le
septum inter ventriculaire correspondantes aux rhabdomyomes.
L'enfant a été mis sous valproate de sodium pendant deux semaines sans
amélioration puis on a associé le clobazam, toujours sans résultats. Il a été alors mis
sous vigabatrin à partir de l’âge de 14 mois avec une bonne évolution. Les spasmes
ont régressé dès la deuxième semaine ; le développement psychomoteur a été repris
avec acquisition de la marche de façon stable à 2 ans et du langage. A trois ans et
demi, l’enfant a un bon contact, fait des phrases et il a un examen neurologique
normal. Il a fait apparaître deux angiofibromes sur le visage. L’EEG est normal.
35
Observation 3
C’est la deuxième enfant d’un couple non consanguin, née à terme, poids de
naissance 3kg100. Elle a eu une période néonatale sans particularités et un
développement normal jusqu’à l’age de 4 mois où elle a été hospitalisée pour des
crises hémicorporelles subintrantes dans un contexte apyrétique. Le diagnostic de
sclérose tubéreuse de Bourneville a été posé devant l’association de taches
hypomélaniques et d’un nodule sous-épendymaire calcifié à la tomodensitométrie
cérébrale. L’enfant a été mise sous antiépileptique (valproate de sodium) ce qui a
permis de contrôler les crises. Elle a bénéficié à l’age de 6 mois d’une exploration
rénale
et
cardiaque
à
la
recherche
d’autres
localisations
d’hamartomes.
L’échographie rénale n’a pas montré d’anomalies et l’échographie cardiaque a révélé
la présence de 3 rhabdomyomes de petite taille sur le versant droit du septum inter
ventriculaire. L’électrocardiogramme était normal. Vers l’age de 8 mois, la patiente
a commencé à présenter des malaises sans caractère convulsif qui survenaient
surtout à l’effort. Devant ces nouveaux malaises, une origine cardiaque est évoquée.
Un holter ECG est réalisé et est revenu normal.
Un contrôle échographique a
objectivé la présence d’un rhabdomyome dans la chambre de chasse du ventricule
droit responsable d’une accélération du flux au Doppler sans gradient significatif au
repos. Un traitement bêtabloquant à base d’Avlocardyl a été proposé pour diminuer
la tension pariétale au niveau de la chambre de chasse du ventricule droit avec une
bonne évolution clinique, les malaises ayant nettement régressé. Un suivi
échocardiographique trimestriel est proposé à la patiente. A 18 mois il y a eu
réapparition
de
crises
hémicorporelles
carbamazépine avec une bonne évolution.
36
ayant
motivé
l’association
de
la
Observation 4
C’est un garçon âgé de 12 ans à la première consultation. Il est le sixième
d’une fratrie de 7 enfants. Les parents sont cousins germains.
Les premières crises sont apparues à la fin de la première année sous la forme
de crises hémicorporelles gauches. Puis il y a eu apparition de spasmes en extension
d’après la description des parents (ce qui pouvait correspondre à un syndrome de
West). A 4 ans, il commença à présenter des crises atoniques, des myoclonies, des
crises toniques diurnes et nocturnes évoquant un syndrome de Lennox-Gastaut.
Au
moment
de
la
consultation,
il
faisait
essentiellement
des
crises
généralisées (1 / mois).
A l’examen, il a un retard statural à -3DS, des taches achromiques et une
plaque de peau de chagrin en regard de la région lombaire. Il présente, par ailleurs,
un retard mental sévère avec des traits autistiques prononcés.
Il a bénéficié d’un traitement antiépileptique en bithérapie (valproate et
clobazam) qui était relativement efficace permettant d’espacer les crises mais il a été
interrompu à plusieurs reprises pour des raisons socio-économiques.
Concernant ses antécédents familiaux (arbre généalogique 2), on note que
trois frères et une sœur sont décédés avant la fin de la première année suite à une
maladie épileptique avec retard de développement.
Des décès dans des mêmes
circonstances sont rapportés chez des cousins (enfants d’une tante paternelle). Une
maladie épileptique avec retard mental sont également rapportés chez une tante
maternelle.
La présence de cas d’épilepsie
dans la fratrie oriente vers une forme
héréditaire et non sporadique. La notion d’antécédents familiaux à la fois du côté du
père et de la mère suggère la possibilité que les deux soit porteurs de la mutation
(parents cousins germains) avec une expression sévère chez les descendants (arbre
généalogique). L’examen des parents ne relève pas de signes particuliers.
37
L’échographie rénale réalisée chez les deux parents révèle la présence d’un
angiomyolipome rénal chez la mère.
Deux ans après la première consultation, la mère est décédée à l’age de 42
ans dans des circonstances non précisées.
38
Tableaux récapitulatifs des manifestations neuro-dermatologiques
sexe
1
Age du
diagnostic
M
8 ans
Age 1ère
crise
5 ans
S/H
S
Type de
crises
CG
puis sd
Retentissement
cognitif
3ans 6mois
4 mois
S
puis sd
3
M
10 mois
3 mois
S
Sd WEST
4
F
4 mois
4 mois
S
LG
CH
M
12 ans
10 mois
H
puis sd
LG
F
8 ans
6 mois
S
7
F
4 ans
6 jours
H
Sd WEST
puis CH
atonique
développement
Retard
développement
Retard
développement
H
9
M
14 mois
9 mois
H
CH
10
F
14 ans
7 mois
H
CH
11
M
4 ans
3 jours
S
12
F
6 mois
5 mois
S
Sd WEST
CH
Sd WEST
Stéréotypie
balancement
-
-
gauche
-
-
multiples
+
+
-
-
gauche
Flanc droit
Pied gauche
Genou droit
fibrome
chagrin
dos
Jambe
-
Ventre
+
Retard mental
sévère
Retard mental
profond
Retard
développement
scolaires
4 ans
+
Mamelon
Puis CG
13 ans
-
+
Retard
Difficultés
F
-
Fesse gauche
Sd LG
8
-
Hyper activité
CH
C
-
léger
puis CG
6
Peau de
tronc
Sd WEST
5
Angio-
+
Sd WEST
M
Taches
achromiques
Retard mental
LG
2
autisme
Retard
développement
Difficultés
scolaires
Retard mental
sévère
Retard
développement
Hyper activité
Stéréotypie
+
Stéréotypie
Dos
Membre inf
-
Dos
+
-
-
Multiples
+
-
-
Membre sup
-
-
+
-
Tronc
et inf droit
-
Bras
Epaule
-
Multiples
+
-
-
Multiples
-
-
M: masculin
+ : présent
F : féminin
- : absent
S : sporadique
H : héréditaire
CG : crises généralisées
CH : crises hémi corporelles
Sd LG : syndrome de Lennox Gastaut
39
EEG
1
2
3
Foyer épileptogène
frontal gauche
Tracé
d' hypsarythmie
Tracé
d' hypsarythmie
Imagerie cérébrale
Lésions
rénales
Tubers corticaux
Nodule sous-
-
épendymaire
Lésions cardiaques
+
(Asymptomatique)
Examen
ophtalmologique
-
Tubers corticaux
Nodule sous-
-
-
Non fait
épendymaire
Tubers corticaux
Nodule sous-
-
épendymaire
+
(Asymptomatique)
Non fait
Tubers corticaux
4
Foyer épileptogène
Nodule sous-
temporal gauche
épendymaire
-
+
(syncope)
-
DCC
Tubers corticaux
5
Tracé
Nodule sous-
d' hypsarythmie
épendymaire
-
-
-
-
-
Non fait
DCC
6
Tracé
d' hypsarythmie
Foyer épileptogène
7
fronto-temporal
droit
8
9
Tubers corticaux
Nodule sousépendymaire
Tubers corticaux
-
épendymaire
Tubers corticaux
fronto-temporal
Nodule sous-
bilatéral
épendymaire
-
Tubers corticaux
Nodule sous-
-
épendymaire
10
11
12
Foyer épileptogène
frontal gauche
Tracé
d' hypsarythmie
Tracé
d' hypsarythmie
(Asymptomatique)
DCC
Foyer épileptogène
Foyer épileptogène
+
Nodule sous-
+
(Asymptomatique)
Non fait
-
Tubers corticaux
Nodule sous-
-
-
Non fait
-
-
-
-
-
-
épendymaire
Tubers corticaux
Nodule sousépendymaire
Tubers corticaux
Nodule sousépendymaire
DCC : Dysplasie cérébrale calcifiée
40
DISCUSSION
41
1 EPIDEMIOLOGIE
La sclérose tubéreuse de Bourneville est
une
maladie rare. Les données
épidémiologiques ne sont pas très bien connues en raison de la grande variabilité
et de son phénotype clinique.
Prévalence
La prévalence
de la maladie de Bourneville (nombre de cas nouveaux et
anciens pendant une période donnée et pour une population déterminée) était
auparavant estimée entre 1 / 50 000
et 1/ 100 000 , mais grâce à la révision
des critères de diagnostic et une meilleure reconnaissance de la maladie par les
médecins, une augmentation remarquable du taux de prévalence est observée [6].
Année
Population
Prévalence
1956
Northern Ireland
1/150 000
1968
Oxford Region
1 /100 000
1984
Oxford Region
1/34 000
1989
West Scotland
1/27.000
1991
Bristol/Wessex
1/34.000
1991
Olmsted County, Minn
1/14.500
Tableau 3: Prévalence de la STB[6]
Actuellement selon D.N Franz et T. A Glauser [7] elle est estimé à 1/ 10 000.
Dans notre série la fréquence hospitalière des malades atteints de la maladie de
Bourneville pendant
la période d'études est d'environ
nombre totale des hospitalisations.
42
0.26 %
par rapport au
Race:
La STB ne connaît pas de prédominance raciale ni ethnique.
Géographie :
Aucune répartition géographique n’a été décrite dans la littérature.
Age et sexe :
L'âge de début de la maladie ne correspond pas à l'âge d'apparition des
premiers signes, la maladie débute avant la naissance et se développe différemment
au cours de l'enfance et de l'adolescence [8].
L'âge de découverte est très variable; ce sont le plus souvent les
manifestations
neurologiques (crises épileptiques) ou dermatologiques (taches
achromiques) qui amènent à une consultation beaucoup plus précoce au cours des
premiers mois ou premières années de la vie.
Dans notre série l'âge des malades varie
entre 2 ans et 16 ans, avec une
moyenne d'age de 7 ans, et l'âge de début des signes cliniques (crises épileptiques)
est inférieur à un an pour 10 malades, soit 83 % des cas.
La STB touche les deux sexes avec égalité. Certaines études ont suggéré que
les hommes sont plus susceptibles de souffrir de troubles neurologiques et d'autres
manifestations, mais cela n'a pas été formellement démontré [7,8].
Dans notre travail: 50 % de nos malades sont de sexe masculin et 50 % sont de
sexe féminin.
43
2 ASPECTS GENETIQUES ET PHYSIOPATHOLOGIE
2.1 Fonction de TSC1 et TSC2
La sclérose tubéreuse de Bourneville est une maladie héréditaire de
transmission autosomique dominante, avec une pénétrance variable et
un taux de
mutation estimé entre 66 et 86 % [9]. Les études génétiques ont actuellement
identifié deux gènes majeurs de la sclérose tubéreuse de
Bourneville: le gène TSC1
situé sur le chromosome 9q34 et le gène TSC2 situé sur le chromosome 16p13
[10,11].
Son expression clinique est
très
variable, y compris au sein d'une même
famille, le gène peut s’exprimer cliniquement par des atteintes
différentes avec un
pronostic différent. La variabilité de son expression clinique et le défaut de
pénétrance observés parfois pourraient
s'expliquer par un mosaïsme somatique et
germinal. En effet les apparentés de certains sujets asymptomatiques peuvent
présenter d'importantes manifestations systémiques [12,13].
Le locus TSC1 a été identifié pour la première fois par des études de liaison
dans des cas familiaux en 1987 [4], mais il a fallu encore 10 ans pour identifier le
gène TSC1[10], il
est localisé en 9q34 et code pour une protéine de 130 kDa
nommée l'hamartine, contenant 1164 acides aminés. Le gène TSC 1 est composé de
23 exons et
transcrit en un acide ribonucléique messager
de
8600
paires de
bases ( 8.6-kb) .
Le gène TSC2 a étét découvert en 1993 [11], il contient 41 exons répartis sur
44 Kbp de l’ADN génomique. Il code pour une protéine de 200 kDa , la tubérine,
contenant 1807 acides aminés avec un domaine GTP-ase activating proteine(GAP).
Ce gène, localisé en 16p13.3 est contigu au gène PKD1 responsable de la
polykystose rénale autosomique dominante. Le long du TSC2, les mutations sont
44
distribuées de façon homogène et tous les types sont représentés : délétions,
insertions, duplications, non sens, faux sens [14,15,16].
Figure 9 :Structure de l'hamartine(TSC1) et tubérine(TSC2) [66]
Des études ont montré que le nombre de mutations est variable en fonction
du gène, avec
plus de 200 mutations décrites
sur le gène TSC 1 et de 700
mutations sur le gène TSC 2.
Il n'existe pas de régions particulières dans les gènes TSC1 ou TSC2 où les
mutations se produiraient à un taux élevé, cependant des mutations tels Arg611
(Exon 16), Pro1675Leu (exon 38), et de 18 bp dans l'exon 40 ont été observées chez
plusieurs patients atteints de mutation TSC2 [10, 11, 17,18].
45
Plusieurs études ont suggéré que les mutations du gène TSC1 sont beaucoup
plus présentes dans les formes familiales (37% des
mutation retrouvées) que dans
les formes sporadique (8%), et que les mutations pathogènes du gène TSC2 étaient
retrouvées plus dans des cas sporadiques (32%). Ces études ont montré que les
cas sporadiques avec des mutations TSC2 ont tendance à avoir un phénotype plus
sévère avec une fréquence plus élevée du retard mental et de crise épileptiques,
d’insuffisance rénale sévère, avec plus de tubers corticaux et plus d' angiofibromes
du visage [19,20,21].
D'autre études ont montré
que parmi les patients répondant aux critères
cliniques pour le diagnostic de la sclérose tubéreuse, prés de 15 à 20% n'ont pas de
mutations
identifiables, ces personnes ont généralement des manifestations
cliniques moins sévères par rapport aux patients avec des mutations TSC1 ou
TSC2 [21,22].
Le mosaïsme somatique a été signalé chez certaines personnes
ayant des mutations au niveau TSC1 ou TSC2 et on pense qu'ils représentent une
forme atténuée de la maladie, cela pourrait aussi être une explication crédible de
l'échec dans la détection des mutations [12,23].
