rdg juinv2 - L`intestin, carrefour de mon destin

RECHERCHE
Polyamines et cancer :
bases scientifiques et potentialités thérapeutiques
Polyamines and cancer: scientific basis and therapeutic potentialities
Jacques-Philippe MOULINOUX, Bernard CIPOLLA, Guy SIMONNET
RÉSUMÉ ________________________________________
SUMMARY ______________________________________
Les polyamines sont des constituants moléculaires
universels et obligatoires de toute cellule vivante.
Considérées comme ubiquitaires tant au niveau cellulaire qu’à celui de l’organisme, elles participent à la
pérennité des processus vitaux et de croissance. Leur
large spectre d’activité tient à la multiplicité de leurs
cibles potentielles ainsi qu’à leur habilité à en modifier
les propriétés physiques et/ou biologiques.
Leurs rôles dans les processus prolifératifs font que
leur métabolisme est une cible privilégiée dans les
thérapies anti-cancéreuses. Cependant, dans cette
optique, il ne suffit pas de bloquer ou de perturber
leur métabolisme, car les cellules en prolifération ont
accès à une source exogène importante de polyamines provenant en grande partie de l’alimentation et
dans une moindre mesure, de la production bactérienne intestinale.
Des études pré-cliniques ont démontré in vivo
l’intérêt d’une tri-thérapie associant inhibiteurs
de synthèse des polyamines, alimentation dépourvue
en polyamines et décontamination intestinale, avec
inhibition très significative de la croissance tumorale
et de la dissémination métastatique. Cette tri-thérapie
permet aussi une potentialisation de chimiothérapies
à faible dose.
Polyamines are universal and mandatory molecular
components for any living cell. They are ubiquitous
in the cell and in the organism and are essential for
vital functions and growth.
Their numerous potential targets as well as their
aptitude to modify these targets’ physical and/or
biological properties explain their wide spectrum of
activity.
Polyamine metabolism as such is an attractive target
for anticancer therapeutic intervention. But,
blocking or deregulating their metabolism is insufficient as hyper-proliferative cells have access to
important exogenous polyamines pools mainly
provided by food and to a lesser extent, gut bacteria.
The potential of polyamine metabolism inhibitors
associated with polyamine-deficient food and gut
decontamination has been assessed in pre-clinical
studies demonstrating in vivo very significant inhibition of tumor growth and metastatic spread.
Furthermore, polyamine depletion enhances lowdose chemotherapy. Preliminary studies on patients
with hormone-refractory metastatic prostate cancer
showed that low polyamine-containing diet is applicable in these patients, well-tolerated with a good
compliance, and allows improvement of quality of
Faculté de Médecine – Université de Rennes, (JPM), 35 Rennes ; Urologue,
Centre Hospitalier Privé de Saint Grégoire, (BC), 35 Saint Grégoire ; CNRS UMR
5227 “Motricité-Adaptation-Cognition” Université Victor Ségalen Bordeaux 2,
(GS), 33 Bordeaux France.
Auteur correspondant : Docteur Bernard Cipolla (MD, MSci), Urologue,
Centre Hospitalier Privé de Saint Grégoire – 6 bd de la Boutière, 35760
Saint Grégoire ; France.
E-mail : [email protected]
Article reçu le 14.09.2009 et accepté le 04.05.2010.
© La Revue de Gériatrie, Tome 35, N°6 JUIN 2010
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Polyamines et cancer : bases scientifiques et potentialités thérapeutiques
Des études préliminaires chez des patients atteints
d’un cancer de prostate métastatique en échappement hormonal ont montré les faisabilité, tolérance,
observance et amélioration de la qualité de vie d’une
alimentation pauvre en polyamines.
Non toxique, pouvant facilement être mise en œuvre
chez le sujet âgé, cette nouvelle approche nutritionnelle est actuellement à l’étude dans plusieurs essais
thérapeutiques de phase II.
life. Easily prescribed in elderly patients, this novel,
non toxic nutritional approach is actually investigated in phase II clinical trials.
