rdg juinv2 - L`intestin, carrefour de mon destin

© La Revue de Gériatrie, Tome 35, N°6 JUIN 2010 375
RECHERCHE
Polyamines et cancer :
bases scientifiques et potentialités thérapeutiques
Polyamines and cancer: scientific basis and therapeutic potentialities
Jacques-Philippe MOULINOUX, Bernard CIPOLLA, Guy SIMONNET
Auteur correspondant : Docteur Bernard Cipolla (MD, MSci), Urologue,
Centre Hospitalier Privé de Saint Grégoire – 6 bd de la Boutière, 35760
Saint Grégoire ; France.
E-mail : [email protected]
Faculté de Médecine – Université de Rennes, (JPM), 35 Rennes ; Urologue,
Centre Hospitalier Privé de Saint Grégoire, (BC), 35 Saint Grégoire ; CNRS UMR
5227 “Motricité-Adaptation-Cognition” Université Victor Ségalen Bordeaux 2,
(GS), 33 Bordeaux France.
Article reçu le 14.09.2009 et accepté le 04.05.2010.
RÉSUMÉ ________________________________________
Les polyamines sont des constituants moléculaires
universels et obligatoires de toute cellule vivante.
Considérées comme ubiquitaires tant au niveau cellu-
laire qu’à celui de l’organisme, elles participent à la
pérennité des processus vitaux et de croissance. Leur
large spectre d’activité tient à la multiplicité de leurs
cibles potentielles ainsi qu’à leur habilité à en modifier
les propriétés physiques et/ou biologiques.
Leurs rôles dans les processus prolifératifs font que
leur métabolisme est une cible privilégiée dans les
thérapies anti-cancéreuses. Cependant, dans cette
optique, il ne suffit pas de bloquer ou de perturber
leur métabolisme, car les cellules en prolifération ont
accès à une source exogène importante de polyami-
nes provenant en grande partie de l’alimentation et
dans une moindre mesure, de la production bacté-
rienne intestinale.
Des études pré-cliniques ont démontré in vivo
l’intérêt d’une tri-thérapie associant inhibiteurs
de synthèse des polyamines, alimentation dépourvue
en polyamines et décontamination intestinale, avec
inhibition très significative de la croissance tumorale
et de la dissémination métastatique. Cette tri-thérapie
permet aussi une potentialisation de chimiothérapies
à faible dose.
SUMMARY ______________________________________
Polyamines are universal and mandatory molecular
components for any living cell. They are ubiquitous
in the cell and in the organism and are essential for
vital functions and growth.
Their numerous potential targets as well as their
aptitude to modify these targets’ physical and/or
biological properties explain their wide spectrum of
activity.
Polyamine metabolism as such is an attractive target
for anticancer therapeutic intervention. But,
blocking or deregulating their metabolism is insuffi-
cient as hyper-proliferative cells have access to
important exogenous polyamines pools mainly
provided by food and to a lesser extent, gut bacteria.
The potential of polyamine metabolism inhibitors
associated with polyamine-deficient food and gut
decontamination has been assessed in pre-clinical
studies demonstrating in vivo very significant inhibi-
tion of tumor growth and metastatic spread.
Furthermore, polyamine depletion enhances low-
dose chemotherapy. Preliminary studies on patients
with hormone-refractory metastatic prostate cancer
showed that low polyamine-containing diet is appli-
cable in these patients, well-tolerated with a good
compliance, and allows improvement of quality of

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Polyamines et cancer : bases scientifiques et potentialités thérapeutiques
GÉNÉRALITÉS __________________________________
Les polyamines : structures et rôles
Les polyamines sont des molécules de faible poids molé-
culaire constituées d’une chaîne carbonée (aliphatique)
possédant au moins deux groupements aminés qui sont
chargés positivement à pH physiologique. Ubiquitaires,
les polyamines sont retrouvées dans tous les organismes
vivants. Ces molécules sont phylogénétiquement
conservées. Les trois polyamines principalement
retrouvées chez les eucaryotes animaux sont la putres-
cine, la spermidine et la spermine (Figure 1).
processus cellulaires fondamentaux, comme la biosyn-
thèse des acides nucléiques et des protéines.
Les polyamines sont ainsi absolument nécessaires à la
croissance cellulaire et leur synthèse est finement ajustée
selon les différentes phases du cycle cellulaire. Les poly-
amines peuvent affecter l’initiation de la synthèse
d’ADN, exercer un effet stabilisant sur l’ADN et interagir
avec l’ARN, stimuler la synthèse protéique (1).