L’apparition
des
tumeurs
hamartomateuses
est
liée
à
une
perte
d’hétérozygotie (LOH). Selon la théorie de knudson [24]: une première mutation
germinale survient dans un premier temps laissant en place une seule copie
fonctionnelle du gène TSC avec réduction de 50 % de l'activité du taux de la protéine
sécrétée. Dans un deuxième temps survient une deuxième mutation qui emporte
l'allèle normal du gène. Cette deuxième mutation somatique n'intéresserait que les
cellules précurseurs des cellules musculaires, vasculaires et adipeuses.
Cette perte d'hétérozygotie expliquerait surtout la survenue de tumeurs
rénales, d'angiofibromes et de rhabdomyomes mais ne serait pas nécessaire et ne
concernerait pas les tubers du système nerveux central [25,26].
46
2.2 Physiopathologie
Mécanisme tumoral
L’hamartine et la tubérine interagissent ensemble pour former un complexe
protéique. Il a été démontré que le complexe hamartine-tubérine
est un inhibiteur
sélectif de la kinase mTOR (mammalian target of rapamycin), protéine clé dans la
cascade contrôlant la croissance cellulaire. La perte fonctionnelle de ce complexe
entraîne une activation permanente de cette voie de signalisation, ce qui pourrait
être à l’origine du développement des tumeurs hamartomateuses.
En effet des facteurs de croissance (tels l'insuline), en se liant
récepteurs membranaires cellulaires, activent le PI3K
à leurs
(phosphoinositide 3 kinase )
qui transforme le PIP2 (phosphatidyl-inositol biphosphate ) en PIP3( phosphatidylinositol triphosphate ).
Ce processus recrute l’Akt (aussi connu sous le nom de
PKB), qui est activé à la membrane cellulaire. L’Akt activée
protéines, y compris la
tubérine, et cela aboutit à
tubérine-hamartine. Ensuite la propriété
phosphoryle d'autres
l'inhibition du complexe
GTPase de la tubérine entraine une
transformation de rheb GTP (ras homologue enriched in brain)
en rheb GDP qui
inactive la mTOR. L'activation de mTOR entraîne une hausse de la phosphorylation
De deux de ses cibles en aval, ribosomique S6 kinase (S6K) et
eucaryotes
4E
binding protein 1 (4EBP1) qui sont deux éléments importants dans la synthèse des
protéines et dans la croissance cellulaire [27, 28, 29,30].
47
Figure 10 : Rôle du complexe hamartine-tubérine dans la régulation de la mTOR
Lorsque l'un des deux gènes TSC1 ou TSC2 est muté, le complexes tubérinehamartine ne fonctionne pas correctement, ce qui conduit à une dérégulation de la
mTOR entraînant son activation permanente , Ceci à son tour entraîne un trouble
dans le fonctionnement de la S6K
et la
4EBP1 et va conduire à une croissance
cellulaire anarchique donnant naissance à des populations cellulaires anormales à
la base de formation des tumeurs hamartomateuses [31,32,33,34].
La découverte de l’importance de mTOR dans la physiopathologie de la STB
ouvre de nouvelles perspectives en recherche
thérapeutique
molécules inhibitrices de kinase comme la rapamycine [7,35].
48
par l’utilisation de
Physiopathologie de l'atteinte neurologique [14, 36, 37,38].
Les anomalies de la formation, de la migration et de l’organisation neuronale
et gliale seraient à l’origine des manifestations neurologiques. Elles résulteraient
d’un trouble de la migration et d'adhésion des neurones de la zone germinale vers
le cortex.
Au niveau de système nerveux central, il existe des lésions dysplasiques qui
modifient la cytoarchitecture neuronale donnant naissance à des hamartomes
saillants au niveau cortical (tubers). Il existe également des nodules sous
épendymaires formés d'amas d'astrocytes géants qui ont la propriété de se calcifier
et qui peuvent donner naissance à de véritables tumeurs sous épendymaires : les
asrocytomes à cellule géantes.
Des études récentes ont montré que l'hamartine peut être impliquée dans la
régulation du cycle cellulaire et la transmission des signaux extracellulaires au
cytosquelette entraînant la croissance cellulaire l'adhésion et la migration cellulaire.
En effet, il a été démontré que l'hamartine interagisse d'une part avec des
protéines de la famille
des ERM
(ezrin, radixin, moesin), qui jouent un rôle
important dans l'adhésion et la liaison cellulaire neuronale, et d'autre part avec NFL (neurofilament-light chain) .
Cette double interaction hamartine_ ERM_ NF-L à la partie distale et proximale
du cône de croissance neuronale
comme un intermédiaire entre
suggère que l'hamartine pourrait fonctionner
les filaments neuronaux et les fibres actine du
cytosquelette.
Les mutations sur l'hamartine entraîne l'inhibition de sa fonction avec une
perte sa capacité d’interaction avec les protéines de la famille ERM et NF-L et donc
une perte de la régulation de l'adhésion cellulaire entraînant l'activation de la Rho
G protéine, ce qui serait à l'origine des lésions du système nerveux central : les
49
tubers corticaux , les nodules sous épendymaires ou les astrocytomes à cellules
géantes.
3 ANATOMOPATHOLOGIE.
La sclérose tubéreuse de Bourneville est
en rapport avec la localisation
multisystémique de lésions tumorales (hamartomes).
Ces lésions peuvent toucher plusieurs organes
dont le système nerveux
central, le cœur, les reins et les poumons mais à des degrés différents.
3.1 Les Lésions du système nerveux central
Les hamartomes cérébraux sont de trois types:
Tubers corticaux figure (6,7)
Ils se développent pendant la vie foetale et sont présents chez 95 % des
patients atteints de la STB.
Les localisations sus-tentorielles sont les plus fréquentes (88 %), les
localisations cérébelleuses (8 à 15 %) ne sont jamais isolées. Le tronc cérébral et la
moelle sont rarement atteints. Leur nombre est variable, leur distribution est
asymétrique.
Ils correspondent à des nodules
corticaux enchâssés dans un
gyrus
anormalement large. Leur calcification est d’origine dystrophique en rapport avec
une dégénérescence
de la partie centrale du tuber.
Ils sont caractérisés par un
trouble marqué de l’architecture laminaire normale avec une perte de la distinction
entre substance blanche et substance grise.
50
Il existe une démarcation nette entre la substance blanche normale et la
substance blanche sous-jacente aux tubers corticaux où la myéline anormale est
souvent remplacée par de la gliose [15, 39, 40, 41,42].
Nodules sous-épendymaires (figure 6,7)
Leur fréquence est élevée : 90 à 96 %. Ils augmentent en nombre et en taille
jusqu’à l’âge de 10 ans puis se stabilisent.
Ils sont localisés au
niveau des
ventricules latéraux, à proximité du noyau caudé, du sillon thalamo-caudé, des
trous de Monro.
L’atteinte du quatrième ventricule et de l’aqueduc de Sylvius est plus rare. Ils
sont le plus souvent bilatéraux, de distribution asymétrique, en nombre variable.
Les
nodules
sous-épendymaires
sont
constitués
de
cellules
gliales
ballonnisées, géantes ou multinucléées, couvertes en périphérie par l’épendyme.
La majorité des nodules sous-épendymaires est calcifiée.
Ils peuvent être responsables d'une obstruction du système ventriculaire
entraînant une hypertension intracrânienne. Une transformation
maligne est
possible. Lorsqu’ils sont volumineux et très calcifiés, ils peuvent être visibles sur la
radiographie du crâne [15,40,43].
Astrocytomes à cellules géantes
Ils
sont
également
dénommés
tumeurs
à
cellules
géantes
car
leur
différenciation cellulaire est mixte : astrocytaire et neuronale.
Ils sont histologiquement bénins, leur croissance est lente mais ils peuvent
être invasifs localement et responsables d’hydrocéphalie.
51
La localisation préférentielle est sous-épendymaire, en regard des trous de
Monro. La dégénérescence maligne est rare, de même que la récidive après exérèse
complète.
La distinction histologique entre nodules sous-épendymaires et astrocytomes
à cellules géantes est très difficile.
Les astrocytomes à cellules géantes peuvent avoir d’autres localisations :
carrefours ventriculaires, cornes temporales [40,44].
Anomalies de la substance blanche
Leur fréquence varie de 40 à 95 % [45]. Elles peuvent avoir différents aspects :
–
Une hypo myélinisation et gliose de la substance blanche sous-corticale
adjacente au tuber cortical. Ce sont les plus fréquentes, leur localisation est sustentorielle ou cérébelleuse.
–
Des anomalies linéaires, appelées lignes de migration radiaire. Elles
semblent correspondre à des zones d’hétérotopies de neurones et de cellules gliales
le long des voies de migration neuronale habituelles. Ces anomalies peuvent être
linéaires, curvilignes ou rarement triangulaires à sommet ventriculaire et base
corticale, plus rarement nodulaires.
–
Des lésions kystiques de même signal que le liquide céphalorachidien
correspondant soit à un dégénérescence kystique de lésions dysplasiques, soit à
une
augmentation
focale
des
espaces
périvasculaires,
ou
à
des
kystes
neuroépithéliaux intraparenchymateux.
-
Des séquelles d’accident vasculaire cérébral.
Le risque d’accident vasculaire est augmenté chez ces patients en raison de
la dysplasie artérielle et de possibilités d’embolie à partir d’anévrismes artériels, de
dissection vasculaire, d’occlusion des vaisseaux cranio-cervicaux par embolie
dysplasie vasculaire qui peut conduire à un aspect de « moya-moya » .
52
ou
Les accidents ischémiques peuvent également être secondaires aux anomalies
cardiaques dans le cadre de la sclérose tubéreuse de Bourneville [15,40,41,45].
3.2 Les lésions rénales
v Les angiomyolipomes (figure 11,12)
Ils constituent la lésion rénale la plus fréquente (75 à 80 %) [46, 47,48].
Il s’agit d’une tumeur bénigne hamartomateuse non encapsulée, composée
de cellules musculaires lisses, de tissu adipeux et de vaisseaux sanguins normaux.
Macroscopiquement les angiomyolipomes se présentent comme des tumeurs
molles et jaunes, plus que fermes et grises, bien limitées, bien circonscrites, ne sont
pas encapsulées, plus généralement situées près de la corticale et au niveau des
pôles [47].
Ces tumeurs généralement bénignes, peuvent avoir un potentiel invasif local,
et s’étendre parfois à la graisse périrénale, aux cavités pyélocalicielles, à la veine
rénale, et même à la veine cave inférieure voire l’oreillette droite.
Chez les patients atteints de la STB, l’angiomyolipome peut être associé à
d’autres lésions rénales [46,48] : carcinomes à cellules rénales, des kystes rénaux
multiples, une polykystose rénale (4%), mais ces associations restent rares.
v Autres lésions rénales
Kystes rénaux
Ils sont de taille et de nombre variable, allant de l'unicité à une multitude de
kystes uni ou bilatéraux, intraparenchymateux ou juxtacorticaux.
53
Ils se composent histologiquement d’une paroi formée de cellules épithéliales
éosinophiles, disposées
en couches concentriques avec un aspect hyperplasique
[48,49].
Dans la STB, les kystes rénaux touchent presque un tiers des patients, mais
seule une minorité développe une polykystose rénale sévère
du nourrisson. Cette
forme grave n’est observée que lorsqu’une délétion emporte TSC2 et PKD [48,50].
On parle alors d’un syndrome des gènes contigus [46,50].
Tumeurs malignes
L'incidence du carcinome rénal est la même que dans la population normale
(2à3%) mais chez les sujets atteints de STB, il surviendrait à un âge plus jeune (entre
28 et 36 ans contre 50 ans pour la population générale). Des cas de carcinome
rénal ont été rapportés chez des enfants et des nourrissons atteints de STB [51].
Ces tumeurs peuvent être uniques, multiples, unilatérales ou bilatérales.
Il se présente comme une masse rénale le plus souvent symptomatique qui
existe en association avec des kystes rénaux et des angiomyoliomes.
Cette tumeur peut être révélée par un syndrome paranéoplasique ou rarement
par une métastase pulmonaire ou osseuse, ou encore de
découverte fortuite sur
des pièces de néphrectomie [52,53].
Malformations rénales
Plusieurs lésions malformatives rénales peuvent être observées : rein double,
ectopie rénale, rein en « fer à cheval », agénésie rénale. Bien que rares, elles peuvent
être isolées ou associées a d'autres lésions de la STB.[46,48]
54
3.3 Les lésions dermatologiques
Représentées
essentiellement
par
les
taches
achromiques
et
les
angiofibromes du visage.
La
biopsie des taches achromiques
mélanocytes
montre
une
raréfaction
des
actifs, des mélanosomes immatures, sans altération des étapes
intermédiaires de la mélanogenèse, alors que les angiofibromes correspondent au
développement d'hamartomes cutanés composés de tissu conjonctif et des
éléments vasculaires. On note que les
glandes sébacées sont absentes ou
atrophiques dans ces lésions [54,55].
Il existe un type particulier d’angiofibrome facial : la plaque fibreuse du front
qui est retrouvée chez 20 % des patients Il s’agit d’une plaque
brun jaunâtre,
légèrement surélevée, de consistance variable. Histologiquement, cette lésion est
similaire aux angiofibromes mais avec une composante vasculaire moins importante
[56].
Les plaques peau de chagrin correspondent
histologiquement à des
hamartomes qui sont caractérisés par une prolifération accrue du tissu collagène.
Les angiofibromes ungéaux (tumeurs de koenen) siègent généralement dans
les sillons peri-inguéaux. Ils se composent histologiquement de plusieurs variantes:
faisceaux collagènes épais groupés en tous sens, collagène homogénéisé et
fibroblastes stellaires nombreux fibroblastes en faisceaux dans l'axe de la lésion
[57].
3.4 Les rhabdomyomes (figure 5)
Représentent la localisation cardiaque des hamartomes.
Ce sont des tumeurs bénignes dues à une anomalie de migration de certaines
cellules embryonnaires. Ils représentent la deuxième
STB.
55
localisation viscérale de la
Macroscopiquement les rhabdomyomes se présentent
sous la forme de
nodules blanc-gris souvent multiples, disséminés en règle dans les
deux
ventricules, voire infiltrant de façon diffuse le myocarde. Sur le plan histologique, il
s'agit d'hamartomes des muscles lisses, non malins,
composés de fibres
musculaires de grand diamètre, aux cytoplasmes granuleux oxyphiles présentant de
grosses vacuoles contenant du
glycogène. La présence de cellules araignées au
sein de la tumeur est caractéristique [58,59].
3.5 Lésions pulmonaires (figure 13)
La lésion pulmonaire est représentée par la lymphangiomyomatose (LMA)
Elle se caractérise par l’existence de nombreux kystes parenchymateux dont
les parois sont constituées de muscles lisses [60,61].
Les études ont montré que les lésions de la LMA sont similaires, sur le plan
histologique
et
ultra
structural,
à
celles
retrouvées
au
cours
de
la
lymphangiomyomatose sporadique (LAMS).