Mots clés : Polyamines - Nutrition - Cancer Douleur - Neurodégénératif.
Key words: Polyamines - Nutrition - Cancer - Pain Neurodegenerative.
GÉNÉRALITÉS __________________________________
processus cellulaires fondamentaux, comme la biosynthèse des acides nucléiques et des protéines.
Les polyamines sont ainsi absolument nécessaires à la
croissance cellulaire et leur synthèse est finement ajustée
selon les différentes phases du cycle cellulaire. Les polyamines peuvent affecter l’initiation de la synthèse
d’ADN, exercer un effet stabilisant sur l’ADN et interagir
avec l’ARN, stimuler la synthèse protéique (1).
Chaque polyamine possède une activité propre, en
relation avec son nombre de charges. Ce dernier étant
plus et moins important respectivement pour la spermine et la putrescine. L’énergie de liaison l’est également, et plusieurs études ont montré que la spermine est
la polyamine la plus efficace pour influencer divers processus biologiques (2-3).
Il est enfin intéressant de noter que les taux de polyamines
cellulaires sont également plus élevés dans les cellules en
prolifération que dans les cellules quiescentes (1).
La Revue de Gériatrie 2010 ; 35:375-383.
Les polyamines : structures et rôles
Les polyamines sont des molécules de faible poids moléculaire constituées d’une chaîne carbonée (aliphatique)
possédant au moins deux groupements aminés qui sont
chargés positivement à pH physiologique. Ubiquitaires,
les polyamines sont retrouvées dans tous les organismes
vivants. Ces molécules sont phylogénétiquement
conservées. Les trois polyamines principalement
retrouvées chez les eucaryotes animaux sont la putrescine, la spermidine et la spermine (Figure 1).
+ H2N
NH2 +
Putrescine
+ H2N
Spermidine
+ H2N
+
NH
Spermine
NH
+
NH
+
NH2 +
Sources et métabolisme des polyamines
Les polyamines intracellulaires ne proviennent pas “simplement” d’échanges transmembranaires passifs et
aspécifiques avec les liquides biologiques de l’organisme (4),
mais résultent au contraire d’un métabolisme finement
régulé (Figure 2) en relation avec le cycle cellulaire, dont
la traversée s’accompagne d’un accroissement bi-phasique de l’activité Ornithine Décarboxylase (ODC) et des
concentrations intracellulaires de putrescine (Pt), de
spermidine (Sd) et de spermine (Sm) en G1 tardif-S précoce et en G2-M précoce (5).
L’homéostasie intracellulaire des polyamines est maintenue par l’intermédiaire de mécanismes complexes
impliquant une biosynthèse endogène à partir d’acides
aminés précurseurs, une rétroconversion oxydative, un
catabolisme terminal, ainsi qu’un système de transport
permettant soit l’utilisation de sources extracellulaires
soit l’excrétion des polyamines intracellulaires (6-7). Ce
maintien intracellulaire des polyamines à un taux
optimal est finement régulé par des mécanismes de
NH2 +
Figure 1 : Structures et charges électriques des trois principales polyamines.
Figure 1: Structures and electric charges of the three main polyamines.
D’un point de vue médical, l’intérêt des polyamines
réside principalement dans le fait qu’elles sont intimement liées aux mécanismes impliqués dans les processus
de viabilité cellulaire. Les fonctions des polyamines
dépendent en grande partie de leurs interactions électrostatiques avec des macromolécules chargées négativement, tels les acides nucléiques (ARN et ADN), les
nucléotides (ATP), les protéines et les constituants membranaires, tels les phospholipides. À travers ces interactions, les polyamines sont impliquées dans plusieurs
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Polyamines et cancer : bases scientifiques et potentialités thérapeutiques
Arginine
1
Ornithine
ß-alanine
2
Putrescine
3-acétamidopropanal
N1-acétylspermidine
7
7
AcétylCoA
SAMdécarboxylée
6
MTA
Spermine
Figure 2 : Schéma du métabolisme des polyamines
Figure 2: Diagram of polyamines metabolism (9).