Chaque polyamine possède une activité propre, en
relation avec son nombre de charges. Ce dernier étant
plus et moins important respectivement pour la sper-
mine et la putrescine. L’énergie de liaison l’est égale-
ment, et plusieurs études ont montré que la spermine est
la polyamine la plus efficace pour influencer divers pro-
cessus biologiques (2-3).
Il est enfin intéressant de noter que les taux de polyamines
cellulaires sont également plus élevés dans les cellules en
prolifération que dans les cellules quiescentes (1).
Sources et métabolisme des polyamines
Les polyamines intracellulaires ne proviennent pas “sim-
plement” d’échanges transmembranaires passifs et
aspécifiques avec les liquides biologiques de l’organisme (4),
mais résultent au contraire d’un métabolisme finement
régulé (Figure 2) en relation avec le cycle cellulaire, dont
la traversée s’accompagne d’un accroissement bi-pha-
sique de l’activité Ornithine Décarboxylase (ODC) et des
concentrations intracellulaires de putrescine (Pt), de
spermidine (Sd) et de spermine (Sm) en G1 tardif-S pré-
coce et en G2-M précoce (5).
L’homéostasie intracellulaire des polyamines est main-
tenue par l’intermédiaire de mécanismes complexes
impliquant une biosynthèse endogène à partir d’acides
aminés précurseurs, une rétroconversion oxydative, un
catabolisme terminal, ainsi qu’un système de transport
permettant soit l’utilisation de sources extracellulaires
soit l’excrétion des polyamines intracellulaires (6-7). Ce
maintien intracellulaire des polyamines à un taux
optimal est finement régulé par des mécanismes de
Des études préliminaires chez des patients atteints
d’un cancer de prostate métastatique en échappe-
ment hormonal ont montré les faisabilité, tolérance,
observance et amélioration de la qualité de vie d’une
alimentation pauvre en polyamines.
Non toxique, pouvant facilement être mise en œuvre
chez le sujet âgé, cette nouvelle approche nutrition-
nelle est actuellement à l’étude dans plusieurs essais
thérapeutiques de phase II.
Mots clés : Polyamines - Nutrition - Cancer -
Douleur - Neurodégénératif.
life. Easily prescribed in elderly patients, this novel,
non toxic nutritional approach is actually investi-
gated in phase II clinical trials.
La Revue de Gériatrie 2010 ; 35:375-383.
Key words: Polyamines - Nutrition - Cancer - Pain -
Neurodegenerative.
Figure 1 : Structures et charges électriques des trois prin-
cipales polyamines.
Figure 1: Structures and electric charges of the three main poly-
amines.
D’un point de vue médical, l’intérêt des polyamines
réside principalement dans le fait qu’elles sont intime-
ment liées aux mécanismes impliqués dans les processus
de viabilité cellulaire. Les fonctions des polyamines
dépendent en grande partie de leurs interactions élec-
trostatiques avec des macromolécules chargées négati-
vement, tels les acides nucléiques (ARN et ADN), les
nucléotides (ATP), les protéines et les constituants mem-
branaires, tels les phospholipides. À travers ces inter-
actions, les polyamines sont impliquées dans plusieurs
+H2N
+H2N
+H2NNH2 +
NH2 +
NH
+
NH
+
+
NH
NH2 +
Putrescine
Spermidine
Spermine

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Polyamines et cancer : bases scientifiques et potentialités thérapeutiques
Les polyamines sont synthétisées par la plupart des
cellules, mais peuvent aussi être importées et sécrétées
via le STP. Celui-ci permet l’incorporation dans la
cellule des polyamines circulantes, principalement véhi-
culées dans le sang par les érythrocytes. Ces polyamines
proviennent de la prolifération cellulaire physiologique,
des cellules mortes de l’organisme, mais aussi et surtout
des sources exogènes. A ce titre, les cellules intestinales
constituent une interface doublement importante,
puisqu’elles sont en contact avec les polyamines d’ori-
gine alimentaires et avec celles relarguées par la flore
intestinale (11).
4. Régulation du transport des polyamines
L’augmentation de la synthèse des polyamines et l’acti-
vation du STP sont des évènements associés, favorisées
par les mêmes stimuli. En cas de concentration exces-
sive en polyamines dans la cellule, l’import est réprimé
et le relarguage favorisé.