D’autres points communs rapprochent la LAMS et la STB
comme le terrain
féminin, le tableau clinique respiratoire identique et la grande fréquence des
angiomyolipomes rénaux présents dans 40 à 80 % des cas de STB et dans 25 à 57 %
des LAMS pulmonaires [61,62].
Dans la LAMS, l’atteinte pulmonaire est significativement plus diffuse et la
fréquence des lymphangioléimyomes est plus importante alors que dans la LAM–
STB, on observe significativement plus d’angiomyolipomes hépatiques et rénaux.
Les LAM–STB sont caractérisées par des mutations somatiques de TSC2 et 57
% des LAMS auraient une perte d’hétérozygotie de TSC2 [63,64].
56
Théorie des métastases bénignes: [65,66]
Selon des auteurs,
les femmes ayant des
lymphangiomyomatose n'ont pas de
formes sporadiques de
mutation germinale TSC1
ou TSC2,
et
environ 60% de ces patientes ont des angiomyolipomes rénaux.
Chez les patientes ayant à la fois des formes sporadiques d' angiomyolipome
et de
lymphangiomyomatose, des
identifiées dans les
mutations somatiques
cellules anormales
identiques ont été
du poumon et du rein, sans qu’elles ne
soient retrouvées dans les cellules normales, suggérant ainsi que les cellules de
lymphangiomyomatose et angiomyolipome soient génétiquement liées, et surgissent
vraisemblablement d'une même cellule précurseur . Ces données ont conduit à
l'hypothèse des
« métastases
bénignes »
qui prévoit que des cellules
histologiquement bénignes avec des mutations dans les gènes
TSC1 ou TSC2
peuvent avoir la possibilité de migrer dans les poumons à partir
angiomyolipomes rénaux.
Figure 11 : Angiomyolipome rénal
57
des
Figure 12 : kystes rénaux multiples
Figure 13: Lymphangiomyomatose pulmonaire
58
4 ETUDE CLINIQUE
La sclérose tubéreuse de Bourneville se présente sous des formes cliniques très
variables. Elle peut toucher à des degrés divers plusieurs
organes notamment la
peau, le système nerveux, le cœur, le rein, l'œil et plus rarement les autres organes,
allant des formes avec des
manifestations évidentes, à des formes très discrètes
dont le diagnostic peut être difficile. Le syndrome classique avec épilepsie, retard
mental
et
angiofibromes
de
la
face
décrit
par
Vogt
actuellement 1/3 des malades. Les manifestations cutanées et
les plus fréquentes et les plus précoces et s'associent
en 1908 atteint
neurologiques sont
de façon inconstante et
variable selon les cas.
4.1
MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES
Il existe une hétérogénéité considérable dans les manifestations neurologiques
de la STB.
Le spectre clinique englobe des patients avec une intelligence normale sans
crises ni syndrome épileptique et des patients avec un retard intellectuel profond et
une épilepsie sévère.
En effet la moitié des patients ontt une intelligence normale et le quart n'a pas
de crises, cependant une fois présents les manifestations neurologiques sont
causes les plus importants de morbi-mortalité et
d'influencer la qualité de vie des malades.
59
les
la cause La plus susceptible
4.1.1 Epilepsie
Sur le plan clinique, les manifestations neurologiques sont essentiellement
représentées par l’épilepsie et le retard mental qui sont souvent les signes d’appel
de la maladie.
Dans notre travail, les crises épileptiques sont retrouvées chez tous les patients, car
elles représentent le motif de consultation.
Auteurs
Epilepsie
D A. Muzykewics 2007 [67]
87 %
I j. Chou et Kuang 2007[68]
92 %
C M. Zaroff 2006 [69]
92 %
M B. Pulfifer 2006 [70]
92 %
F.Ben Hamida 2006 [71]
70 %
J C. Lewis 2004 [72]
95 %
Notre série 2008
100 %
Tableau 4: Fréquence de l'épilepsie dans la STB
Les crises épileptiques surviennent dès la première année chez plus des deux
tiers des patients. Elles s’installent souvent vers le 4 et 5ème mois de vie et sont
souvent focales, toniques ou cloniques et l’évolution se fait dans 50% des cas vers
l’installation d’un syndrome de West [73].
60
Chez nos malades, l'âge de début des signes neurologiques se situe entre une
semaine et 5 ans avec plus de 80 % des patients ayant eu leurs premières crises
avant un an.
Dans la série de C M. Zaroff [69] 70 %, des malades ont eu leurs premières
manifestations neurologiques avant l'âge de un an.
Dans l'étude de I-J Chou et Kuang – Lin [68], 57 % des malades ont eu leurs
premiers signes avant un an.
Mancini et Pinsard [74] ont rapporté une série de 50 malades dont 20 cas ont
manifesté des signes cliniques de la maladie avant un an.
Selon
Prather , Zaroff et Devinsky 2004 [75] ,
l'âge de début des signes
neurologiques semble être un facteur déterminant dans la survenue du retard
mental et des troubles de comportement , en effet
plus les crises épileptiques ont
débuté à un âge plus jeune (moins d’un an ) plus le malade à un grand risque de
développer un retard mental et des troubles cognitifs .
Ce qui est concordant avec les résultats trouvés chez nos malades : tous les
enfants ayant leurs premières crises avant un an ont présenté soit un retard mental
soit un trouble de comportement et trois parmi eux ont présenté des traits
autistiques.
Le syndrome de West est un syndrome épileptique propre au nourrisson, qui
se rencontre chez 50% des patients épileptiques. Il est caractérisé par une triade
électro-clinique faite de spasmes, d’une stagnation voire régression des acquisitions
et d’un tracé électroencéphalographique caractéristique décrit sous le nom
d’hypsarythmie.
Les spasmes sont des mouvements axiaux brefs durant 0,2 à 2 secondes, plus
souvent en flexion, parfois en extension ou mixtes (flexion des membres supérieurs
et extension des membres inférieurs) survenant en salves.
61
L’hypsarythmie est représentée par une activité d’ondes lentes et de pointes
irrégulières changeant
régulièrement de topographie (focales, multifocales ou
généralisées).
Le syndrome de West
est retrouvé chez
50 % de nos malades, tous ont
présenté des signes neurologiques dès la première année et ils ont tous eu des
troubles de comportement, un retard mental ou des traits autistiques, et deux parmi
eux ont évolué vers un syndrome de Lennox-Gastaut.
Auteurs
Syndrome de West
D A. Muzykewics 2007
39 %
I j.Chou et Kuang 2007
40 %
C M. Zaroff 2006
48 %
M B. Pulfifer 2006
15 %
Curatolo.p 2001
25 %
Notre série 2008
50 %
Tableau 5 : Fréquence du syndrome de West dans la STB
Dans la STB, les spasmes sont asymétriques, précédés souvent de crises
partielles
ou
focales.
Le
tracé
intercritique
est
rarement
L’hypsarythmie est atypique avec un aspect fragmenté et
hypsarythmique.
souvent des pointes
focales ou multifocales et une activation importante pendant le sommeil. Une
corrélation des foyers de pointes avec les tubers les plus volumineux a été rapportée
et plus spécifiquement avec les localisations postérieures.
62
Le syndrome de Lennox-Gastaut est un syndrome
d’épilepsie généralisée
sévère qui s’installe entre la 3 ème et la 5 ème année de vie, comportant plusieurs
types de crises dont les plus caractéristiques sont les crises toniques et les crises
atoniques.
Ce syndrome s’associe le plus souvent à une stagnation et régression
des
fonctions supérieures et sur le plan électrophysiologique, il se caractérise par la
survenue de bouffées bilatérales et synchrones de pointes d’ondes à 3 c/s à début
et fin brusques.
4.1.2 Le retard mental et les troubles de développement
Le retard mental est fréquent dans la sclérose tubéreuse de Bourneville et
touche 60 à 85% des cas. Son importance est variable, et on
peut l’observer à tous
les degrés entre l'arriération mentale profonde empêchant toute acquisition et le
simple retard intellectuel.
Il ne s’observe que chez les sujets épileptiques alors que les crises peuvent se
voir chez certains patients sans atteinte importante des fonctions intellectuelles
[75].
Plusieurs
études ont rapporté une relation directe entre l’épilepsie et les
difficultés sévères d’apprentissage, tout particulièrement si :
– les crises convulsives surviennent précocement (spasmes infantiles en
général) ;
– elles persistent et évoluent vers un syndrome de Lennox-Gastaut ;
– elles sont difficiles à contrôler par le traitement.
Le dysfonctionnement intellectuel se manifeste en général assez précocement,
dès les premiers mois de vie. Beaucoup plus rarement, l’évolution semble normale
initialement, les difficultés survenant à l’adolescence ou à l’âge adulte.
63
Selon plusieurs études, il existe une association entre le nombre de tubers et
le risque d’épilepsie et du retard mental.
La survenue d’un retard mental semble corrélée au nombre de tubers
corticaux (plus de cinq) et à leur localisation (dans les régions
frontales et
occipitales).
Des difficultés d’apprentissage ont été décrites chez les sujets ayant une STB,
même chez les sujets ayant une intelligence normale. Les
tests psychomoteurs
permettent de mettre en évidence des faiblesses de mémorisation, un retard du
langage, une dyscalculie, des
difficultés visio-spatiales, une apraxie. Les
antécédents d’épilepsie sont prédictifs de ces difficultés d’apprentissage.
Dans notre série la fréquence du retard mental est de 50 % alors qu'elle est
estimée à 56 % dans l'étude de I-J Chou et Kuang [68] et à 52 %
dans l'étude de
D A Muzykewics [67].
4.1.3 Autisme
Les troubles de comportement de type autistique ont été également décrits et
semblent être liés de façon significative aux spasmes infantiles. En effet la STB est
la pathologie qui se trouve le plus souvent associée au spectre autistique. Le
développement d’un comportement autistique s’expliquerait ainsi par une activité
épileptique soutenue qui surviendrait à un âge précoce touchant un cerveau en
pleine maturation [76].
Des études récentes ont montré que les traits autistiques sont liés à l’atteinte
du lobe temporal et qu’ils seraient plus corrélés à l’activité épileptique à ce niveau
qu’à la seule présence de tubers dans cette région.
64
Bolton[78], à travers une série de 53 patients atteints de STB, dont 19 avaient
des troubles autistiques, des tubers temporaux ont été constatés dans 17/19 cas
contre seulement 14/34 chez les patients non autistes.
Par ailleurs, Lewis [72] suggère, à travers une série de 92 cas, que le trouble
autistique, le retard mental et les spasmes n’intéresseraient que les patients
porteurs d’une mutation TSC2.
Dans nos observations, la fréquence de l'autisme est de l'ordre de 30 %, ne
se distinguant pas de la majorité des études.
Auteurs
Autisme
D A. Muzykewics [67]
36 %
I j. Chou et Kuang [68]
20 %
C M. Zaroff [69]
48 %
J C. Lewis [72]
33 %
Notre série
30 %
Tableau 6 : Fréquence de l'autisme dans la STB
Selon Hunt et Dennis [79], les spasmes infantiles et le retard mental paraissent
être des facteurs de risques d’autisme dans la maladie de Bourneville. En effet, la
prévalence des troubles autistiques après un syndrome de West est beaucoup plus
importante quand il est symptomatique de la STB.
Troubles du sommeil
On les retrouve chez plus de 50% des patients atteints de STB. Ils se
manifestent par des retards à l’endormissement ou des réveils fréquents. La
65
pathogénie est difficile à déterminer, tout comme ses rapports avec l’épilepsie, le
retard d’apprentissage ou les troubles du comportement. Cependant, il est clair que
des troubles du sommeil peuvent engendrer des difficultés d’apprentissage et une
majoration des troubles du comportement [77].
4.1.4 Imagerie cérébrale
L’imagerie cérébrale permet d’explorer les lésions du système nerveux central.
Le scanner cérébral est utile pour détecter les nodules sous-épendymaires calcifiés,
qui sont pathognomoniques, mais l’imagerie par résonance magnétique (IRM)
cérébrale est plus adaptée pour préciser le nombre et la localisation des lésions
cérébrales hamartomateuses,
Tomodensitométrie (TDM) (figure6, 7, 8)
Les signes neuro-radiologiques constituent un élément clé pour le diagnostic
et font partie des critères diagnostiques de la STB. La tomodensitométrie révèle bien
les nodules sous épendymaires calcifiés qui siègent le long des parois externes des
ventricules latéraux. Elle objective également les tubers sous-corticaux sous la
forme d’hypodensités sous corticales. Les astrocytomes à cellules géantes se
présentent sous la forme de masses arrondies isodenses souvent calcifiées, siégeant
habituellement à proximité des trous de Monro et se caractérisant par une prise en
charge intense et homogène [40, 41,42].
Chez nos malades la TDM a permis de mettre en évidence des tubers
corticaux et des nodules sous épendymaires chez tous les malades.
Trois malades
ont présenté des images de dysplasie corticale calcifiée et
aucun astrocytome à cellules géantes n'a été retrouvé.
66
Tubers
Nodules sous
Astrocytomes à
corticaux
épendymaires
cellules géantes
D A. Muzykewics
93 %
93 %
27 %
C M. Zaroff
70 %
68 %
-
M B. Pulfifer
100 %
70 %
-
Notre série
100 %
100 %
-
Auteurs
Tableau 7: Fréquence des lésions cérébrales
Selon Gomez MR et Goodmann M, Lamm SH [80], le nombre et le siège des
tubers pourraient avoir un retentissement sur le risque d'épilepsie et de retard
mental.
En effet la survenue d'un retard mental semble être corrélée
au nombre de
tubers (plus de cinq) et à leurs localisation (dans les régions frontales et occipitales)
[80].
Imagerie par résonance magnétique (IRM)
C’est l’'examen de choix pour l'exploration des lésions cérébrales au cours de
la sclérose tubéreuse de Bourneville.
En pondération T1, les tubers corticaux ont une périphérie en isosignal à la
substance grise et un centre en iso- ou hyposignal à la substance blanche.
peuvent s’étendre et distordre la circonvolution affectée
ombilication de surface. En
pondération T2, la périphérie
Ils
avec parfois une
reste iso-intense à la
substance grise et le centre est en hyper signal à la substance blanche. Ceci pourrait
traduire une gliose relativement
éparse de la substance grise superficielle et
beaucoup plus intense dans le cortex profond et la substance blanche souscorticale.
67
Plus rarement, le centre des tubers est presque iso-intense au liquide
céphalorachidien, correspondant à une dégénérescence kystique des
tubers.
Exceptionnellement, les tubers corticaux peuvent s’associer à un épaississement et à
des anomalies de signal du cortex.
L’existence d’une calcification centrale se traduit par un hypo signal en T2.
Des micro-calcifications peuvent apparaître en hyper signal en séquence pondérée
T1. Les tubers corticaux peuvent ou non se rehausser après injection de contraste,
de façon variable : homogène et nodulaire, plus rarement gyriforme [39,40].
