Sclérose tubéreuse de Bourneville : spectres cliniques,

Mise au point
M ise au point
Sclérose tubéreuse de Bourneville : spectres cliniques,
démarche diagnostique, prise en charge pratique
Tuberous sclerosis: clinical spectrum, diagnosis, treatment
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C. Chiron*
▶ PoInts FoRts
▶ Le diagnostic de sclérose tubéreuse de Bourneville (STB)
repose sur la clinique et l’IRM cérébrale.
▶ La STB est une affection autosomique dominante d’expressivité variable, liée à des mutations sur deux anti-oncogènes,
TSC1 et TSC2, qui codent pour l’hamartine et la tubérine.
▶ La STB est la première cause de spasmes infantiles.
▶ L’examen de la peau est essentiel chez tout patient présentant une épilepsie.
▶ Le vigabatrin (Sabril®) est un traitement efficace des
spasmes infantiles qui doit être instauré précocément.
▶ Il faut surveiller régulièrement les reins par échographie
(angiomyolipomes).
▶ En cas de grossissement ou de multiplication des angiomyolipomes, un suivi néphrologique spécialisé est indispensable pour prévenir le risque de rupture hémorragique et de
dégénérescence maligne.
▶ Un suivi par IRM cérébrale est recommandé pendant l’enfance pour surveiller les nodules sous-épendymaires situés
près des trous de Monro, qui peuvent grossir et être source
d’hypertension intracrânienne.
▶ La découverte d’un rhabdomyome cardiaque anténatal
doit faire suspecter une STB chez le fœtus et faire rechercher
une STB chez les parents.
▶ Le suivi de la STB chez l’adulte jeune, en particulier la
femme, doit inclure une consultation de pneumologie pour
dépister une éventuelle lymphangioléiomyomatose, rare
mais sévère.
Mots-clés : Sclérose tubéreuse – Épilepsie – Angiomyolipome – Rhabdomyome
C
lassée parmi les phacomatoses, la sclérose tubéreuse de
Bourneville (STB) touche environ 8 000 personnes en
France, soit environ 100 naissances par an. Génétiquement déterminée, la STB peut toucher de nombreux organes.
La gravité de la maladie est surtout le fait de l’épilepsie et du
retard mental, mais les complications rénales, pulmonaires et
tumorales cérébrales, quoique plus rares, peuvent mettre en
jeu le pronostic vital.
* Neuropédiatre et directeur de recherche Inserm, hôpital Necker, Paris.
16
▶ suMMARy
Tuberous sclerosis is a genetic neurocutaneous syndrome
involving 1/8.000 adults and children. Diagnosis lies on
clinical features and cerebral MRI. Onset is often epilepsy,
usually partial, but generalized seizures may be associated
within West or Lennox-Gastaut syndromes. Vigabatrin is
the key treatment of infantile spasms. Cognitive development may range from normal to severely delayed with
autism, mainly due to epilepsy impact. Intraventricular
astrocytoma may increase in size in the brain and must
be followed. Dermatological features include achromic
spots and angiofibroma of the face. Kidneys often disclose
angiomyolipoma. Some of them carry a risk of hemorragic
rupture that should be avoided by surgical partial exeresis
or iterative embolisations. Some others may degenerate
and lead to nephrectomy. Pulmonary lymphangioleiomyomatosis is rare, but it involves young adult woman with a
severe prognosis. Discovering cardiac rhabdomyoma is
the most frequent way to prenatal diagnosis. Identifying a
mutation is supportive, but the prenatal counseling remains
highly difficult.
Keywords: Tuberous sclerosis – Epilepsy – Angiomyolipoma – Rhabdomyoma.
sIGnEs nEuRoLoGIQuEs
Environ 60 % des patients ont une épilepsie, qui débute le plus
souvent dans l’enfance. Il s’agit toujours d’une épilepsie partielle
mais avec, dans la moitié des cas, des spasmes infantiles avant
un an, puis un syndrome de Lennox-Gastaut après 4-5 ans.