A l’inverse, une diminution des taux intracellulaires de
polyamines provoque une augmentation de la pénétra-
tion de polyamines extracellulaires dans la cellule (12).
b) Sources exogènes des polyamines
1. Microflore bactérienne
Quelle que soit l’espèce animale, les micro-organismes
(bactéries et levures) constituant la flore intestinale, peu-
plent principalement la partie distale de l’intestin grêle
(iléon), le caecum, et le côlon (13). Les aliments ingérés
influencent la composition de la microflore intestinale (13)
et permettent la prolifération de ces micro-organismes.
Inversement, les micro-organismes sécrètent diverses
substances et libèrent à leur mort leurs composants
intracellulaires. Par l’intermédiaire de ces substances, la
microflore intestinale joue de multiples rôles tant au
niveau de la digestion que du renouvellement ou du
maintien structural de la muqueuse intestinale (14).
L’action de la microflore se fait de façon directe, par
rétrocontrôle. Une fraction des polyamines intracellulaires
est présente sous forme liée (8) et semble être indisponible
pour la synthèse des polyamines.
a) Source endogène
Exception faite des hématies, toute cellule de l’orga-
nisme possède un équipement enzymatique permettant
la synthèse des polyamines.
1. Synthèse et rétroconversion des polyamines
La synthèse implique quatre enzymes (figure 2) :
-L’ornithine décarboxylase (ODC), qui catalyse la
formation de putrescine à partir de l’ornithine, qui pro-
vient soit de l’alimentation soit du cycle de l’urée ;
-La S-adénosylméthionine décarboxylase (SAM-DC),
qui fournit les radicaux aminopropyle nécessaires à la
synthèse de spermine et spermidine à partir de S-adéno-
sylméthionine ;
-La spermidine et la spermine-synthétase, deux
enzymes qui permettent respectivement la synthèse
de spermidine et spermine ;
-La voie de rétroconversion des polyamines permet par
ailleurs de régénérer de la putrescine et de la spermi-
dine, respectivement à partir de spermidine et de
spermine (via deux enzymes).
2. Catabolisme des polyamines
Le catabolisme des polyamines s’effectue via différentes
amine-oxydases, qui transforment les polyamines en
aldéhydes ultérieurement oxydés en acides par des aldé-
hyde-déshydrogénases.
Cette voie de dégradation oxydative des polyamines
n’existe que dans certains tissus (10).
3. Régulation des niveaux intracellulaires des polyamines
Outre la régulation enzymatique, l’homéostasie des polyami-
nes dépend également de leur système de transport (STP).
Figure 2 : Schéma du métabolisme des polyamines (9).
Figure 2: Diagram of polyamines metabolism (9).
Légende = 1 : Arginase , 2 : Ornithine décarboxylase : ODC,
3 : S-Adénosylméthionine décarboxylase : AdoMetDC,
4 : Spermidine synthétase, 5 : Spermine synthétase.
ß-alanine
Arginine
Putrescine
Acétylputrescine
Spermidine
Spermine
SAM
Met
Met
Adénine
Adénine
SAM
MTA
SAMdécarboxylée
SAMdécarboxylée
Méthylthioribose-1-phosphate
Méthylthioribose-1-phosphate
MTA
N8-acétylspermidine
N1-acétylspermidine
N1-acétylspermidine
3-acétamidopropanal
AcétylCoA
AcétylCoA
Ornithine
3-acétamidopropanal
1
2
3
3
4
5
6
6
7
7

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Polyamines et cancer : bases scientifiques et potentialités thérapeutiques
Les polyamines sont intimement liées aux mécanismes
impliqués dans les processus de transformation (27-28), de
prolifération cellulaire normale et néoplasique, ainsi que
dans la différenciation cellulaire (1, 29-30).
Dans les cultures de cellules cancéreuses, l'inhibition
spécifique et irréversible de l’ODC provoquée par
adjonction de difluorométhyl-ornithine (DFMO) inhibe
totalement leur prolifération, et inversement l'adjonction
de putrescine - et à un moindre degré celle de spermi-
dine, la restaure (Figure 4). In vitro la prolifération cellu-
laire cancéreuse est donc polyamine-dépendante. Ceci
démontre qu’intervenir sur ce métabolisme présente un
indéniable potentiel thérapeutique en cancérologie.