En période néonatale, et chez le petit nourrisson, les tubers corticaux sont
visibles en séquence pondérée T1 ils sont
hyperintenses à la substance blanche
prémyélinisée. En pondération T2, ils sont en hyposignal au sein de l’hypersignal de
la substance blanche non encore myélinisée.
Les nodules sous-épendymaires sont en iso-signal par rapport à la substance
grise en pondération T1, homogènes ou hétérogènes.
En pondération T2
leur
signal est variable, le plus souvent hyperintense avec un hyposignal central plus ou
moins marqué selon le degré de calcification [41,42].
Chez
le
nouveau-né,
les
nodules
sous-épendymaires
présentent
un
hypersignal en pondérationT1 et un hyposignal en pondération T2.
Après injection, le rehaussement peut être nodulaire ou en « anneau », plus
marqué qu’au niveau des tubers corticaux mais moins intense qu’au niveau des
astrocytomes à cellules géantes.
Les astrocytomes à cellules géantes ont un signal hétérogène et sont en
iso/hyposignal par rapport au parenchyme cérébral en T1 et hyperintenses en T2
[40,41].
68
Des formations serpigineuses vides de signal, en rapport avec des vaisseaux,
sont souvent présentes. Il existe un rehaussement intense après injection de
contraste.
Une hypertension intracrânienne ou une augmentation progressive du
périmètre crânien traduit l’hydrocéphalie due au blocage à l’écoulement du liquide
céphalorachidien.
4. 2 MANIFESTATIONS DERMATOLOGIQUES.
Les manifestations cutanées de la sclérose tubéreuse de Bourneville ont une
grande valeur diagnostique. Selon Gomez MR et WEBB DW [81], 96 % des patients
porteurs de STB ont une atteinte cutanée.
Les taches achromiques
apparaissent généralement à la naissance ou dans
les premiers mois de vie mais peuvent être difficiles à distinguer de la peau normale
(valeur de l'examen en lumière de Wood). Les autres troubles de la pigmentation et
les plaques «peau de chagrin » sont moins constants.
Les angiofibromes du visage apparaissent vers l'âge de 5 à 7ans, parfois plu
tôt. Les tumeurs de koenen ou angiofibromes
unguéaux apparaissent le plus
souvent à la puberté ou chez l'adulte jeune. Le diagnostic est souvent facile mais il
existe des formes
paucisymptomatiques qui peuvent rendre le diagnostic
particulièrement difficile.
4.2.1 Taches achromiques (hypo mélaniques)
Elles ont une fréquence variable entre 15 et 90% [54,55] et
constituent la
manifestation cutanée la plus précoce parfois isolée de la maladie.
Elles sont présentes à la naissance dans 20% des cas ou apparaissent dans les
premiers mois de vie, généralement avant 5 ans, on constate un pic de fréquence à
l'adolescence puis la fréquence diminue.
69
Leur nombre est variable
(de 1 à plusieurs dizaines), et peut augmenter
durant les premières années de vie , leur taille varie le plus souvent entre 0,5 à 3
cm de diamètre, mais parfois elles peuvent être plus grandes ,elles peuvent être
isolées ou groupées.
Ces macules dépigmentées sont blanches mais rougissent au frottement, ce
qui
les
distingue
des
naevi
achromiques,
sans
halo
hyperpigmentation périphérique, parfois difficiles à déceler
hyperhémique
ni
chez les enfants de
peau claire (intérêt de l'examen à La lumière de wood). Elles sont de forme plus ou
moins régulière : ovalaires ou arrondies ou plus évocatrices en " feuille de sorbier"
avec
une extrémité effilée et l'autre arrondie, et un contour irrégulier ou
polycyclique.
Elles siègent
surtout sur le tronc ou la racine des
membres,
épargnant classiquement la face. Elles peuvent également être observées sur les
fesses ou les extrémités.
En zone pileuse elles s'accompagnent parfois d'une poliose (blanchissement
anormal des poils) [56,82].
Selon Vanderhooft SL [83], des taches hypomélaniques similaires peuvent être
retrouvées chez des personnes sans rapport avec la STB.
Dans notre étude tous les malades (100 %) ont des taches achromiques de
siège variable (ventre, dos, fesses..) et de taille variable.
4. 2.2 Angiofibromes du visage (adénomes sébacés)
Ils sont présents dans 80 à 90 % des cas [54,55], et apparaissent le plus
souvent entre l'âge de 5 à 7 ans. Il s'agit de petites lésions papuleuses et
érythémateuses sous la forme d’élevures de couleur rose à rouge avec une surface
lisse et brillante, mesurant de 1 à
qui
touchent
électivement
généralement bilatérale et
la
10 mm d'aspect acnéiforme non douloureuses,
région
médio-faciale.
Leur
distribution
est
symétrique au niveau des joues et des sillons
70
nasogéniens (en ailes de
papillon de part et d'autre du nez), leur nombre est
variable : de quelques papules à peine visibles à de larges nodules. Ils apparaissent
pendant les années préscolaires et se développent avec le temps
surtout à la
puberté où ils augmentent en nombre et en taille [57,82].
Les angiofibromes du visage, lorsqu'ils sont multiples et bilatéraux sont un
signe très évocateur de la STB, mais il a été rapporté de rares
cas d'angiofibromes
multiples et unilatéraux dans la STB. Il s’agirait d’une mutation postzygotique [84].
Dans notre série les angiofibromes sont observés chez 50 % des cas.
Un cas d'angiofibromes du visage massifs et de grandes tailles a été rapporté
dans la littérature par EARNEST en 2003[85] occasionnant une hémorragie de grande
abondance nécessitant des mesures de réanimation et une excision chirurgicale.
Figure 14: Angiofibromes massifs du visage décrit par Earnest
71
4.2.3 Plaques «peau de chagrin»
Elles s'observent dans 20 à 30 % des cas. Elles se voient assez souvent après
l'âge de 10 ans et parfois difficiles à voir chez le jeune
souvent unique, siégeant au niveau
sous
forme d'une plaque
enfant. Il s'agit d’une lésion
du dos (région lombo-sacrée) ou des flancs,
irrégulière
arrondie ou quadrangulaire de quelques
centimètres de diamètre légèrement saillante, de couleur brun clair et discrètement
infiltrée, de
surface irrégulière
recouverte d'une «peau d'orange» assez pâle
[54,55].
Dans notre travail un seul malade présente les plaques peau de chagrin, il est
âgé de douze ans et présente
aussi des taches achromiques multiples, et des
angiofibromes du visage.
Autres troubles de la pigmentation
Ils sont rares. On peut observer des lésions de dépigmentation en «confettis »
au niveau des extrémités, une poliose (blanchissement
anormal) des cheveux ou
des sourcils, des taches «café au lait » qui se présentent comme des macules bistres
ou brun clair de couleur
homogène dont la taille peut varier de quelques
centimètres à plusieurs dizaines de centimètres. Elles sont généralement présentes à
la
naissance mais elles sont moins évocatrices de la STB, car on les rencontre dans
de nombreux autres syndromes et particulièrement la
neurofibromatose de Von
Recklinghausen [54].
4. 2.4 Angiofïbromes unguéaux (tumeurs de koenen).
Les tumeurs de koenen constituent un des signes cutanés majeurs de la STB,
elles peuvent être la seule manifestation clinique évidente de la maladie.
72
Elles sont retrouvées dans 15 à 20 % des cas. Ils apparaissent rarement avant
10 ans, plus souvent à l’adolescence, ils sont alors souvent uniques. Ensuite, leur
fréquence augmente avec l’âge.
Les angiofïbromes unguéaux siègent généralement dans les sillons periinguéaux et impriment parfois une gouttière longitudinale sur la tablette. Souvent
elles prennent naissance sous l'ongle qu'elles soulèvent et peuvent le détruire. Elles
se manifestent sous forme de fines proliférations en grains de blé, de couleur rose
ou brune, couchées sur la surface de la lame avec une extrémité libre cornée. Elles
peuvent apparaître isolées ou en petits groupes de deux ou trois sur chaque ongle
atteint. Elles sont plus fréquentes aux orteils qu'aux doigts et plus fréquemment au
niveau du premier orteil. Parfois elles se disposent en arc de cercle à la base de
l'ongle. Les formes frustres
sont révélées par l'existence d'une gouttière
longitudinale discrète, s'opposant aux lésions fibromateuses exubérantes [54,86].
Aucun cas d'angiofïbrome unguéal n'a été trouvé chez nos malades,
constatation qui peut s’expliquer par leur jeune âge.
4.2.5 Autres lésions cutanéo-muqueuses [55,56,82]
Elles sont rares et moins évocatrices. Le molluscom pendulum ou fibrome mou
est une petite tumeur cutanée pédiculée mollasse et épidermisée pouvant être
unique ou multiple localisée sur les faces latérales du cou en forme de collier du
tronc ou dans les aisselles il correspond à une simple hyperplasie sans réelle
prolifération tumorale.
On peut également observer : des lipomes ou des fibromes de la racine des
cheveux et des sourcils.
Les lésions muqueuses affectent sélectivement la cavité buccale: hyperplasie
gingivale diffuse, hypertrophie des papilles linguales,
muqueuse jugale, macroglossie, papillomatose labiale.
73
télangiectasies de la
Les phanères peuvent également être atteintes, cela se manifeste
par: des
mèches de cheveux gris (poliose) ou blanches (leucotrichie). Celles-ci peuvent être
la manifestation la plus précoce de la maladie, en étant visibles dès la naissance.
Des anomalies de l'émail dentaire ont été décrites sur les dents de lait.
Auteurs
Taches
Angiofibromes
Peau de chagrin
97,2 %
74,5 %
48,1 %
Sweeney ,S.M.
90 %
75 %
30 %
F . Ben Hamida
77 %
77 %
0%
Notre série
100 %
50 %
8%
Joswiak et al
achromiques
Tableau 8 : Fréquence des manifestations dermatologiques
Ces lésions dermatologiques ont une grande valeur diagnostique et leur
présence même isolée doit faire pratiquer des examens d'imagerie, en particulier
cérébrale et viscérale à la recherche de lésions associées.
L’atteinte des muqueuses est également possible ; en effet, les muqueuses
buccales (gencive antérieure surtout, voile du palais, langue) sont assez souvent le
siège de petits éléments miliaires en semis, de nodules fibreux ou d’infiltrations
diffuses.
74
Figure 15 Lésions de la muqueuse buccale
4.3 MANIFESTATIONS RENALES
Elles sont détectées chez 50 à 80% des patients atteints de STB.
Elles constituent la deuxième cause de mortalité après l’atteinte neurologique
[46,51].
Les causes de décès par atteintes rénales sont soit l’insuffisance rénale soit
l'hémorragie rétro péritonéale ou par cancer du rein métastatique.
L’atteinte rénale doit être dépistée systématiquement et régulièrement chez
les patients ayant une STB par la recherche de l’hématurie et de la protéinurie, le
dosage de la créatinémie, la mesure du débit de filtration glomérulaire et la
réalisation d’une échographie rénale.
4.3.1 Signes cliniques
Les manifestations cliniques sont variées
L’hématurie: se manifeste d’une façon imprévue non obligatoire dans la STB,
elle survient dans un tiers des cas symptomatiques.
75
Elle est en général totale coagulante, récidivante, plus macroscopique que
microscopique, et retentit fréquemment sur l’hémogramme.
L’hématurie peut survenir à n’importe quel moment de l’évolution de la
maladie, et peut être due soit à une rupture d’une tumeur dans les voies excrétrices,
soit à leur irritation ou par hémorragie intratumorale. Son risque de survenue
dépend à la fois du siège et de la taille des tumeurs [48, 49,87].
Les accidents hémorragiques: peuvent révéler la maladie en absence de
contexte traumatique, de survenue brutale, de pronostic péjoratif, ils sont soit intra
ou péri-rénaux avec ou sans signes de choc hémorragique.
Le diagnostic de ces accidents peut être évident si le sujet était connu porteur
d’une STB surtout si l’atteinte rénale est identifiée, autrement dit le diagnostic
devient plus difficile, et repose sur la clinique, la paraclinique (UIV, échographie et
TDM) qui permet en règle d’affirmer l’épanchement peri-rénal et le rattacher au
rein.
L’accident hémorragique est considéré comme une complication grave, et
représente un argument essentiel pour surveiller de près les malades [48,87].
Les douleurs abdominales : siégeant dans le flanc ou la fosse lombaire,
peuvent
être
aiguës
sous
forme
de
coliques
néphrétiques,
de
douleur
appendiculaire, comme elles peuvent aussi être sourdes et chroniques, elles n’ont
aucun caractère spécifique et leur mécanisme n’est pas univoque, car si elles sont
bien souvent en rapport avec des hémorragies intratumorales, péritumorales ou
rétropéritonéales, elles peuvent aussi être liées à une obstruction du système
pyélocaliciel par une masse tumorale .
Une masse rénale: qui est en rapport dans presque la majorité des cas avec un
angiomyolipome.
76
Cette masse rénale est souvent sensible, soit unilatérale ou bilatérale, peut
être révélée parfois par une augmentation rapide ou progressive du volume
abdominal [87].
L’insuffisance rénale : peut être due à la destruction du parenchyme rénal, à
l’effet de masse causé par les lésions tumorales en particulier kystiques, ou à la
réduction chirurgicale.
Elle ne s’exprime que tardivement chez les patients ayant survécu aux autres
localisations, neurologiques en particulier.
La réduction de la masse fonctionnelle serait à l’origine de perturbations
hémodynamiques
au
niveau
des
néphrons
restants
et
de
lésions
de
glomérulosclérose qui évoluent à leur propre compte et seraient à l’origine de
l’insuffisance rénale.
L’insuffisance rénale de la STB est découverte dans 50% des cas lors des
manifestations cliniques secondaires aux kystes rénaux, et dans 50% des cas de
façon fortuite (bilan d’anémie, d’hypertension artérielle, de grossesse ou lors d’un
bilan systématique) [46,47].
L’hypertension artérielle est présente chez 30% des patients atteints de la STB
à localisation rénale.
Il n’y a pas actuellement d’explication univoque à son mécanisme, mais des
hypothèses sont toujours posées :
- Effet de masse tumorale.
- Libération de rénine par les angiomyolipomes.
- Destruction progressive du parenchyme rénal.
- Ischémie rénale.
77
F. Ben Hamida [71] a publié en 2006 une étude portée sur 9 cas de sclérose
tubéreuse de Bourneville avec atteinte rénale et a montré que l'hématurie est le
signe clinique le plus fréquent (90 %), la protéinurie est retrouvée chez 77 % des
malades
et l’hypertension artérielle a été observée chez 34 % des malades. Les
lésions rénales étaient des angiomyolipomes isolés chez un malade, des kystes
isolés chez quatre malades et des angiomyolipomes associés à des kystes chez les
quatre autres.