(9)
3
SAM
Met
Méthylthioribose-1-phosphate
Légende = 1 : Arginase , 2 : Ornithine décarboxylase : ODC,
3 : S-Adénosylméthionine décarboxylase : AdoMetDC,
4 : Spermidine synthétase, 5 : Spermine synthétase.
.
Les polyamines sont synthétisées par la plupart des
cellules, mais peuvent aussi être importées et sécrétées
via le STP. Celui-ci permet l’incorporation dans la
cellule des polyamines circulantes, principalement véhiculées dans le sang par les érythrocytes. Ces polyamines
proviennent de la prolifération cellulaire physiologique,
des cellules mortes de l’organisme, mais aussi et surtout
des sources exogènes. A ce titre, les cellules intestinales
constituent une interface doublement importante,
puisqu’elles sont en contact avec les polyamines d’origine alimentaires et avec celles relarguées par la flore
intestinale (11).
rétrocontrôle. Une fraction des polyamines intracellulaires
est présente sous forme liée (8) et semble être indisponible
pour la synthèse des polyamines.
a) Source endogène
Exception faite des hématies, toute cellule de l’organisme possède un équipement enzymatique permettant
la synthèse des polyamines.
1. Synthèse et rétroconversion des polyamines
La synthèse implique quatre enzymes (figure 2) :
- L’ornithine décarboxylase (ODC), qui catalyse la
formation de putrescine à partir de l’ornithine, qui provient soit de l’alimentation soit du cycle de l’urée ;
4. Régulation du transport des polyamines
L’augmentation de la synthèse des polyamines et l’activation du STP sont des évènements associés, favorisées
par les mêmes stimuli. En cas de concentration excessive en polyamines dans la cellule, l’import est réprimé
et le relarguage favorisé.
A l’inverse, une diminution des taux intracellulaires de
polyamines provoque une augmentation de la pénétration de polyamines extracellulaires dans la cellule (12).
- La S-adénosylméthionine décarboxylase (SAM-DC),
qui fournit les radicaux aminopropyle nécessaires à la
synthèse de spermine et spermidine à partir de S-adénosylméthionine ;
- La spermidine et la spermine-synthétase, deux
enzymes qui permettent respectivement la synthèse
de spermidine et spermine ;
- La voie de rétroconversion des polyamines permet par
ailleurs de régénérer de la putrescine et de la spermidine, respectivement à partir de spermidine et de
spermine (via deux enzymes).
b) Sources exogènes des polyamines
1. Microflore bactérienne
Quelle que soit l’espèce animale, les micro-organismes
(bactéries et levures) constituant la flore intestinale, peuplent principalement la partie distale de l’intestin grêle
(iléon), le caecum, et le côlon (13). Les aliments ingérés
influencent la composition de la microflore intestinale (13)
et permettent la prolifération de ces micro-organismes.
Inversement, les micro-organismes sécrètent diverses
substances et libèrent à leur mort leurs composants
intracellulaires. Par l’intermédiaire de ces substances, la
microflore intestinale joue de multiples rôles tant au
niveau de la digestion que du renouvellement ou du
maintien structural de la muqueuse intestinale (14).
L’action de la microflore se fait de façon directe, par
2. Catabolisme des polyamines
Le catabolisme des polyamines s’effectue via différentes
amine-oxydases, qui transforment les polyamines en
aldéhydes ultérieurement oxydés en acides par des aldéhyde-déshydrogénases.
Cette voie de dégradation oxydative des polyamines
n’existe que dans certains tissus (10).
3. Régulation des niveaux intracellulaires des polyamines
Outre la régulation enzymatique, l’homéostasie des polyamines dépend également de leur système de transport (STP).