Quand l’épilepsie reste partielle, les enfants peuvent avoir une
intelligence normale ou subnormale, avec des déficits neuropsychologiques sélectifs en rapport avec la localisation des tubers
(par exemple des difficultés logicomathématiques en cas de tuber
pariéto-occipital droit) [1]. Les crises sont contrôlables par les
médicaments, en particulier le vigabatrin et la lamotrigine, chez
la moitié des patients environ (2, 3). Elles sont directement en
rapport avec les tubers, qui se comportent comme des foyers
épileptogènes (4), mais avec une épileptogénicité plus ou moins
La Lettre du Neurologue - Vol. XII - n° 1-2 - janvier-février 2008
A
B
IRM Flair
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C
TEP-FDG
TEP-AMT
Figure 1. La tomographie par émission de positons (TEP) avec le fluoro-désoxyglucose (FDG) et l’alpha-méthyl-tryptophane (AMT) dans la
STB (patient de 8 ans). L’IRM en séquence FLAIR (A) montre plusieurs tubers en hypersignal (flèches). La TEP avec le FDG (B) montre un hypométabolisme au niveau de ces tubers (flèches). La TEP avec l’AMT (C) montre une hyperfixation au niveau du tuber épileptogène tandis que
les autres tubers sont hypofixants (flèches).
marquée repérable par la fixation en TEP (tomographie par
émission de positons) de l’alpha-méthyl-tryptophane (AMT)
marqué au carbone-11 (figure 1) [5]. Ainsi, lorsque un seul tuber
donne des crises et qu’elles sont pharmacorésistantes, on peut
proposer une chirurgie d’exérèse après délimitation de la zone
épileptogène par EEG intracrânien (6).
Quand il s’y associe des crises généralisées, le risque de retard
mental sévère et de troubles comportementaux majeurs du
type de la psychose et de l’autisme est au contraire très élevé.
Ce pronostic a cependant été complètement transformé par le
vigabatrin, grâce auquel, s’il est donné tôt, les spasmes de la STB
disparaissent dans près de 100 % des cas (7). Mais ce médicament
a une toxicité rétinienne avec un risque de rétrécissement du
champ visuel périphérique qui nécessite son suivi ophtalmologique régulier, réalisé par une équipe entraînée.
En général, les troubles psychiatriques de la STB sont associés à un retard mental. Le plus fréquent est l’autisme, qui
touche 60 % des enfants présentant une STB. Il est attribué à
un dysfonctionnement cortical bitemporal et sous-cortical, et
à un dysfonctionnement du tronc cérébral, du cervelet et des
noyaux caudés. Chez l’adulte, les troubles du comportement
associés à la STB sont plus rares certes, mais ils sont surtout mal
connus. Seule une évaluation neuropsychologique et comportementale systématique de ces patients pourrait permettre d’en
comprendre la ou les causes et de les prendre en charge de façon
adaptée. Quelques cas de révélation de STB à l’âge adulte par
une psychose ou un état d’agitation ont été rapportés.
Le diagnostic de forme neurologique de STB repose sur l’IRM
cérébrale qui montre des tubers corticaux et des nodules sousLa Lettre du Neurologue - Vol. XII - n° 1-2 - janvier-février 2008
épendymaires (lésions malformatives congénitales), parfois
calcifiés et même découverts à l’occasion d’une première crise
sur une tomodensidométrie (scanner), voire fortuitement sur
une radio du crâne. Y sont souvent associées des malformations corticales focales ou multifocales évoquant sur l’IRM des
dysplasies corticales focales (figure 2). Tubers et dysplasies
sont difficiles à détecter chez l’enfant de moins de 2 ans car
l’immaturité de la myéline diminue la différenciation blancgris ; la séquence FLAIR aide au diagnostic à cet âge (8). Il est
maintenant certain que ces anomalies sont déjà présentes à la
naissance et ne grossissent pas ensuite.
Figure 2. IRM avec tubers et dysplasie corticale associés dans
la STB (patient de 10 mois). L’IRM en séquence T1 montre des
tubers en hyposignal et une malformation corticale associée
en occipital gauche.
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Il n’en est pas de même des nodules sous-épendymaires qui,
pour ceux situés près des trous de Monro, peuvent grossir et
donner des astrocytomes à cellules géantes (figure 3), source
d’hydrocéphalie et d’hypertension intracrânienne gravissime
quand ils entravent l’écoulement du liquide céphalorachidien.
Une dérivation et/ou une exérèse chirurgicale sont alors nécessaires, qu’il est préférable de réaliser avant l’apparition de l’hypertension intracrânienne (9).
Figure 4. Angiofibromes
de la face.
Figure 3. Astrocytome à
cellules géantes dans la STB
(patient de 12 ans). L’IRM en
séquence T1 avec injection
de gadolinium montre un
volumineux astrocytome
sous- ép end yma ire au
niveau du trou de Monro
droit, qui prend le contraste
et obstrue la cavité ventriculaire. Une indication
chirurgicale de dérivation
externe puis d’exérèse a été
posée dans ce cas.