Au moment du diagnostic de la maladie, cinq malades soit 55 % avaient une
insuffisance rénale chronique dont quatre au stade terminal. Deux patientes avaient
eu une néphrectomie.
Cette étude montre bien que l'hématurie et les angiomyolipomes sont les
manifestations les plus fréquentes au cours de l'atteinte rénale.
4.3.2 Signes para cliniques
Echographie abdominale :
Elle est pratiquée devant une masse abdominale ou lors d’une autre
localisation de la STB.
Elle met en évidence, dans environ 75% des cas des angiomyolipomes rénaux,
qui se présentent comme une tumeur arrondie bien circonscrite, homogène,
bilatérale et multiple, hyperéchogéne à composante graisseuse.
Les kystes rénaux représentent environ 20 à 30%, ils sont de taille et de
nombre variable, unis ou bilatéraux, intraparenchymateux ou juxtacorticaux,
peuvent être uniques, multiples, ou associés le plus souvent aux angiomyolipomes
rénaux.
La coexistence d’angiomyolipome écarte le diagnostic de kystes isolés, ou de
polykystose rénale.
78
L’échographie peut montrer d’autres manifestations :
Une tumeur rénale dans 5% des cas.
Des malformations rénales : rein double, rein en fer à cheval [49,87,88].
TDM abdominale :
Elle est l’élément essentiel de diagnostic des angiomyolipomes, elle affirme la
présence d’un contingent graisseux à caractère hypodense. Le contingent vasculaire
a une densité spontanée intermédiaire, et se rehausse très fortement après injection
iodée. Le contingent myomateux a une densité tissulaire et se rehausse peu.
La TDM est plus spécifique que l’échographie pour différencier les petits
angiomyolipomes
de la graisse perirénale ou intrasinusale, et également pour
distinguer de petits angiomyolipomes au sein d’un rein globalement hyperéchogène
.
La mise en évidence de la composante graisseuse permet d’affirmer le
diagnostic d’angiomyolipomes
et d’exclure pratiquement le diagnostic de
carcinomes rénaux.
La TDM peut montrer aussi une atteinte ganglionnaire régionale rentrant dans
le cadre d’angiomyolipomes multifocaux [49,87,89].
L'IRM reste l'examen le plus sensible pour étudier les angiomyolipomes mais il
est réservé au cas douteux.
Chez nos malades l'exploration rénale a été négative chez tous les enfants.
Celai pourrait être expliqué par l'âge jeune des patients de notre série
(moyenne d'âge 7ans) d'où la nécessité d’un surveillance échographique stricte afin
de déceler toute lésion suspecte.
Cependant, une image d'angiomyolipome
a été détectée chez une mère
asymptomatique permettant de confirmer le caractère héréditaire de son affection.
79
4.4 MANIFESTATIONS CARDIAQUES
L'atteinte cardiaque au cours de la STB est essentiellement représentée par les
rhabdomyomes.
C'est la manifestation hamartomateuse la plus précoce de la STB, détectable
dès 22 semaines d’aménorrhée [60]. Les rhabdomyomes cardiaques, surtout s'ils
sont multiples, en dehors d'un contexte familial
connu, sont un signe d'appel
important pour le diagnostic de STB.
Plusieurs études ont montré que 80 % des enfants ayant des rhabdomyomes
sont atteints de la maladie, de même que 50 % des patients de moins de 18 ans
porteurs d’une sclérose tubéreuse ont des rhabdomyomes.
Ils peuvent siéger au niveau du ventricule droit ou gauche ou au niveau du
septum interventriculaire; et sont souvent multiples avec des diamètres de 2 mm à 2
cm [90].
Les manifestations cliniques dépendent du siège et de la taille de la tumeur
qui reste souvent asymptomatique.
La localisation au niveau des voies d’éjection ventriculaire peut engendrer des
perturbations hémodynamiques notamment une poussée d’insuffisance cardiaque
congestive chez le nouveau-né en cas de localisation gauche
d’anasarque anténatale.
ou un état
Ces deux mécanismes expliquent la quasi-totalité de la
mortalité néonatale précoce d’origine cardiaque dans cette affection.
D’autres signes obstructifs peuvent se révéler selon la localisation des
hamartomes, et sont responsables de manifestations cliniques d’emprunt : obstacle
à l’éjection aortique ou pulmonaire, enclavement dans les valves
tricuspide.
80
mitrale ou
Après la période néonatale le pronostic de ces tumeurs cardiaques est en
général favorable : il n’a jamais été décrit d’augmentation de volume des
hamartomes
cardiaques
après
la
naissance,
et
leur
taille
diminue
proportionnellement à l’augmentation des cavités cardiaques.
Sur le plan échocardiographique, la tumeur se présente sous la forme d’un ou
de plusieurs nodules arrondis, bien circonscrits, hyperéchogènes de taille variable,
enchâssés dans la paroi ventriculaire souvent sous-endocardiques en particulier au
niveau du septum ou au niveau de l’apex. Toutefois, la tumeur peut être unique à
développement intrapariétal, se fondant avec le myocarde sain avoisinant, ou
bourgeonnante, faisant saillie dans la lumière et gênant le passage du sang.
Dans notre série, l'exploration échographique a permit de mettre en évidence
la présence chez
cinq malades soit 42 % des cas
de rhabdomyomes
tous
asymptomatiques sauf chez une malade où ils étaient responsables d’épisodes de
malaises
en rapport avec une localisation droite. La localisation particulière au
niveau de la voie d’éjection droite a été également rapportée par Nir et al dans sa
série de la Mayo Clinic étalée sur 13 ans [91].
Le diagnostic du rhabdomyome peut se faire également in-utero en particulier
à la moitié du 1er trimestre grâce à l’échocardiographie fœtale. Bader et al montrent
dans leur série que ces tumeurs restent bien tolérées avec uniquement 4-6 % de
fausses couches. Environ 16-47 % des tumeurs diagnostiquées en pré-natal se
compliquent de troubles du rythme cardiaque et la majorité régresse avant la fin du
dernier trimestre [92].
81
La localisation proche du tissu de conduction peut engendrer des arythmies.
Les blocs de conduction sont couramment rencontrés néanmoins des crises de
tachycardie paroxystiques sont possibles mettant en jeu des mécanismes de
réentrée engendrée par la tumeur [93]. Une incidence plus élevée des pré-excitation
est retrouvée chez les patients porteurs de rhabdomyomes associés à la sclérose
tubéreuse de Bourneville [94,95].
Sur le plan thérapeutique, l’abstention est souvent de mise. Néanmoins, le
recours à la chirurgie est indiqué notamment chez les patients symptomatiques avec
une obstruction hémodynamique responsable d’une élévation du gradient de
pression au Doppler [96]. Les rhabdomyomes multiples souvent associés à la
sclérose tubéreuse sont difficiles à réséquer [97].
La surveillance échocardiographique est nécessaire en cas d’abstention
thérapeutique pour vérifier l’involution des rhabdomyomes.
Les
patients
atteints
de
STB
présentent
également
un
risque
élevé
d’anévrismes artériels dus à une perte de fibres élastiques au niveau de la paroi
artérielle.
Des lésions vasculaires ont également été rapportées comme les anévrysmes
artériels localisés essentiellement au niveau des gros troncs artériels (aorte, artères
cérébrales ou artères des membres). L'atteinte des artères périphériques est rare.
Des malformations cardiaques peuvent être également rencontrées au cours
de la STB et sont très diverses, à type de communication interventriculaire (CIV) ou
interauriculaire (CIA), de transposition des gros vaisseaux, d'hypoplasie du cœur
gauche, de sténose mitrale, pulmonaire ou aortique.
82
4.5 Manifestations ophtalmologiques
L'atteinte oculaire de la STB est connue depuis les travaux de Van der Hoeve
(1930).
Sa fréquence est estimée à 40-50 % selon D .N Franz, Levandy et Marshall
[60].
Elle est dominée essentiellement par les phacomes rétiniens qui représentent
un critère diagnostique important de la maladie. Ils peuvent être la seule
manifestation de la maladie, découverts alors souvent dans l'entourage familial d'un
malade. Ils peuvent apparaître très précocement, et leur fréquence est très variable,
ceci tient
du fait que ces lésions, le plus souvent asymptomatiques sont mal
dépistées chez les enfants en très bas âge.
Classiquement on distingue trois types de phacomes rétiniens :
- Le type l est la forme typique. Il se présente comme un foyer arrondi
blanchâtre (d'aspect cotonneux) à limites floues, plat ou peu saillant de
siège
superficiel, sur la papille ou sur la rétine juxtapapillaire, en avant des vaisseaux
rétiniens. Sa taille varie de 1/8 à 1 diamètre papillaire.
Son aspect translucide le
rend parfois difficile à distinguer du fond d'œil normal. Grâce à l'angiographie, il
peut être visualisé sous la forme
de masquage précoce de la fluorescéine du fond
choroïdien et des vaisseaux rétiniens, et d'une hyperfluoréscence tardive par
imprégnation
des capillaires tumoraux. A noter que les phacomes peuvent être
autofluoréscents à la lumière bleue.
Le type II, plus postérieur, se présente sous forme de tumeurs blanchâtres
saillantes bien limitées, mûriformes avec de multiples nodules
calcifiés de taille
variable entre 0,5 et 2 diamètres papillaires,
A l'angiographie, il présente un aspect similaire au phacome type l avec
essentiellement un masquage précoce de la fluorescence choroïdienne.
83
Le type III c'est la forme intermédiaire, plus rare, ayant des caractéristiques
des deux précédentes [60,98] .
Histologiquement les phacomes rétiniens sont constitués de neurofibrilles et
de grandes cellules polymorphes de type embryonnaire et de nature gliale avec une
vascularisation souvent développée.
Ces lésions n’entraînent en général pas de signes fonctionnels, la baisse
d’acuité visuelle est rare, elle peut être due à une hémorragie du vitré qui fait partie
des rares complications possibles. Les phacomes rétiniens sont classiquement peu
évolutifs et ils n’ont pas de traitement spécifique, sauf en cas de phacome étendu à
la périphérie rétinienne le traitement par le laser à xénon ou à argon ou la
cryothérapie peut être envisagé.
D'autres lésions rétiniennes ont été décrites au cours de la sclérose tubéreuse
de Bourneville, notamment des plages de dépigmentation de la rétine. Certaines de
ces lésions sont entourées d'une prolifération pigmentaire dont le centre est
d'aspect gris-clair. Ces anomalies sont souvent associées au phacome rétinien et les
auteurs les considèrent comme analogues aux tâches cutanées achromiques
observées dans la sclérose tubéreuse de Bourneville [98,99].
D' autres manifestations oculaires non rétiniennes peuvent etre observées: les
angiofibromes des paupières, le strabisme, la poliose des
sourcils, l’oedème
papillaire, le glaucome, la dépigmentation de l’iris en secteur et les troubles de la
réfraction. Des malformations sont aussi
possibles: microphtalmie, colobome,
verrucosités hyalines de la papille [60].
Chez nos malades aucune lésion oculaire n'a été retrouvée chez les 7 enfants
ayant subit une exploration ophtalmologique.
84
Figure 16 : phacomes rétiniens
4.6 MANIFESTATIONS PULMONAIRES
L’atteinte pulmonaire dans la STB est rare (1 % des cas), de révélation souvent
tardive, elle touche essentiellement les sujets de sexe féminin [62, 100,101].
La forme pulmonaire touche avec prédilection les femmes
en période
d’activité génitale (âge moyen de diagnostic des lésions pulmonaires : 34 ans).
Les symptômes cliniques sont en général d’apparition progressive, et varient
en fonction de la localisation des hamartomes:[101,102]
–
autour des voies respiratoires, elle entraîne une obstruction, la
formation de bulles et de pneumothorax ;
–
autour des veines et veinules : une dilatation responsable d’hémoptysie
;
85
–
autour des artères : une HTA pulmonaire et un coeur pulmonaire;
–
autour des lymphatiques : une obstruction et un chylothorax.
Le signe d’appel le plus fréquent est la dyspnée d’effort (68 %) pouvant
s’associer à une toux (27 %) ou à des hémoptysies (27 %).
L’évolution se fait ensuite lentement vers l’insuffisance respiratoire, avec
coeur pulmonaire chronique. L’évolution est également fréquemment émaillée par la
survenue de pneumothorax volontiers récidivants et bilatéraux [101].
Différents examens complémentaires peuvent aider au diagnostic de l’atteinte
pulmonaire ou de sa sévérité :
La radiographie pulmonaire objective classiquement un syndrome interstitiel
diffus avec un aspect réticulé ou réticulo-nodulaire. Des images en « rayon de miel »
ou des kystes peuvent également être visibles en cours d’évolution.[60,101]
La
radio
pulmonaire
permet
également
de
faire
le
diagnostic
de
pneumothorax [103].
Le scanner thoracique permet de dépister les lésions pulmonaires à un stade
plus précoce et même asymptomatique. Il ne permet pas, en revanche, de
différencier ces lésions de celles de la lymphangiomyomatose [60,101].
Les épreuves fonctionnelles respiratoires sont très utiles pour évaluer la
gravité de l’atteinte pulmonaire ; il existe en général un syndrome obstructif. Les
gaz du sang artériel peuvent montrer une hypoxie de repos. Le transfert du CO peut
être réduit.
Les
liens
entre
l’atteinte
lymphangioléiomyomatose sporadique
auteurs il s’agissait
pulmonaire
dans
la
STB
et
la
sont très controversés : pour certains
de deux affections différentes ; pour d'autres, il s’agit de deux
aspects différents d’une même maladie. Des études récentes concluent que la STB
86
et la lymphangiomyomatose sporadique sont semblables en termes d’histoire
naturelle, de manifestations cliniques et de réponse au traitement [62, 63,65].
Aucun malade de notre série n’a présenté de signes pulmonaires.
4.7 AUTRES MANIFESTATIONS CLINIQUES
4.7.1 Atteintes digestives
Les localisations digestives sont extrêmement polymorphes et toujours
associées à d'autres atteintes viscérales. Les plus fréquemment
rencontrées sont
les polypes (polypose intestinale), les tumeurs de l'estomac, les tumeurs hépatiques,
spléniques, à type de fibrome, myxome, hamartome…
L’atteinte
hépatique
est
moins
bien
connue
car
presque
toujours
asymptomatique, mais la fréquence des hamartomes hépatiques est loin d’être
négligeable (25 %) [104]. Histologiquement, il s’agit d’une tumeur mésenchymateuse
à triple composante : vasculaire,
adipeuse et musculaire lisse. Cette tumeur est
rare en dehors de la STB.
Elle est en général asymptomatique et sans répercussion biologique.