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Met
Adénine
5
N8-acétylspermidine
N1-acétylspermidine
SAM
Méthylthioribose-1-phosphate
MTA
Spermidine
3
Adénine
4
Acétylputrescine
6
AcétylCoA
3-acétamidopropanal
SAMdécarboxylée
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Polyamines et cancer : bases scientifiques et potentialités thérapeutiques
l’intermédiaire des composés membranaires tels les
polysaccharides, ou indirecte, par l’intermédiaire de ses
produits de sécrétion tels les polyamines ou les acides
gras à chaîne courte (15).
Chez l’adulte, on dénombre environ 1014 bactéries au
niveau de l’intestin. Elles constituent une source quantitative et qualitative importante de polyamines
puisqu’elles sont en mesure de les produire en quantité
considérable in vivo et dans des proportions différentes
en fonction du type de bactérie (16-17). La putrescine, la
spermidine et la cadavérine sont les trois amines principalement produites par la microflore bactérienne, la
spermidine étant majoritaire.
2. Polyamines d’origine alimentaire
Tous les aliments contiennent des polyamines (18-20), mais en
quantité différente selon leur degré de fermentation (21), leur
mode de préparation ou de cuisson (22). Les polyamines
constituent un apport important de polyamines, qu’il est
possible de quantifier en tenant compte des aliments
consommés. L’analyse détaillée de plus de 40 aliments par
Bardocz et al. (19-20) a permis d’estimer qu’une alimentation
humaine typique anglaise contribue à l’apport journalier de
300 à 500 µmol de polyamines. En France, elle est estimée à environ 600 µmol/jour (résultats non publiés).
Dans des conditions physiologiques normales, les polyamines naturelles sont en mesure de couvrir nos besoins
journaliers, et permettent le renouvellement ainsi que la
croissance cellulaire, puisqu’elles sont rapidement
captées au niveau de l’épithélium intestinal (19,23) et
qu’une grande partie est distribuée à l’ensemble de l’organisme via la circulation sanguine (18, 24-25), épargnant à
l’organisme le coût d’une synthèse de novo.
Les polyamines alimentaires ne sont pas uniquement
utilisées sous leur forme originelle, dans la mesure où
elles sont métabolisées au niveau de la sphère intestinale, en polyamines (25), en certains acides acétylés ou
encore catabolisés (acides aminés ou succinate) (24, 26).
Les aliments ingérés sont la principale source luminale
de polyamines chez les mammifères, dans des conditions physiologiques normales.
B
C
D
A : Acini prostatiques normaux (noyau marqué) ; B : Hypertrophie prostatique
bénigne (noyau marqué); C : Adénocarcinome prostatique à cytoplasme faiblement marqué (noyau non marqué) ; D : Adénocarcinome prostatique à cytoplasme fortement marqué (noyau non marqué).
Delcros JG, Moulinoux JP. Molecular requirements for polyamines binding to the
Anti-Spermine monoclonal Antibody Spm8-2. Hybridoma 1996 ; 15 : 177-183.
Figure 3 : Immunoréactivité de coupes de biopsies de
prostate humaine incubées en présence de l’Ac Spm 8-2.
Figure 3: Immunoreactivity of sections obtained from human prostate
biopsies incubated with Ac Spm 8-2.
Les polyamines sont intimement liées aux mécanismes
impliqués dans les processus de transformation (27-28), de
prolifération cellulaire normale et néoplasique, ainsi que
dans la différenciation cellulaire (1, 29-30).
Dans les cultures de cellules cancéreuses, l'inhibition
spécifique et irréversible de l’ODC provoquée par
adjonction de difluorométhyl-ornithine (DFMO) inhibe
totalement leur prolifération, et inversement l'adjonction
de putrescine - et à un moindre degré celle de spermidine, la restaure (Figure 4). In vitro la prolifération cellulaire cancéreuse est donc polyamine-dépendante. Ceci
démontre qu’intervenir sur ce métabolisme présente un
indéniable potentiel thérapeutique en cancérologie.
Les cellules tumorales (31), ainsi que les cellules transformées par des carcinogènes chimiques ou des virus
oncologiques (28), contiennent des taux intracellulaires de
polyamines plus importants que les cellules normales.