Les tubers sont assez proches, sur le plan neuropathologique,
des dysplasies corticales ou de l’hémimégalencéphalie. La
lamination corticale normale y est en effet absente et on y
trouve des cellules malformées, des cellules gliales géantes
de type balloon cells et, en proportion plus réduite que dans
les dysplasies, des neurones géants. Les tumeurs intraventriculaires, quant à elles, sont uniquement constituées d’astrocytes
géants et ont un potentiel tumoral mais sans aucun critère
de malignité.
Figure 5. Tumeurs péri-unguéales de Koenen.
sIGnEs dERMAtoLoGIQuEs
Ce sont les signes les plus fréquents de la STB : macules hypochromiques (97 % des cas), angiofibromes faciaux ou fibromes
en plaques du visage (75 % à 80 % des cas) [figure 4], tumeurs
de Koenen (15 % à 55 % des cas) [figure 5], plaques peau de
chagrin (lombaires), lésions confetti. Mais ces signes apparaissent
progressivement, rendant parfois difficile le diagnostic précoce
de STB par la porte d’entrée dermatologique. De plus, ils sont
souvent méconnus avant la révélation extradermatologique de
la maladie. Les taches achromiques constituent le “marqueur
diagnostique” de la STB sur la peau. Elles sont multiples, de
plusieurs centimètres d’axe, souvent en “feuille de sorbier”. Elles
peuvent être difficiles à voir chez le petit nourrisson ou sur
une peau claire et sont alors décelées en lumière ultraviolette.
Leur nombre visible augmente pendant la petite enfance. Les
angiofibromes siègent sur le visage, surtout à la racine du nez.
Ils deviennent plus nombreux avec l’âge, peuvent saigner et
causer un préjudice esthétique difficile à gérer par les adolescents. On peut proposer d’avoir recours au laser, voire de faire
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l’exérèse des plus gros d’entre eux. Les tumeurs de Koenen
apparaissent en règle générale chez l’adulte, sous les ongles,
et sont indolores.
MAnIFEstAtIons RénALEs
On trouve des kystes rénaux par l’échographie chez environ 20 %
des patients. Ils se développent généralement dans l’enfance et
sont asymptomatiques. Leur nombre reste stable à l’âge adulte
(10) et ils ne nécessitent aucun traitement.
Plus préoccupants sont les angiomyolipomes rénaux, qui
touchent 60 % à 80 % des patients adultes avec STB. Souvent
bilatéraux, multiples et volumineux, ils apparaissent dans l’enfance, mais ne régressent pas, et leur incidence augmente à l’âge
adulte (10). Ce sont des tumeurs bénignes, mais susceptibles de
se rompre spontanément, sources d’hémorragie rétropéritonéale
potentiellement grave nécessitant alors une néphrectomie en
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urgence (11, 12). Les angiomyolipomes de plus de 4 cm avec un
contingent vasculaire prédominant, identifiables par le scanner
et l’IRM, sont ceux qui présentent le plus de risques de rupture,
le syndrome préfissuraire se traduisant alors par des douleurs
lombaires inhabituelles qui doivent alerter (11-14). La prévention de cette rupture hémorragique passe par la chirurgie ou
l’embolisation.
Le risque de tumeurs malignes du rein est augmenté dans la STB.
Elles peuvent apparaître dès l’enfance (15-17). Leur diagnostic
précoce est compliqué par la présence des angiomyolipomes
et c’est souvent leur croissance rapide qui attire l’attention (18).
C’est dire l’importance d’une surveillance régulière de ces manifestations rénales par une équipe radiologique expérimentée.
AttEIntE PuLMonAIRE
Il s’agit d’une lymphangioléiomyomatose (LAM), prolifération
diffuse de cellules musculaires lisses anormales conduisant au
développement de lésions kystiques multiples dont l’aspect
tomodensitométrique est caractéristique. Ces lésions se révèlent
par une dyspnée, voire un pneumothorax. La prévalence de la
LAM dans la STB est de 25 % à 40 %, mais elle concerne les
patients adultes et presque exclusivement les femmes. L’évolution peut se faire vers l’insuffisance respiratoire terminale
(nécessitant une transplantation) et le décès.