En échographie, l’image classique est celle d’une lésion bien limitée,
hyperéchogène et hétérogène ; en tomodensitométrie (TDM), les lésions sont
hypodenses
et
hétérogènes.
La
preuve
diagnostique
est
cytoponction. L’abstention thérapeutique est la règle [104,105].
87
apportée
par
la
Figure 17: hamartomes hépatiques
Des microhamartomes rectaux surviennent chez deux tiers des sujets atteints
de STB. Ils sont fréquemment multiples, mais asymptomatiques [106].
4.7.2 Atteintes osseuses
Les localisations osseuses se rencontrent surtout après l'âge de 5 ans et sont
en général sans expression clinique. Sur le plan radiologique, on peut observer des
lésions
pseudokystiques de fibrose siégeant sur les métacarpes, les métatarses ou
sur les phalanges des mains et des pieds, avec parfois une ossification périostée en
regard. On peut également observer des plages de sclérose au
niveau de la voûte
du crâne, du bassin ou du rachis, ou des zones de condensation évoquant une
maladie de Paget.
Des défauts ou « trous » de l’émail dentaire sont rapportés. Ceux-ci peuvent
se voir sur les dents de lait tout comme sur les dents définitives (incisives et
88
canines en particulier) ; ils peuvent être un argument diagnostique complémentaire
lors de la recherche d’une sclérose tubéreuse [60, 107,108].
Figure 18: Trous de l'email dentaire
4.7.3 Atteinte endocrinienne
Des lésions glandulaires peuvent s'observer au cours de la sclérose tubéreuse
de Bourneville (thyroïde et parathyroïde, surrénales, hypothalamus et hypophyse,
gonade et pancréas)
Cette atteinte glandulaire est rare. Les manifestations endocriniennes plus
évocatrices sont les polyadénomatoses et le
phéochromocytome. Les plus
fréquentes étant liées à l'atteinte hypothalamique (puberté précoce, déficit de
l'hormone de croissance).
Au niveau du pancréas, il s'agit fréquemment d'insulinome survenant plutôt
chez l’adulte pouvant entraîner un diabète insipide [109,110].
Ces manifestations cliniques sont rarement au premier plan, ils apparaissent
souvent plus tardivement et complètent le tableau clinique.
89
5 DIAGNOSTIC
5.1 Diagnostic positif
L’expression clinique de la STB est caractérisée par son polymorphisme et sa
variabilité d’un sujet à l’autre. Le diagnostic peut être évident
dans les formes
classiques (épilepsie, retard mental, signes cutanés) mais, bien souvent, l’expression
est plus discrète et il est alors
important de reconnaître, à l’aide de critères
cliniques stricts, les signes de la maladie pouvant affirmer la sclérose tubéreuse. Ce
diagnostic engage le médecin à plusieurs niveaux :
– diagnostique : pour une prise en charge précoce de la maladie ;
– pronostique : par la recherche de localisations encore asymptomatiques
– préventif : au niveau familial par le conseil génétique ;
– pathogénique : dans le cadre d’une corrélation génotype-phénotype.
Le bilan initial a pour but de confirmer le diagnostic de STB et d’évaluer les
atteintes. Il est conseillé de réaliser :
•
Un
scanner
et
une
IRM
cérébrale.
Un
scanner
initial
doit
être
systématiquement réalisé, dans les premières années, à la recherche d’un
astrocytome à cellules géantes.
• Un électroencéphalogramme, dans les cas de crises convulsives.
• Une échographie rénale ; à la recherche des angiomyolipomes.
• Un électrocardiogramme à la recherche d’arythmie cardiaque.
• Une échographie cardiaque à la recherche de rhabdomyomes.
• Une évaluation neurodéveloppementale.
• Un examen ophtalmologique complet avec fond d’oeil et angiographie à la
fluorescéine.
• Un examen dermatologique (Lumière de Wood) [110].
90
Dans les années quatre-vingt, Gomez a classé les critères de diagnostic de la
maladie en fonction de leur valeur prédictive. Ils ont été divisés en critères majeurs
(un seul suffit pour établir le diagnostic) et critères mineurs (qui orientent en
l’absence de
critères majeurs). Les critères majeurs étaient donc perçus comme
pathognomoniques.
Mais ces critères ont été modifiés lors de la conférence de consensus sur la
STB de juin 1998 [111].
Des études en génétique moléculaire ont fait abandonner la notion de critère
pathognomonique
(certaines
pathognomoniques, peuvent être
lésions,
données
auparavant
comme
retrouvées de façon isolée chez des patients
n’ayant pas la mutation génétique). Le diagnostic définitif est maintenant établi
quand deux
critères majeurs sont présents (ou 1 critère majeur et au moins 2
critères mineurs). L’épilepsie ne fait plus partie des critères tout comme la notion
d’antécédents familiaux de STB.
Ces critères sont cliniques, radiologiques ou histologiques. Selon leur
spécificité dans la STB, leur poids diagnostique varie. Il est essentiel de remarquer
que toutes ces manifestations ne surviennent pas au même âge et n’ont pas le
même profil évolutif.
Ainsi, en période néonatale, le problème cardiaque est au premier plan avec la
survenue de troubles du rythme ou la découverte systématique de rhabdomyomes.
Chez l’enfant, l’épilepsie et le retard mental sont un mode classique d’entrée
dans la maladie.
Les
taches
dépigmentées
peuvent
également
être
les
premières
manifestations, si elles ne sont pas spontanément visibles, il convient de les
rechercher par examen à la lumière de Wood. Les angiofibromes de la face se
91
multiplient à la puberté. A l’âge adulte apparaissent les kystes rénaux et les
angiomyolipomes hépatiques et rénaux.
• Angiofibromes faciaux et plaque fibreuse du front ;
• Fibromes periunguéaux ou unguéaux non
traumatiques ;
• Macules hypopigmentées (au moins trois) ;
Critères
majeurs
• Plaque « peau de chagrin » ;
• Hamartomes nodulaires rétiniens multiples ;
• Tuber cortical ;
• Nodule sous-épendymaire ;
• Astrocytome à cellules géantes ;
• Rhabdomyome cardiaque unique ou multiple ;
•Lymphangiomyomatose (l’association
lymphangiomyomatose et angiomyolipome rénal n’est
pas suffisante pour poser le diagnostic de STB,
d’autres critères doivent être présents) ;
• Angiomyolipome rénal.
• Pits (trous) dentaires multiples ;
• Polypes rectaux hamartomateux (confirmation
histologique) ;
Critères
mineurs
• kystes osseux ;
•Anomalies linéaires et radiaires de migration de la
substance blanche cérébrale ;
• Fibromes gingivaux ;
• Lésion achromique rétinienne ;
• Kystes rénaux multiples
Tableau 9 : Critères diagnostiques de la sclérose tubéreuse de Bourneville
92
-Une sclérose tubéreuse clairement identifiée est définie par l’existence de
deux critères majeurs ou d’un critère majeur et deux critères mineurs.
-Une sclérose tubéreuse probable se caractérise par l’existence d’un critère
majeur et d’un critère mineur.
-Une sclérose tubéreuse possible est définie par l’existence d’un seul critère
majeur ou de deux critères mineurs.
La confirmation par biologie moléculaire d’un diagnostic clinique de STB sera
difficile en raison : de l’hétérogénéité génétique : deux gènes
pour une même
maladie de la taille importante de TSC2 et TSC1 et de la diversité des mutations.
Les tests génétiques ne sont pas appropriés pour l'exclusion du diagnostic en
raison du mosaïcisme somatique et
un résultat négatif
pourrait conduire à une
exclusion Inappropriée du diagnostic. D'une manière générale, l'évaluation clinique
approfondie et des enquêtes
appropriées sont plus utiles que les tests génétiques
pour résoudre les difficultés de diagnostic.
5.2 Diagnostic différentiel
Dans les formes dermatologiques isolées et paucisymptomatiques, le risque
est de la confondre avec une dermatose banale. Le problème peut se poser de façon
différente selon l'âge du patient :
- A la naissance et chez le nourrisson, on peut distinguer deux situations :
- Il existe un contexte personnel ou familial faisant craindre une sclérose
tubéreuse de Bourneville, l'examen dermatologique doit être minutieux et on insiste
sur la valeur à cet âge de l'examen en lumière
de
Wood. Il faut faire un
interrogatoire poussé à la recherche d'éventuels antécédents neurologiques, et
examiner les deux parents.
- En l'absence de contexte familial, et malgré la fréquence de taches
achromiques bénignes, il est impossible d'éliminer formellement le diagnostic de
93
sclérose tubéreuse de Bourneville.
- Chez l'adolescent ou l'adulte, le diagnostic différentiel classique est l'acné, le
risque est de ne pas penser aux angiofibromes de la sclérose tubéreuse de
Bourneville qui peuvent parfois
constituer la seule manifestation clinique de la
maladie.
Les taches achromiques posent en général peu de problèmes de diagnostic
différentiel :
La
teinte
homogène
et
moins
blanche
ainsi
que
leur
disposition
topographique les fait distinguer des taches achromiques du vitiligo.
La
sudation y est abolie, et elles rougissent au frottement, ce qui les
différencie des naevi achromiques ;
La lèpre achromique (taches avec anesthésie cutanée) est facilement éliminée.
Le problème peut également se poser devant
-une lésion péri-unguéale unique post-traumatique et rougeâtre qui
peut être confondue à un
fibrome péri-unguéal. Elles surviennent sans
traumatisme,
- le diagnostic différentiel classique est le fibrokératome digital acquis ;
habituellement unique, en dôme plutôt qu'en doigt de gant de 3 à 5 mm, qui
s'insère le plus souvent à la face profonde des tissus périunguéaux, loin de
l'ongle, et dont l'extrémité est parfois kératosique. Il survient chez l'adulte,
sans traumatisme et sans maladie associée [54, 55,81].
Certaines formes de la sclérose tubéreuse de Bourneville se manifestant par
une atteinte neurologique isolée, en particulier par
un
syndrome épileptique
peuvent poser des problèmes de diagnostic différentiel. L'erreur serait de ne pas
penser à une sclérose tubéreuse de
Bourneville chez un enfant présentant des
94
spasmes, et de ne pas pousser les investigations à la recherche de lésions cérébrales
et viscérales associées.
Le bilan étiologique cherchera à éliminer les autres causes du syndrome de West
symptomatique.
- foetopathies infectieuses (toxoplasmose, cytomégalovirus,
rubéole...)
-
anoxo-ischémiques
-
malformations cérébrales
- syndrome d'Aicardi (lié à l'x) associant agénésie du corps
Causes
prénatales
causes
périnatales
calleux, lacunes chorio-rétiniennes au fond d’œil
-
agénésie du corps calleux en dehors du syndrome d'Aicardi
-
les pachygyries et les lissencéphalies
-
l'hémimégalencéphalie.
-
les dysgénésies corticales, hétérotopies et microdysplasies
-
la trisomie 21.
-
anoxo-ischémiques
-
hémorragie intra-ventriculaire
-
causes postnatales
hypoglycémie
-
anoxo-ischémiques
-
traumatismes crâniens
- hématome sous-dural
- méningite purulente
- encéphalite
- lésions focales (angiomes, tumeurs...)
Tableau 10 : Etiologies du syndrome de West
95
L'anamnèse et le contexte clinique et épidémiologique et surtout l'imagerie
cérébrale aident normalement au diagnostic.
En présence des calcifications cérébrales, le diagnostic peut être confondu
avec d’autres pathologies infectieuses ou métaboliques. Les embryofoetopathies
telles que la toxoplasmose ou l’infection au CMV sont connues pourvoyeuses de
calcifications cérébrales plus souvent localisées en périventriculaires et disposées de
façon linéaire pouvant témoigner d’une ventriculite fœtale. Certaines maladies
métaboliques telles que les cytopathies mitochondriales, certaines anomalies du
métabolisme phospho-calcique par exemple, peuvent donner des calcifications
intéressant plus les noyaux gris. Des calcifications à ce niveau peuvent se voir
également suite aux souffrances anoxo-ischémiques néo-natales.
Les atteintes viscérales
isolées sont assez rares. Elles sont dominées
par
l'atteinte rénale, et en particulier par l'angiomyolipome.
Bien que cette lésion puisse se voir en dehors d'une sclérose tubéreuse de
Bourneville, Il n'y a aucun
moyen d'éliminer la possibilité d'une
maladie de
Bourneville en cas d'angiomyolipome isolé.
L'échographie
tumeur du rein
et/ou le scanner rénal permettront d'éliminer une autre
(bénigne ou maligne), grâce à la composante
graisseuse
de
l'angiomyolipome qui est également constitué de tissus vasculaires et de cellules
myoïdes. La
graisse apparaît
hyperéchogène à l'échographie et hypodense au
scanner [46,49].
96
6 ASPECT EVOLUTIF
Le profil évolutif de la sclérose tubéreuse de Bourneville est très variable d'un
sujet à un autre. Les manifestations observées au cours de cette maladie peuvent
apparaître à des différents âges, et il est pratiquement impossible pour un individu
donné, de prédire lesquelles des
manifestations il aura ou à quel âge elles
apparaîtront. Bien que les manifestations neurologiques (épilepsie, retard mental) et
cutanées (taches achromiques) soient fréquemment les motifs de consultation les
plus précoces, au cours des premières années ou premiers mois de la vie, les autres
manifestations, en particulier les lésions tumorales cérébrales et viscérales évoluent
le plus souvent à
bas bruit, leur découverte se fait dans la plus part des cas à
l'occasion d'un bilan systématique.
Figure 19 : Profil évolutif de la maladie de Bourneville [43]
97
Les complications neurologiques représentent la première cause de mortalité
au cours de la STB, et surtout les complications tumorales. Les
astrocytomes à
cellules géantes se voient dans 3 à 20%, ils siègent constamment près des trous de
Monro et leur croissance progressive peut l'obstruer entraînant parfois de véritables
syndromes d'hypertension intracrânienne par hydrocéphalie. Au delà de 10 ans, ces
tumeurs semblent ne plus augmenter de volume et le développement de nouvelles
tumeurs est exceptionnel [15,43,44,60].
Les autres complications neurologiques sont liées aux crises épileptiques, en
particulier les spasmes dont la gravité augmente en fréquence et en intensité au
cours du temps, pouvant aboutir à des états de mal épileptiques. Leur pronostic est
surtout aggravé en cas de début très précoce et sévère, de diagnostic et donc de
traitement tardifs [73].
Il a souvent été observé des cas de décès d'un malade consécutif à une tumeur
cérébrale ou à des lésions rénales sans qu’il n'ait présenté aucun autre signe de
l'affection, dans d'autre cas les crises épileptiques répétées associées ou non à une
déficience mentale peuvent compliquer l'évolution et aggraver le pronostic de la
maladie.