L’étroite association entre l’induction de l’ODC, l’accumulation intracellulaire des polyamines et la croissance
cellulaire a été suggérée par de nombreuses études
concernant divers cancers (31). En effet, elles sont étroitement liées aux différentes étapes permettant la transformation en cellule néoplasique :
POLYAMINES ET CANCER _____________________
Implication des polyamines dans le processus de
prolifération maligne
a) Rôle des polyamines dans la prolifération
tumorale :
L'importance des polyamines en cancérologie découle
de leurs rôles décisifs au cours de la prolifération cellulaire maligne et de leur forte production intratumorale
(Figure 3).
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A
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Polyamines et cancer : bases scientifiques et potentialités thérapeutiques
de la matrice extracellulaire (35), connues pour leur implication dans les processus métastatiques.
Témoins
Nombre
de cellules
/flasque
+ DFMO....
+ Polyamines
+ DFMO
b Rôle des polyamines dans la mort cellulaire
programmée
L’apoptose est une mort cellulaire programmée nécessaire au maintien du nombre de cellules au sein d’un
organisme pluricellulaire, résultante de plusieurs évènements biochimiques, telles la dégradation de l’ADN, la
condensation nucléaire et cytoplasmique et la formation
de corps apoptotiques. Conformément aux rôles des
polyamines dans l’activation de la prolifération cellulaire,
de nombreuses études ont montré leur capacité à protéger les cellules de l’apoptose. D’autres études ont
montré qu’une déplétion intracellulaire en polyamines
est l’évènement critique induisant l’apoptose (36). Les
déductions semblant dépendre du type de cellules étudié
et des stimuli employés, aucune règle générale ne
semble pouvoir être fournie en ce qui concerne les
modifications du métabolisme des polyamines et de
l’apoptose (37). Néanmoins, les polyamines jouent un rôle
important, que ce soit protecteur ou promoteur vis-à-vis
de l’apoptose (38).
Polyamines
+ DFMO
(traitées)
0
1
2
3
4
Nombre de jours
de culture
Figure 4 : In vitro, l’inhibition de la synthèse de polyamines
provoque une inhibition de la prolifération cellulaire cancéreuse. L’adjonction de polyamines au milieu de culture restaure la
prolifération tumorale. La prolifération des cellules cancéreuses est
“polyamine-dépendante”.
Figure 4: In vitro, the inhibition of polyamines synthesis induces an
inhibition of the cancer cell proliferation. The addition of polyamines
to the culture media restores tumor proliferation. The proliferation of
cancer cells is “polyamine-dependant”.
- la promotion tumorale : les stimuli mitogéniques, les
carcinogènes et les promoteurs tumoraux provoquent
une augmentation transitoire de l’activité ODC (31). Cette
caractéristique a conduit le gène de l’ODC à être défini
comme un proto-oncogène. En effet, l’inhibition de
l’ODC réduit la croissance ainsi que la transformation
cellulaire (8), et sa surexpression induit la transformation
cellulaire de fibroblastes de souris in vitro (27). De ce fait,
les polyamines interviennent dans la transformation
maligne (32) ;
Implications médicales
D’un point de vue médical, le métabolisme des polyamines
possède, comme nous l’avons vu, un nombre de caractéristiques qui en font l’une des cibles privilégiées de drogues antiprolifératives (8,39), en même temps que la
source de nouveaux signaux circulants susceptibles de
révéler, en tant que “marqueurs”, l’existence d’un processus tumoral au sein d’un organisme.