AttEIntEs ocuLAIREs
La prévalence des hamartomes rétiniens s’élève à 44 % chez des
patients adultes avec STB, les nodules typiques ne représentant
que la moitié de ces lésions qui sont toujours asymptomatiques,
les autres pouvant évoquer à tort un processus malin. Par ailleurs,
des aires de dépigmentation rétinienne ont été signalées chez
40 % des patients contre seulement 6 % des sujets normaux ;
elles pourraient donc être une aide au diagnostic de STB. Il faut
néanmoins une bonne expertise de neuro-ophtalmologie pour
identifier ces lésions rétiniennes avec fiabilité.
AttEIntEs cARdIAQuEs
La STB donne des tumeurs cardiaques bénignes, des rhabdomyomes, qui sont souvent de découverte échographique
anténatale et régressent spontanément. À moins d’obstacle,
rare et lié à la localisation, par exemple, sur une valve cardiaque,
leur pronostic est excellent et leur prise en charge se limite à
une surveillance.
GénétIQuE Et dIAGnostIc AnténAtAL
La STB a une transmission dominante mais son expression est
très variable (formes seulement cutanées ou seulement cardiaLa Lettre du Neurologue - Vol. XII - n° 1-2 - janvier-février 2008
ques, formes frustes ou formes sévères, etc.) [19] et 75 % des cas
sont sporadiques. La STB est liée à des mutations sur deux gènes,
TSC1 et TSC2, des anti-oncogènes codant respectivement pour
la tubérine et l’hamartine. Ces deux protéines sont diminuées
dans le cerveau, le rein et le cœur des patients avec STB, expliquant l’apparition de tumeurs hamartomateuses (24). La tubérine
et l’hamartine sont des contrôleurs de mTOR (mammalian
target of rapamycin), d’où les premiers essais thérapeutiques
avec la rapamycine, un inhibiteur de mTOR, in vitro, sur des
modèles animaux et chez quelques patients avec angiomyolipomes rénaux, lymphangioléiomyomatose pulmonaire ou
astrocytomes à cellules géantes, intraventriculaires.
Les deux tiers des cas environ sont des mutations de novo. La
recherche de mutation dans les gènes TSC1 et TSC2 est encore
assez longue et coûteuse, et on ne peut en identifier aucune dans
environ 15 % des cas cliniquement certains. Le diagnostic reste
donc encore clinique. Dans les formes dites “frustes”, l’étude
moléculaire peut apporter une aide, mais souvent il s’agit de
mutations en mosaïque, dont l’identification est encore plus
aléatoire (21). La mise en évidence de la mutation est néanmoins
la possibilité la plus fiable de diagnostic prénatal : l’IRM cérébrale
et l’échographie cardiaque anténatales restent les examens les
plus aisés, mais des faux positifs et des faux négatifs sont possibles avec les deux (22, 23). Toutefois, le conseil génétique reste
extrêmement difficile dans la mesure où l’histoire naturelle de la
STB est mal connue, en particulier à l’âge adulte, et le pronostic
n’est pas constamment défavorable, même en cas de localisation
cérébrale. Un enfant, dont un parent était porteur, est récemment
né après la réalisation d’un diagnostic préimplantatoire (DPI).
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BILAn dE suRVEILLAncE
Une fois le diagnostic posé, une surveillance régulière du patient
s’impose. La rythmicité des IRM cérébrales n’est pas formellement établie car la fréquence et les facteurs de risque d’apparition des astrocytomes à cellules géantes sont encore mal
connus. Néanmoins, on recommande de pratiquer une IRM
au moins tous les 2 ans s’il existe un nodule sous-épendymaire
situé près des trous de Monro et qui grossit, surtout s’il prend
le gadolinium et n’est pas complètement calcifié (24). Dans les
autres cas, une IRM tous les 5 ans pourrait suffire. L’absence
de lésions cardiaques ou ophtalmologiques sur le bilan initial
justifie de ne plus surveiller ces organes. Il n’en est pas de même
du rein ou du poumon : une échographie rénale annuelle est
nécessaire dès le diagnostic posé, même chez le nourrisson, et
un bilan pulmonaire s’impose systématiquement dès la fin de
l’adolescence chez la jeune femme.
concLusIon
La STB est une maladie unique en raison de la diversité de son
spectre clinique, de son pronostic, de ses traitements possibles
et de sa composante génétique. Sa prise en charge implique de
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nombreux intervenants, aux différents âges de la vie. Un point
capital de la prise en charge des patients qui en sont atteints réside
donc dans la coordination de leur suivi médical et chirurgical. ■
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