D A Muzykewicz [67] a publié en 2007 une étude portée sur l'évolution des
symptômes neurologiques chez 241 patients atteints de la maladie de Bourneville. Il
a montré qu’à l'âge adulte 27 % ont présenté des troubles de l'humeur, 27 % ont des
troubles d'anxiété, 28 % ont eu des comportements agressifs et des troubles
cognitifs.
M B Pulsifer [70] a étudié le profil psychologique de 42 patients adultes atteint
de la STB et a montré que 45 % des patients ont des troubles psychologiques et des
accès dépressifs.
98
Dans notre étude les crises épileptiques ont cédé chez la plus part malades.
Ils
ont
tous
une
bonne
évolution
avec
reprise
du
développement
psychomoteur, sauf pour un malade qui présente un problème d'observance
thérapeutique.
Les complications viscérales:
Les complications viscérales sont essentiellement rénales, cardiaques
et
pulmonaires :
Les tumeurs rénales, et en particulier les angiomyolipomes, sont des tumeurs
bénignes à croissance lente, mais ayant un potentiel invasif local et peuvent infiltrer
la graisse péri-rénale, parfois les cavités pyélocalicielles, la veine rénale et la veine
cave inférieure. L'insuffisance rénale et l'hémorragie rétropritoneale sont les
complications les plus fréquentes et représentent la deuxième cause de mortalité
au cours de la STB [88,89].
Les rhabdomyomes correspondent aux tumeurs cardiaques, Ils se manifestent
généralement en période périnatale. Leur pronostic est défavorable car dans 60%
des cas le fœtus meurt in utero. Sans thérapie, la mortalité survient dans 75% des
cas au cours de la première année de vie (dont 1/3 lors des premières heures,
surtout quand la tumeur affecte les cavités gauches). Les tumeurs intracardiaques
régresseraient dans 50 à 80% des cas avant l'âge de quatre ans. Si la tumeur est à
l'origine de multiples troubles du rythme, le décès survient dans les cinq premières
années de vie [58,59].
Lors des rares atteintes pulmonaires au cours desquelles survient la
lymphangioleiomyomatose, l'évolution se fait généralement vers une
insuffisance
respiratoire avec cœur pulmonaire chronique. Des affections intercurrentes peuvent
99
survenir
et
compliquer
l'évolution
:
pneumothorax
récidivants,
tuberculose
pulmonaire, et l'issue est fatale dans la majorité des cas [101,102].
L'évolution à plus long terme de la STB peut être améliorée grâce à une prise
en charge précoce et adéquate, en particulier des manifestations épileptiques.
Certaines localisations tumorales cérébrales et rénales peuvent également faire
l'objet d'une surveillance plus ou moins régulière afin de dépister les éventuelles
complications qui peuvent survenir au cours de l'évolution.
Les auteurs suggèrent un intervalle de 6 mois environ pour la surveillance
radiologique des malades avec angiomyolipomes rénaux et un suivi annuel pour les
malades sans manifestations rénales.
Le pronostic de la maladie de Bourneville est très variable en raison de la
grande variabilité de son expression clinique. Il va des formes très discrètes jusqu'à
des formes extrêmement sévères, les causes de mortalité étant représentées par les
complications neurologiques, rénales, cardiaques, pulmonaires ou vasculaires qui
peuvent survenir de façon imprévisible.
7 DIAGNOSTIC PRENATAL ET CONSEIL GENETIQUE.
7.1 Aspects techniques du diagnostic prénatal [41, 112, 113,114]
Les difficultés du diagnostic prénatal sont liées d’une part à la fréquence des
mutations sporadiques et d’autre part à l’expressivité variable
du gène qui rend
difficile le dépistage familial et le pronostic.
Comme décrit dans la littérature, les deux tiers des cas de sclérose tubéreuse
sont secondaires à une mutation sporadique (de novo). Dans cette situation, il n’y a
pas d’antécédents familiaux, l’échographie standard est le seul examen réalisé en
routine. En effet, la STB est une maladie rare et les examens spécifiques ne peuvent
100
pas concerner l’ensemble de la population. Les autres investigations de diagnostic
prénatal (IRM fœtale ou diagnostic en génétique moléculaire) sont justifiées dans les
familles à risque et chez les fœtus pour lesquels on aurait détecté une malformation
évocatrice lors des échographies effectuées pendant la grossesse.
En l’absence de risque familial, le diagnostic anté-natal de la STB repose sur la
mise en évidence lors d’une échographie de rhabdomyomes
cardiaques, qui
peuvent apparaître dés la 22 semaine d'aménorrhée. La prévalence de la STB chez
les foetus/nouveau-nés présentant des tumeurs cardiaques multiples a été évaluée
à 95 %. La présence de rhabdomyomes multiples est donc quasi pathognomonique
de la STB.
Les lésions cérébrales ne peuvent pas être détectées par l’échographie à
moins d’un retentissement important sur les structures médianes,
L’IRM in utero
est le seul examen qui peut authentifier les tubers. Elle est réalisée s’il existe des
signes d’appel à l’échographie standard.
En cas d’atteinte d’un des parents ou d’un aîné dans la fratrie, on peut
discuter de l’intérêt de l’IRM in utero dès le deuxième trimestre.
Pour les familles qui ont un risque de transmission de la STB, le diagnostic
anténatal
(ponction
de
liquide
amniotique
après
la
quinzième
semaine
d’aménorrhée et étude en génétique moléculaire) est effectué dans quelques centres
dans le monde. La technique par études de liaison aux marqueurs microsatellites
hérités
est la plus développée. Il faut savoir que ces méthodes
ont un risque
d’erreur non négligeable parce que des recombinaisons sont toujours possibles.
Pour la STB, il est très difficile de repérer la
mutation et la rechercher chez les
descendants. Cette méthode qui pourrait amener une certitude est rarement utilisée
même de façon expérimentale.
101
Dans la STB, les méthodes de diagnostic anté-natal ont de toute façon des
limites puisque même la présence d’un des gènes, de tubers ou de rhabdomyomes
ne permet pas d’établir le pronostic de la maladie.
7.2 Le conseil génétique
Quelque soit la pathologie, le but de la consultation de conseil génétique est
d’expliquer les notions de probabilité de survenue d’une
maladie et des
conséquences de celle-ci chez l’enfant à venir. Les généticiens soulignent cependant
la difficulté de compréhension de ces notions quand les couples ont déjà plusieurs
enfants gravement atteints voire déjà décédés. En effet, les parents demandent des
certitudes que ne leur apportent pas les résultats.
Pour la sclérose tubéreuse, la consultation génétique se justifie avant la
grossesse pour évaluer le risque d’avoir un enfant malade.
Deux situations où le conseil génétique est demandé:
Un couple sans enfant:
- Avec un cas de STB dans la famille.
- Où un parent est atteint
Un couple avec enfant en apparence sain :
- Avec le premier enfant atteint
Si l’un des parents est porteur d’un gène responsable de la STB: le risque
d’avoir un enfant porteur du gène est de 50% et le risque qu’un enfant porteur du
gène souffre d’un retard mental et/ou d’autisme est d’environ 25%. Dans les cas
d’une transmission génétique reconnue dans une famille, le conseil génétique est
très variable d’un pays à l’autre.
102
Chez les parents qui ont un enfant atteint de STB et qui ne se savaient pas
malades, un bilan complet, à la recherche de signes de sclérose
tubéreuse,
s’impose pour les deux parents. L’interrogatoire à la recherche d’antécédents
familiaux est aussi indispensable et peut amener à
examiner la fratrie et les
ascendants au moindre doute. Si les bilans des deux parents sont normaux, la
pénétrance du gène étant quasi
complète, on conclut qu’ils n’ont pas de gènes
responsables de la STB. Dans ce cas, l’enfant malade est porteur d’une mutation
sporadique
et les frères et sœurs ne seront donc pas atteints. Néanmoins, la
survenue d’une mutation chez l’enfant à venir a été déjà rapportée dans la
littérature et pourrait être la conséquence d’une mosaïque germinale chez le parent
transmetteur. En prenant en compte cette possibilité, le risque de récurrence chez
l’enfant à venir quand un aîné est malade, est évaluée à 1 à 2%. Cette notion est très
importante parce qu’elle met en évidence qu’il ne faut pas annoncer à des parents
sains que le risque d’avoir un deuxième enfant atteint est nul.
8 TRAITEMENT.
Le traitement de la sclérose tubéreuse de Bourneville doit être symptomatique,
spécifique et orienté selon les organes atteints, pour améliorer les résultats et la
qualité de la vie du malade. Les patients doivent
dermatologue,
neurologue,
bénéficier d'une approche
multidisciplinaire
:
néphrologue,
cardiologue,
ophtalmologue.
L'intervention précoce est importante afin de démarrer le
traitement adéquat le plus tôt possible, d'organiser un suivi et d'éduquer la famille.
103
8.1 Traitement des manifestations neurologiques:
Le choix des médicaments
pour le traitement des crises chez les patients
ayant une maladie de Bourneville est fondé sur le type des crises et le syndrome
épileptique,
les autres organes concernés, l'âge du patient, et des effets
secondaires des antiépileptiques
Le traitement fait appel aux antiépileptiques. Le valproate de sodium reste
l’antiépileptique de première intention préconisé aussi bien dans le traitement des
crises focales que des crises généralisées. Dans les crises focales, la carbamazépine
peut être essayée en monothérapie ou bithérapie.
La phénytoine et les benzodiazépines peuvent être utilisés en cas de crises
toniques notamment dans le syndrome de Lennox-Gastaut.
Les crises atoniques du syndrome de Lennox-Gastaut semblent être bien
contrôlées par le felbamate.
Les spasmes infantiles sont souvent résistants aux antiépileptiques classiques
et répondent à la corticothérapie ou encore au vigabatrin. Cet antiépileptique trouve
en effet sa meilleure indication dans le syndrome de West secondaire à la STB avec
plus de 90% de bons résultats (Curatolo P2004 [73]). Il est préconisé à des
posologies quotidiennes allant de 100 à 150 mg/kg réparties en deux à trois prises
et pour des durées allant de 6 mois à 2 ans. Les principaux effets indésirables
rencontrés avec le vigabatrin, sont les tableaux de somnolence rencontrés à
l’instauration du traitement pouvant
dans certains cas réaliser des tableaux
d’encéphalopathie aigue réversible à l’arrêt du traitement et donc évitable par des
posologies lentement progressives et les anomalies du champ visuel survenant avec
un
certain
délai
et
imposant
une
surveillance
neurophysiologique étroite (élétrorétinogramme).
104
ophtalmologique
et
Il est important de noter que certains antiépileptiques sont susceptibles
d’aggraver les manifestations épileptiques dans le syndrome de West. C’est le cas du
phénobarbital, de la carbamazépine par exemple.
Le syndrome de Lennox-Gastaut est souvent difficile à traiter et implique une
bi ou polythérapie. Les antiépileptiques classiques s’avèrent parfois inefficaces et la
corticothérapie peut avoir de bons résultats. Certains antiépileptiques sont
susceptibles d’aggraver le tableau et doivent donc être évités. C’est le cas également
du phénobarbital, de la carbamazépine et du vigabatrin [15,60,115,116].
Pour les enfants qui présentent des formes graves de crises épileptiques avec
une
pharmaco-résistante,
la chirurgie parait être un
traitement palliatif,
son
principe consiste en la réséction chirurgicale des tubers corticaux agissant comme
foyer épiléptogène. Cette technique semble avoir un bon pronostic avec un faible
risque de récurrence, en sachant que ces tumeurs sont rarement sensibles à la
radiothérapie et il y a des
rapports suggérant que l'irradiation peut induire des
glioblastomes, donc la radiothérapie est contre-indiquée si la lésion a
été
complètement enlevée et son utilisation dans d'autres situations doit être
soigneusement étudiée [60,117].
Autre option du traitement est la stimulation du nerf vague. Les études ont
montré que la stimulation du nerf vague entraîne une réduction d'au moins 50% de
la fréquence des crises, et il s'est avéré que les personnes avec des crises (focales)
partielles simples ou complexes semblent répondre mieux que ceux avec des crises
généralisées [15,60,118].
Les troubles de
comportement sont généralement masqués au cours de la
première année de vie par la présence d'un retard du développement, des difficultés
d'apprentissage et les troubles de communication.
105
La thérapie comportementale est la composante la plus importante dans la
prise en charge de la personne autistique. Diverses thérapies peuvent apporter une
amélioration. C'est particulièrement le cas lorsque l'enfant n'est que légèrement
atteint. Plus la thérapie est entreprise rapidement, dès l'âge de deux ans si possible,
meilleurs sont les résultats.
Plusieurs
modes
d'intervention
sont
recommandés :
la
psychiatrie,
la
psychologie, la thérapie occupationnelle, le behaviorisme.
Aucun traitement curatif de l’autisme n’existe. Le recours aux médicaments
psychotropes n’est indiqué que lorsque les autres stratégies appropriées au niveau
du comportement ont été essayées sans succès. Il vise alors la recherche d’un
contrôle des troubles du comportement qui contrecarrent l’adaptation. L’usage des
traitements médicamenteux avant 5 ans devrait cependant rester très rare [75,
76,79].
Des aspects spécifiques du comportement peuvent être améliorés par
certaines substances: tels les neuroleptiques et les antidépresseurs.
8.2 Traitement des manifestations dermatologiques:
Les angiofibromes constituent souvent la principale gêne chez les patients et
peuvent se compliquer de surinfection ou de saignement après traumatisme.
La cryochirurgie et la dermabrasion, l’électrocautérisation et le curetage ont
été essayés avec des résultats variables. Plus récemment, les
lasers vasculaires
(colorant pulsé, argon) se sont révélés plus efficaces. Le laser à l’argon est utilisé
pour traiter les petites lésions avec un bon résultat cosmétique et des cicatrices
minimes. Le laser CO2 provoque un phénomène de vaporisation des tissus lié à un
106
effet thermique et permet donc de détruire de façon non spécifique des tumeurs
superficielles, mais il peut provoquer des dégâts non négligeables au niveau de la
peau péri lésionnelle. La forme «flashscanner » permet de limiter ce phénomène
grâce à une
meilleure maîtrise du faisceau. Certains conseillent l’association de
différents types de lasers. Le traitement précoce des angiofibromes
permet de
limiter les risques de complications [54, 55,115].
8.3 Traitement des manifestations rénales:
Il n’existe pas de codification thérapeutique pour les lésions rénales de la STB.
Du fait du risque d’hémorragie brutale, les angiomyomlipomes nécessitent
une
attitude
thérapeutique
préventive.
Généralement,
il
faut
privilégier
l’embolisation sélective de l’artère nourricière, la tumorectomie est à discuter en
fonction des rapports de l’angiomyolipome avec la région hilaire et de la multiplicité
des lésions. Une néphrectomie partielle ou totale doit être réservée aux formes
compliquées de
syndrome tumoral ou hémorragique. La néphrectomie totale est
aussi réalisée en cas de doute diagnostic avec un cancer du rein, d’impossibilité
technique de réaliser une chirurgie conservatrice ou la survenue de complications
peropératoires de cette chirurgie. De même, le risque de transformation maligne des
angiomyolipomes nécessite une surveillance régulière et, en cas de doute, une
exploration chirurgicale.