- la conversion et la prolifération : les cellules cancéreuses
nécessitent en effet un fort taux de polyamines, plus
important que les cellules saines de même origine, afin
de supporter leur prolifération anormale. Celle-ci est
obtenue par une augmentation de leur synthèse de novo (8)
et leur absorption à partir de l’environnement extracellulaire (7). Ainsi, la comparaison des taux de polyamines et de
l’activité de l’ODC de deux types de tumeurs gastriques
a montré que celui ayant le plus fort taux de prolifération possédait le taux de polyamines et une activité ODC
supérieurs (33) ;
Parmi les modèles étudiés, le cancer de la prostate est
particulièrement intéressant, car l’anabolisme des polyamines (PA) est important dans cette glande. Des travaux antérieurs ont révélé l’existence d’une augmentation significative des taux urinaires de Spd dans les
urines de patients atteints de cancer de la prostate (40-41).
Le métabolisme des PA est cependant ubiquitaire et intéresse toutes les pathologies néoplasiques (42). La littérature
a notamment mis en évidence des relations entre cancers
digestifs et métabolisme des polyamines (43-45). Il en est de
même entre cancers du sein et polyamines (46-47).
- la progression : les polyamines sont également impliquées dans ce processus dans la mesure où la surexpression de l’ODC dans des fibroblastes de souris permet aux cellules d’acquérir des capacités angiogéniques
et qu’inversement l’inhibition de l’activité ODC réduit
l’angiogénèse tumorale (34). De plus, la surexpression de
l’ODC induit une augmentation des activités MAP
kinases et une sécrétion plus importante des protéinases
Aspects diagnostiques
Du fait que la majeure partie des polyamines sanguines
circulantes est transportée sous forme libre dans les
hématies (48-49) et que le taux érythrocytaire de PA correspond à un index circulant de l’hyperplasie tissulaire (4, 50-52),
l’utilité diagnostique d’un dosage des PA érythrocytaires
chez des patients atteints d’adénocarcinome de la prostate a été étudiée.
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Polyamines et cancer : bases scientifiques et potentialités thérapeutiques
Valeur diagnostique
Chez 340 sujets [229 patients atteints d’adénocarcinome de la prostate histologiquement confirmé, 66
patients atteints d’hyperplasie prostatique bénigne
(HPB) et 45 sujets cliniquement indemnes de cancer] il a
été montré que (53-54) :
!
Alimentation
faible teneur en polyamines
Prolifération tumorale
DFMO
- le taux érythrocytaire de Sd se présentait comme un
marqueur du niveau prolifératif cancéreux ;
- le taux de Sm se comportait comme un marqueur de
la prolifération métastatique et d’échappement à la
thérapeutique hormonale ;
Polyamines
érythrocytaires
Microflore intestinale
Néomycine
Renouvellement
cellulaire physiologique
- ni les taux plasmatiques de Prostate Specific Antigen
ni le score de Gleason n’étaient significativement corrélés
aux taux érythrocytaires de Sd ou de Sm.
Cachexie
Figure 5 : Principales sources de polyamines et comment les
réduire.
Figure 5: Main sources of polyamines and mechanisms of their reduction.
Valeur pronostique
Chez des patients porteurs d’un adénocarcinome de
prostate métastatique (55-56), il a été montré que :
- le taux pré-thérapeutique d’hémoglobine (Hb) et les
taux érythrocytaires de polyamines (tout particulièrement ceux de Sm) étaient corrélés à la progression
tumorale ;
- que l’Hb et la spermine érythrocytaire étaient des
facteurs indépendants et que les valeurs prédictives de la
spermine étaient supérieures à celles de l’Hb. Lorsque le
taux de spermine érythrocytaire pré-thérapeutique était
≥ 9, la médiane d’échappement au traitement hormonal
était de 200 jours et la médiane de survie spécifique de
486 jours. Par contre, lorsque le taux de spermine érythrocytaire pré-thérapeutique était < 9, la médiane
d’échappement au traitement hormonal était de 936
jours et la médiane de survie spécifique de 1077 jours
(soit 2,5 fois plus longue).
Tumeur
Tumeur
A : Immuno-scintigraphie 72 hrs après injection de l’Ac[I31I].
B : Immuno-scintigraphie 120 hrs après injection de l’Ac [I31I].
Initialement présentes dans la circulation générale (bloc “cœur-poumon”) les
polyamines se retrouvent dans la tumeur (“greffe tumorale”).