Les cellules tumorales (31), ainsi que les cellules transfor-
mées par des carcinogènes chimiques ou des virus
oncologiques (28), contiennent des taux intracellulaires de
polyamines plus importants que les cellules normales.
L’étroite association entre l’induction de l’ODC, l’accu-
mulation intracellulaire des polyamines et la croissance
cellulaire a été suggérée par de nombreuses études
concernant divers cancers (31). En effet, elles sont étroi-
tement liées aux différentes étapes permettant la trans-
formation en cellule néoplasique :
l’intermédiaire des composés membranaires tels les
polysaccharides, ou indirecte, par l’intermédiaire de ses
produits de sécrétion tels les polyamines ou les acides
gras à chaîne courte (15).
Chez l’adulte, on dénombre environ 1014 bactéries au
niveau de l’intestin. Elles constituent une source quanti-
tative et qualitative importante de polyamines
puisqu’elles sont en mesure de les produire en quantité
considérable in vivo et dans des proportions différentes
en fonction du type de bactérie (16-17). La putrescine, la
spermidine et la cadavérine sont les trois amines prin-
cipalement produites par la microflore bactérienne, la
spermidine étant majoritaire.
2. Polyamines d’origine alimentaire
Tous les aliments contiennent des polyamines (18-20), mais en
quantité différente selon leur degré de fermentation (21), leur
mode de préparation ou de cuisson (22). Les polyamines
constituent un apport important de polyamines, qu’il est
possible de quantifier en tenant compte des aliments
consommés. L’analyse détaillée de plus de 40 aliments par
Bardocz et al. (19-20) a permis d’estimer qu’une alimentation
humaine typique anglaise contribue à l’apport journalier de
300 à 500 µmol de polyamines. En France, elle est esti-
mée à environ 600 µmol/jour (résultats non publiés).
Dans des conditions physiologiques normales, les poly-
amines naturelles sont en mesure de couvrir nos besoins
journaliers, et permettent le renouvellement ainsi que la
croissance cellulaire, puisqu’elles sont rapidement
captées au niveau de l’épithélium intestinal (19,23) et
qu’une grande partie est distribuée à l’ensemble de l’or-
ganisme via la circulation sanguine (18, 24-25), épargnant à
l’organisme le coût d’une synthèse de novo.
Les polyamines alimentaires ne sont pas uniquement
utilisées sous leur forme originelle, dans la mesure où
elles sont métabolisées au niveau de la sphère intesti-
nale, en polyamines (25), en certains acides acétylés ou
encore catabolisés (acides aminés ou succinate) (24, 26).
Les aliments ingérés sont la principale source luminale
de polyamines chez les mammifères, dans des condi-
tions physiologiques normales.
POLYAMINES ET CANCER _____________________
Implication des polyamines dans le processus de
prolifération maligne
a) Rôle des polyamines dans la prolifération
tumorale :
L'importance des polyamines en cancérologie découle
de leurs rôles décisifs au cours de la prolifération cellu-
laire maligne et de leur forte production intratumorale
(Figure 3).
Figure 3 : Immunoréactivité de coupes de biopsies de
prostate humaine incubées en présence de l’Ac Spm 8-2.
Figure 3: Immunoreactivity of sections obtained from human prostate
biopsies incubated with Ac Spm 8-2.
A: Acini prostatiques normaux (noyau marqué) ; B: Hypertrophie prostatique
bénigne (noyau marqué); C: Adénocarcinome prostatique à cytoplasme faible-
ment marqué (noyau non marqué) ; D: Adénocarcinome prostatique à cyto-
plasme fortement marqué (noyau non marqué).
Delcros JG, Moulinoux JP. Molecular requirements for polyamines binding to the
Anti-Spermine monoclonal Antibody Spm8-2. Hybridoma 1996 ; 15 : 177-183.