Les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal doivent bénéficier
d'une hémodialyse ou d’une transplantation rénale.
Des études ont montré que la dialyse augmente le risque de saignement des
angiomyolipomes [46,48,60].
Le traitement de l'hypertension artérielle et des troubles électrolytiques est
nécessaire.
107
8.4 Traitement des manifestations cardiaques:
Les rhabdomyomes sont souvent asymptomatomatiques et leur capacité de
régression spontanée, voire d’involution totale, s'observe dans la majorité des cas.
Une simple surveillance échocardiographique transthoracique régulière se justifie.
Un traitement anti-arythmique seul peut être bénéfique en cas d’arythmies
symptomatiques.
En cas de syndrome obstructif ou de troubles du rythme rebelles, l’exérèse
partielle de la tumeur, limitée à l’obstruction peut se discuter.[90,91]
8.5 Traitement des manifestations pulmonaires:
La lymphangiomyomatose pulmonaire touche essentiellement les femmes
adultes et aucune enquête
respiratoire n'est indiquée en
cas d'enfants ou
d'hommes asymptomatiques. Il est recommandé que les femmes adultes atteintes
de la sclérose tubéreuse sans signes pulmonaires devraient bénéficier d’un scanner
thoracique
pour qu'un diagnostic précoce puisse être fait et
un traitement
symptomatique démarré précocement. En cas de LAM aiguë, un traitement en
urgence d'un pneumothorax, d'un
chylothorax, ou d'une dyspnée
doit être
instauré.
La transplantation pulmonaire peut être entreprise dans la phase terminale de
maladie pulmonaire [61,63,64].
8.6 Perspectives thérapeutiques:
Les progrès en matière de génétique moléculaire et de pathogénie ont permis
de mettre en évidence le rôle majeur que joue la kinase mTOR (mammalian target of
rapamycin) dans la formation et le développement des lésions hamartomateuses
responsables des différentes manifestations cliniques de la sclérose tubéreuse de
108
Bourneville.
La rapamycine est un immunosuppresseur qui peut être utilisé grâce à
ses propriétés pharmacologiques.
En effet la rapamycine forme un complexe avec un médiateur le FKBP, qui se
lie à et inhibe la capacité de mTOR à phosphoryler des substrats en aval, tels que la
S6Ks et le 4EBPs. Elle est donc capable d’entraîner une diminution ou un arrêt de la
croissance et la prolifération cellulaire anormale et anarchique.
Donc la rapamycine et ses analogues, peuvent être utilisés au cours de la STB
pour diminuer la taille des angiomyolipomes et de la lymphangiomyomatose et des
autres lésions [15,120,121].
Figure 20: Action de la rapamycine sur la régulation de la mTOR
109
CONCLUSION
110
La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) est une maladie génétique
autosomique
dominante,
qui
touche
avec
prédilection
la
peau
(taches
hypomélaniques, angiofibromes), le cerveau (tubers corticaux, nodules sousépendymaires),
les
reins
(angiomyolipomes
et
kystes
rénaux),
le
coeur
(rhabdomyomes) et les yeux (phacomes rétiniens).
L’expression clinique est très variable. L'épilepsie est le symptôme le plus
fréquent en pédiatrie et souvent le plus précoce, et peut être compliqué de troubles
du comportement et du retard mental surtout en cas de retard de prise en charge.
Cette variabilité phénotypique implique une approche multidisciplinaire
précoce et coordonnée en vue de préserver le développement neurologique de
l’enfant, de favoriser sont insertion sociale et de dépister les éventuelles
complications viscérales.
Sur le plan étiopathogénique, deux gènes sont actuellement identifiés TSC1 et
TSC2 codant pour deux protéines d’action complémentaire et qui ont un rôle
essentiel dans le contrôle du cycle cellulaire et la régulation de la croissance
cellulaire.
quelques
La clarification des mécanismes physiopathologiques laisse envisager
perspectives
thérapeutiques
développement tumoral.
111
intéressantes
pour
contrôler
le
RESUME
La sclérose tubéreuse de Bourneville est une maladie génétique caractérisée
par une hétérogénéité génotypique et phénotypique. Elle se transmet selon un mode
autosomique dominant avec une prépondérance des cas sporadiques.
Les
atteintes
cutanées,
cérébrales
et
viscérales
s'associent
de
façon
inconstante et à des degrés divers, expliquant la grande variabilité dans l'expression
clinique. Le motif de consultation le plus fréquent en pédiatrie est représenté par
l'épilepsie et le retard mental.
Nous rapportons 12 observations concernant des enfants atteints de sclérose
tubéreuse de Bourneville, âgés entre 2 ans et 16 ans présentant une atteinte
neurologique de sévérité variable.
L’épilepsie est le motif de consultation de tous nos patients, associée dans la
moitié des cas à un retard mental. Les premières crises sont survenues avant la
première année dans 83% des cas. Un comportement autistique est noté dans quatre
cas.
Les taches achromiques sont retrouvées chez tous les malades, alors que les
angiofibromes du visage sont présents chez six malades.
Cinq malades présentent des lésions cardiaques, cependant aucune lésion
rénale, oculaire ou pulmonaire n'a été retrouvée chez les malades de notre série.
Nos observations permettent ainsi de relever, en concordance avec les
données de la littérature, la fréquence, la précocité et la diversité des manifestations
neurologiques et viscérales au cours de la STB, et montrent
la nécessité d’une
approche pluridisciplinaire précoce et coordonnée en vue de préserver le
développement cognitif
et prendre en charge les complications viscérales.
112
SUMMARY
The tuberous sclerosis complex is a genetic disease characterized by
phenotypic and genotypic heterogeneity. It is transmitted as an autonomic dominant
trait with preponderance sporadic cases.
Skin, brain and visceral lesions aligned so fickle and to varying degrees,
explaining the wide variability in the clinical expression.
The main motive for consultation in pediatrics is represented by epilepsy and
mental retardation.
We report 12 observations of children with tuberous sclerosis complex, aged
between 2 years and 16 years with a variable severity of neurological disease.
Epilepsy is the reason for consultation with all our patients, associated in half
of the cases with mental retardation. The first seizure occurred prior to the first year
in 83% of cases. An autistic behavior was identified in four cases.
The hypomelanotic macules are found in all patients, however facial
angiofibromas are present in six patients.
Five patients have heart lesions, but no kidney, eye or lung lesions have been
found in patients of our series.
Our observations so allow to raise, in accordance with the literature data,
frequency, earliness and the variety of neurological manifestations and visceral
during the tuberous sclerosis complex , and demonstrate the need for a
multidisciplinary approach and coordinated early to preserve cognitive development
and deal with the complications visceral.
113
‫ﻣﻠﺨﺺ‬
‫اﻟﺘﺼﻠﺐ اﻟﺪرﻧﻲ ﻟﺒﻮرﻧﻔﯿﻞ ھﻮ ﻣﺮض وراﺛﻲ ﯾﺘﻤﯿﺰ ﺑﻌﺪم اﻟﺘﺠﺎﻧﺲ ﻓﻲ ﻣﺎ ﯾﺨﺺ اﻟﻨﻤﻂ اﻟﻮراﺛﻲ واﻟﻨﻤﻂ‬
‫اﻟﻈﺎھﺮي إﻧﮫ ﻣﺮض ﯾﻨﺘﻘﻞ ﺣﺴﺐ ﺳﻤﺔ ﺟﺴﻤﯿﺔ ﻗﺎھﺮة ﻣﻊ رﺟﺤﺎن ﺣﺎﻻت ﻣﺘﻘﻄﻌﺔ‪.‬‬
‫اﻻﻧﺘﮭﺎﻛﺎت اﻟﺠﻠﺪﯾﺔ ‪ ،‬اﻟﺪﻣﺎﻏﯿﺔ واﻟﺤﺸﻮﯾﺔ ﺗﺘﺸﺎرك ﺑﺼﻔﺔ ﻏﯿﺮ ﺛﺎﺑﺘﺔ وﺑﺪرﺟﺎت ﻣﺘﻔﺎوﺗﺔ ﻣﻤﺎ ﯾﻮﺿﺢ اﻟﺘﺒﺎﯾﻦ‬
‫اﻟﻮاﺳﻊ ﻓﻲ اﻟﺘﻌﺒﯿﺮ اﻟﺴﺮﯾﺮي ‪.‬‬
‫اﻟﺴﺒﺐ اﻷﻛﺜﺮ ﺗﻮاﺗﺮا ﻟﻠﺰﯾﺎرة اﻟﻄﺒﯿﺔ ﻓﻲ ﻃﺐ اﻷﻃﻔﺎل ﯾﺘﻤﺜﻞ ﻓﻲ اﻟﺼﺮع و اﻟﺘﺄﺧﺮ اﻟﻌﻘﻠﻲ‪.‬‬
‫ﻧﻀﻊ ﻓﻲ ھﺬا اﻟﻌﻤﻞ ﺗﻘﺮﯾﺮا ﺣﻮل ﻣﻼﺣﻈﺎت ﻋﻦ ‪ 12‬ﻃﻔﻼ ﻣﺼﺎب ﺑﺎﻟﺘﺼﻠﺐ اﻟﺪرﻧﻲ ﻟﺒﻮرﻧﻔﯿﻞ ‪ ،‬اﻟﺬﯾﻦ ﺗﺘﺮاوح‬
‫أﻋﻤﺎرھﻢ ﺑﯿﻦ ﺳﻨﺘﯿﻦ و ‪ 16‬ﺳﻨﺔ ﻣﺼﺎﺑﻮن ﺑﺄﻋﺮاض ﻋﺼﺒﯿﺔ ﻣﺘﻐﯿﺮة اﻟﺸﺪة ‪.‬‬
‫اﻟﺼﺮع ھﻮ اﻟﺴﺒﺐ اﻷﻛﺜﺮ اﻧﺘﺸﺎرا ﻓﻲ اﻟﺰﯾﺎرة اﻟﻄﺒﯿﺔ ﻋﻨﺪ ﺟﻤﯿﻊ ﻣﺮﺿﺎﻧﺎ‪ ،‬وﯾﺮﺗﺒﻂ ﻓﻲ ﻧﺼﻒ اﻟﺤﺎﻻت ﻣﻊ‬
‫اﻟﺘﺄﺧﺮ اﻟﻌﻘﻠﻲ‪ ,‬أول أزﻣﺔ ﻋﺼﺒﯿﺔ وﻗﻌﺖ ﻗﺒﻞ اﻟﺴﻨﺔ اﻷوﻟﻰ ﻋﻨﺪ ‪ ٪ 83‬ﻣﻦ اﻟﺤﺎﻻت‪ ,‬ﻣﻊ أرﺑﻊ ﺣﺎﻻت أﻃﻔﺎل‬
‫ﻣﺼﺎﺑﻮن ﺑﺴﻠﻮك اﻟﺘﻮﺣﺪ‪.‬‬
‫اﻟﺒﻘﻊ اﻟﺠﻠﺪﯾﺔ ﻧﺎﻗﺼﺔ اﻟﻤﯿﻼﻧﯿﻦ ﺗﻮﺟﺪ ﻋﻨﺪ ﺟﻤﯿﻊ اﻟﻤﺮﺿﻰ ‪ ،‬ﻓﻲ ﺣﯿﻦ أن اﻟﻮﺣﻤﺎت اﻟﺤﻤﺮاء ﻋﻠﻰ اﻟﻮﺟﮫ‬
‫ﻣﻮﺟﻮدة ﻋﻨﺪ ﺳﺘﺔ ﻣﺮﺿﻰ‪.‬‬
‫ﺧﻤﺴﺔ ﻣﺮﺿﻰ ﻣﺼﺎﺑﻮن ﺑﺂﻓﺎت اﻟﻘﻠﺐ‪ ،‬ﻟﻜﻦ ﻟﻢ ﻧﺠﺪ أي ﺿﺮر ﻓﻲ اﻟﻜﻠﻲ‪ ،‬اﻟﻌﯿﻦ أو اﻟﺮﺋﺔ ﻋﻨﺪ أي أﺣﺪ ﻣﻦ‬
‫ﻣﺮﺿﺎﻧﺎ‪.‬‬
‫وھﻜﺬا ﺗﻤﻜﻦ ﻣﻼﺣﻈﺎﺗﻨﺎ ﺑﺎﻟﺘﻮاﻓﻖ ﻣﻊ اﻟﻤﻌﻄﯿﺎت اﻟﻌﻠﻤﯿﺔ ﻣﻦ إﻇﮭﺎر ﻧﺴﺒﺔ اﻟﺘﻮاﺗﺮ‪ ،‬اﻟﺘﺒﻜﯿﺮ واﻟﺘﻨﻮع ﻓﻲ‬
‫اﻟﻤﻈﺎھﺮ اﻟﻌﺼﺒﯿﺔ واﻟﺤﺸﻮﯾﺔ ﺧﻼل اﻟﺘﺼﻠﺐ اﻟﺪرﻧﻲ ﻟﺒﻮرﻧﻔﯿﻞ واﻇﮭﺎر اﻟﺤﺎﺟﺔ إﻟﻰ إﺗﺒﺎع ﻧﮭﺞ ﻣﺘﻌﺪد اﻟﺘﺨﺼﺼﺎت‬
‫وﻣﻨﺴﻖ ﻓﻲ وﻗﺖ ﻣﺒﻜﺮ ﻟﻠﺤﻔﺎظ ﻋﻠﻰ اﻟﻨﻤﻮ اﻟﻤﻌﺮﻓﻲ واﻟﺘﻌﺎﻣﻞ ﻣﻊ اﻟﺘﻌﻘﯿﺪات اﻟﺤﺸﻮﯾﺔ‬
‫‪114‬‬
ABREVIATION
STB
: Sclérose tubéreuse de Bourneville
EEG
: Electroencéphalogramme
TDM
: tomodensitométrie
IRM
: Imagerie par résonance magnétique
Mtor
: mammalian target of rapmycin
TSC 1
: Tuberous sclerosis complex 1
TSC 2
: Tuberous sclerosis complex 2
Sd LG
: syndrome de Lennox Gastaut
Sd West
: syndrome de WEST
CG
: crises généralisées
CH
: crises hémi corporelles
RHA
: rhabdomyomes
ADN
: Acide désoxyribonucléique
Rheb
: Ras homologue enriched in brain
S6K
: Ribosomique S6 kinase
4EBP1
: Eucaryotes 4 binding protein 1
PIP2
: Phosphatidyl-inositol biphosphate
PIP3
: Phosphatidyl-inositol triphosphate
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