Aspects thérapeutiques
a) Chez l’animal
Qu’elles proviennent de la prolifération cellulaire ellemême, des aliments absorbés, ou encore de la microflore bactérienne intestinale (57) (Figure 5), les polyamines extracellulaires circulantes représentent l’un des
paramètres essentiels au maintien de l’état prolifératif
tumoral (Figure 6).
Figure 6 : Immuno-scintigraphie d’une souris porteuse d’un
carcinome pulmonaire (3LL) après administration i.v. d’Ac
Spm 8-2 marqué à l’I31I.
Figure 6: Immunoscintigraphy of a mouse carrying lung carcinoma
(3LL) after IV administration of I131-labeled Ac Spm 8-2.
Cette notion permet certainement d’expliquer, du moins
en partie, l’action antitumorale très modeste constatée
lors de l’administration isolée d’Eflornithine™ (inhibiteur
de l’ornithine décarboxylase : enzyme de synthèse des
polyamines) chez l’animal comme chez l’homme
porteurs d’un processus prolifératif cancéreux.
Par contre, une forte inhibition de la progression tumorale peut être induite in vivo chez l’animal porteur de
carcinome pulmonaire de Lewis (57), de glioblastome
humain U-251 (58) ou d’adenocarcinome de la prostate
Dunning Mat Ly-Lu (59) par l’administration conjointe :
Comparativement à son homologue histologique normal,
un tissu tumoral capte en effet plus intensément les polyamines présentes dans le milieu extracellulaire. Les cellules cancéreuses étant capables de reconstituer rapidement
leur pool intracellulaire de polyamines en captant ces
molécules dans leur environnement immédiat, l’inhibition
de la synthèse intracellulaire de polyamines ne peut donc
à elle seule inhiber la progression tumorale maligne.
© La Revue de Gériatrie, Tome 35, N°6 JUIN 2010
380
Polyamines et cancer : bases scientifiques et potentialités thérapeutiques
- d’un inhibiteur de l’ODC (difluorométhylornithine,
MDL 71782, Eflornithine™) ;
été proposé à 13 patients volontaires, présentant un
adénocarcinome de prostate métastatique en échappement hormonal. Ce régime permet de diviser par 20
l’apport alimentaire quotidien en polyamines.
- de Néomycine™ et de Flagyl™ (décontamination bactérienne du tractus digestif) ;
Il a été observé
- d’une alimentation synthétique dépourvue de polyamines.
- une bonne observance et une bonne tolérance ;
- une amélioration ou un maintien de l’état général ;
La carence en polyamines favorise également, de
manière très significative l’effet antiprolifératif des drogues anticancéreuses conventionnelles telles que le
cyclophosphamide (Endoxan™) à faible dose, et ceci tout
en réduisant leur toxicité au niveau de l’organisme (60).
- un effet antidouleur significatif avec baisse de la
consommation d’antalgiques ;
- une intolérance digestive rapide au métronidazole,
faisant éliminer ce médicament du protocole ;
Cette association a permis de :
- une absence de toxicité hépatique, rénale ou sanguine,
une absence de variation du ionogramme sanguin et de
la protidémie ;
- doubler le temps de survie des animaux ;
- de réduire de manière très significative la dissémination
métastatique pulmonaire : une quasi absence de métastases pulmonaires a été constatée chez les animaux
traités.
- une baisse significative du taux érythrocytaire de
spermidine et de spermine au 3ème mois ;
- une altération de l’état général avec apparition de
douleurs après arrêt du régime.
De même, il a été montré que l'association d'un régime
pauvre en polyamines à une décontamination intestinale, sans inhibiteur de biosynthèse des polyamines,
entraînait une inhibition, in vivo, de plus de 50% de la
croissance tumorale de l’adénocarcinome de la prostate
Dunning MAT-LyLu. (60).