AB
CD

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Polyamines et cancer : bases scientifiques et potentialités thérapeutiques
de la matrice extracellulaire (35), connues pour leur impli-
cation dans les processus métastatiques.
b Rôle des polyamines dans la mort cellulaire
programmée
L’apoptose est une mort cellulaire programmée néces-
saire au maintien du nombre de cellules au sein d’un
organisme pluricellulaire, résultante de plusieurs évène-
ments biochimiques, telles la dégradation de l’ADN, la
condensation nucléaire et cytoplasmique et la formation
de corps apoptotiques. Conformément aux rôles des
polyamines dans l’activation de la prolifération cellulaire,
de nombreuses études ont montré leur capacité à pro-
téger les cellules de l’apoptose. D’autres études ont
montré qu’une déplétion intracellulaire en polyamines
est l’évènement critique induisant l’apoptose (36). Les
déductions semblant dépendre du type de cellules étudié
et des stimuli employés, aucune règle générale ne
semble pouvoir être fournie en ce qui concerne les
modifications du métabolisme des polyamines et de
l’apoptose (37). Néanmoins, les polyamines jouent un rôle
important, que ce soit protecteur ou promoteur vis-à-vis
de l’apoptose (38).
Implications médicales
D’un point de vue médical, le métabolisme des polyamines
possède, comme nous l’avons vu, un nombre de caracté-
ristiques qui en font l’une des cibles privilégiées de dro-
gues antiprolifératives (8,39), en même temps que la
source de nouveaux signaux circulants susceptibles de
révéler, en tant que “marqueurs”, l’existence d’un pro-
cessus tumoral au sein d’un organisme.
Parmi les modèles étudiés, le cancer de la prostate est
particulièrement intéressant, car l’anabolisme des poly-
amines (PA) est important dans cette glande. Des tra-
vaux antérieurs ont révélé l’existence d’une augmen-
tation significative des taux urinaires de Spd dans les
urines de patients atteints de cancer de la prostate (40-41).
Le métabolisme des PA est cependant ubiquitaire et inté-
resse toutes les pathologies néoplasiques (42). La littérature
a notamment mis en évidence des relations entre cancers
digestifs et métabolisme des polyamines (43-45). Il en est de
même entre cancers du sein et polyamines (46-47).
Aspects diagnostiques
Du fait que la majeure partie des polyamines sanguines
circulantes est transportée sous forme libre dans les
hématies (48-49) et que le taux érythrocytaire de PA corres-
pond à un index circulant de l’hyperplasie tissulaire (4, 50-52),
l’utilité diagnostique d’un dosage des PA érythrocytaires
chez des patients atteints d’adénocarcinome de la pros-
tate a été étudiée.
-la promotion tumorale : les stimuli mitogéniques, les
carcinogènes et les promoteurs tumoraux provoquent
une augmentation transitoire de l’activité ODC (31). Cette
caractéristique a conduit le gène de l’ODC à être défini
comme un proto-oncogène. En effet, l’inhibition de
l’ODC réduit la croissance ainsi que la transformation
cellulaire (8), et sa surexpression induit la transformation
cellulaire de fibroblastes de souris in vitro (27). De ce fait,
les polyamines interviennent dans la transformation
maligne (32) ;
-la conversion et la prolifération : les cellules cancéreuses
nécessitent en effet un fort taux de polyamines, plus
important que les cellules saines de même origine, afin
de supporter leur prolifération anormale. Celle-ci est
obtenue par une augmentation de leur synthèse de novo (8)
et leur absorption à partir de l’environnement extracellu-
laire (7). Ainsi, la comparaison des taux de polyamines et de
l’activité de l’ODC de deux types de tumeurs gastriques
a montré que celui ayant le plus fort taux de proliféra-
tion possédait le taux de polyamines et une activité ODC
supérieurs (33) ;
-la progression : les polyamines sont également impli-
quées dans ce processus dans la mesure où la surex-
pression de l’ODC dans des fibroblastes de souris per-
met aux cellules d’acquérir des capacités angiogéniques
et qu’inversement l’inhibition de l’activité ODC réduit
l’angiogénèse tumorale (34). De plus, la surexpression de
l’ODC induit une augmentation des activités MAP
kinases et une sécrétion plus importante des protéinases
Figure 4 : In vitro, l’inhibition de la synthèse de polyamines
provoque une inhibition de la prolifération cellulaire cancé-
reuse. L’adjonction de polyamines au milieu de culture restaure la
prolifération tumorale. La prolifération des cellules cancéreuses est
“polyamine-dépendante”.
Figure 4: In vitro, the inhibition of polyamines synthesis induces an
inhibition of the cancer cell proliferation. The addition of polyamines
to the culture media restores tumor proliferation. The proliferation of
cancer cells is “polyamine-dependant”.
01234
Polyamines
Témoins
+ DFMO
(traitées)
+ DFMO
Nombre
de cellules
/flasque
Nombre de jours
de culture
+ DFMO....
+ Polyamines