L’observance et l’absence de toxicité ont depuis été
confirmées chez 33 patients dont 30 atteints d’un cancer de prostate en échappement hormonal. Chez ces
derniers, l’état général (score OMS) a été maintenu et
une diminution significative de la consommation d’antalgiques (score EORTC) a été observée (65).
Enfin, trois études sur l’animal ont montré une stimulation des lymphocytes NK (61), une diminution de l’immunosuppression induite par la tumeur (62) et une activation
des macrophages (63).
Des essais cliniques de phase II sont actuellement en cours
étudiant la qualité de vie des patients ainsi que la tolérance
d’une alimentation à très faible teneur en polyamines
associée à une chimiothérapie conventionnelle en cas de
cancers de prostate, gynécologiques ou digestifs.
Au total, la carence optimale de l’organisme en polyamines fait donc appel à une tri-thérapie visant à inhiber l’activité de l’ODC par la DFMO, réduire la prolifération bactérienne intestinale (néomycine), et surtout
privilégier la consommation d’aliments à faible teneur
en polyamines.
CONCLUSIONS _________________________________
Les effets bénéfiques provoqués par la réduction des
apports nutritionnels de polyamines, constatés tant au
niveau de la progression tumorale que de la qualité de
vie ne doivent pas être négligés.
Facile à mettre en œuvre et non invasive pour les
patients, en particulier en gériatrie, cette intervention
nutritionnelle devrait constituer un moyen supplémentaire utile à la prise en charge de patients traités pour
cancer.
■
b) Chez l’homme
Obtenus chez l’animal, ces résultats ont amené à tester
la tolérance et les effets anticancéreux d’une carence
partielle en polyamines chez l’homme souffrant d’adénocarcinome de la prostate. Un régime alimentaire (élaboré avec une diététicienne) (proposé 5 jours sur 7, sur
une période de six mois) à teneur réduite en polyamines
et une décontamination intestinale intermittente par
néomycine + métronidazole (une semaine sur deux), a
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:
(64)
Conflits d’intérêt : Les auteurs sont co-fondateurs de la société Nutrialys
Medical Nutrition, S.A. Parc Edonia, Rue de la Terre Victoria, 35760 Saint
Grégoire.
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Polyamines et cancer : bases scientifiques et potentialités thérapeutiques
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Brève préparée avec l’aide de Successful Aging – Plus de brèves sur le site www.saging.com
Le stress psychologique accélère probablement le vieillissement biologique
présence d’autres pathologies était fréquente chez ces
malades : 41% étaient hypertendus, 28% étaient diabétiques, 44% avaient une fibrillation auriculaire et 10% avaient
eu un accident vasculaire cérébral. Leur bien-être psychologique a été évalué à l’aide d’un questionnaire validé, et la
présence de signes de dépression a été recherchée. Alors
qu’il n’y avait pas de relation entre la présence de symptômes dépressifs et la longueur des télomères, un faible
score de bien-être psychologique était associé à la
présence de télomères plus courts. Les chercheurs se
demandent ainsi s’il n’y aurait pas un lien entre stress psychologique chronique et accélération du vieillissement biologique.
De nombreux travaux ont montré que les situations de
stress chronique avaient des effets négatifs sur notre santé.
Le stress peut en effet favoriser la survenue de troubles du
sommeil ou d’affections cardiovasculaires et affaiblir les
défenses immunitaires facilitant ainsi la progression de certaines pathologies. Par ailleurs, les télomères, ou extrémités
des chromosomes, se raccourcissent progressivement
avec l’âge. Or ces télomères jouent un rôle important dans
la protection des chromosomes, dans la préservation du
patrimoine génétique et de sa stabilité. Leur longueur est
considérée par beaucoup de chercheurs comme un reflet
du vieillissement biologique. Une relation éventuelle entre
stress et longueur des télomères des globules blancs a été
recherchée chez 890 patients, âgés de 64 à 79 ans, qui
souffraient d’insuffisance cardiaque à des degrés divers. La
© La Revue de Gériatrie, Tome 35, N°6 JUIN 2010
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