Hormonothérapie du cancer du sein et du cancer de la prostate

Cancérologie Coralie Holstein
Le 18/11/11 16h-18h Fanny Helali
Hormonothérapie du cancer du sein et du cancer
de la prostate
Objectifs du cours :
 Les signalisations des oestrogènes et des androgènes
 Les principales sources des hormones stéroïdes chez la femme et chez l'homme
 les modes d'action des récepteurs hormonaux
 Les caractéristiques moléculaires des tumeurs importantes pour une prise en charge par
hormonothérapie
 les mécanismes d'action des molécules thérapeutiques
 les mécanismes de résistance
I. Cancer du sein
A. Epidémiologie (sources de l'Institut National du Cancer-INCa)
 Le plus fréquent des cancers féminins
 53.000 nouveaux cas en France en 2011
 33% de l'ensemble des cancers féminins
 11 500 décès/an en France
>> Problème de santé public
B. Les facteurs de risques
 Sexe : sexe féminin, le cancer du sein existe aussi chez l'homme, mais il est beaucoup plus rare.
 Age: environ 8 cancers du sein sur 10 concernent des femmes de >50ans
 Parité : risque plus élevé chez les femmes nullipares ou chez elle ayant eu une première
grossesse tardive ( après 30ans)
 Génétique : mutations au niveau des gènes BRCA1 et BRCA2 ( 5 à 10% des cancers du sein)
 Antécédents familiaux : plusieurs cas de cancer du sein dans la même famille (20 à 30 % des
cancers du sein) >> est-ce du à un mode de vie commun?

 Alimentation : surpoids, et en particulier l'obésité après la ménopause (source importante
d'oestrogènes à partir du tissu adipeux).
C. Les oestrogènes
Les enzymes, qui participent à la synthèse de l'oestrogène, sont la cible de l'hormonothérapie.
1.Sources des oestrogènes chez la femme
 Chez la femme non ménopausée:
L'oestrogène provient : - d'une part du follicule en maturation et du corps jaune
- d'autre part de l'aromatisation périphérique de
l'androstènedione d'origine surrénalienne en dehors des pics (pour 50%).
 Chez la femme ménopausée: la principale source d'oestrogènes est l'androstènedione d'origine
surrénalienne.
 Conversion de l'androsténedione en oestrogène au niveau des tissus périphériques (adipocytes,
ostéoblastes, stroma tumoral et cellules cancéreuses mammaires).
2. Biosynthèse des oestrogènes au niveau tumoral
Observation: Les concentrations locales d'oestrogènes dans les cancers du sein sont plusieurs fois plus
élevées que les concentrations plasmatiques chez les femmes ménopausées.

Dans le tissus tumoral, l'activité aromatase est plus élévée dans le tissu mammaire tumoral que dans le
tissu normal.La présence de cette activité est mesurable dans 95% des cancers du sein.
L'aromatase est exprimée par les cellules stromales (fibroblastes et adipocytes) et pas les cellules
épithéliales tumorales.
D.Recepteurs des hormones stéroïdes
1.Les avancées de la recherche
 L'hormono-dépendance du cancer du sein a été mise en évidence par les travaux de Lacassagne
(1932). Ces travaux ont montré que l'administration d'oestrogènes pouvait induire un cancer du
sein chez la souris.
 Donées biochimiques et de biologie moléculaire
1960 : découverte des recepteurs hormonaux ( Jensen, Gorski)
1984 : Clonage du gène du récepteur des oestrogènes (Chambon)
1988 : Clonage du gène du récepteur des androgènes (Chang, Lubahn)
>> Nouvelles bases moléculaires de l'hormono-dépendance du cancer du sein et du cancer de la
prostate.
Les nouvelles techniques permettent de rechercher l'expression de récepteurs spécifiques à la tumeur
afin d'adapter le traitement.
2.Récepteur hormonaux et cancer du sein
La caractérisation moléculaire des tumeurs mammaire est basée sur :
 L'expression ou non du récepteur des oestrogènes (RE)
>> Tumeur RE+ ou RE-
 L'expression ou non du récepteur de la progestérone (RP)
 Cancer du sein triple négatif : RE-, RP- et HER2-.
Ces critères sont importants pour le choix de l'option thérapeutique et de la réponse clinique.
3.Récepteurs des oestrogènes
 Les RE sont des facteurs transcriptionels ligands-dépendants appartenant à la superfamille des
récepteurs nucléaires.

 Structure général d'un récepteur à oestrogène:
- une extrémité N-term
- un domaine AF-1
- un domaine DBD : liaison à l'ADN
- un domaine LBD/AF-2
- un domaine C-term : activation transcriptionelle
 Il existe deux types de récepteurs aux oestrogènes : REalpha et RE beta codés par deux gènes
différents.Ils ont des actions différentes et contrôlent l'expression de gènes.
Schéma général des
actions du RE
a) Mode d’action classique :
activation par liaison du
ligand et activités nucléaires
b) Interconnexions avec les
voies de signalisation de
facteurs de croissance.
c) Mode d’action non
génomique, cytoplasmique.
a)Mode d'action classique : l'hormone se fixe sur son récepteur et il se forme un complexe
hormone-récepteur qui reconnaît le promoteur de gènes cibles.Ceci entraine l'activation ou la répression
de l'expression de gènes.
Sur l'ADN on trouve des éléments de réponses comme ERE reconnu par la partie centrale du
récepteur.Le récepteur se fixe sur les éléments de réponse et recrutent des partenaires pour former un
complexe d'initiation à la transcription. Les histones acétylases sont recrutées et acétylent les histones
afin de déplier la chromatine pour initier la transcription.
b)Interconnexions avec les voies de signalisation de facteurs de croissance:
Le recepteur membranaire EGFR actif va activé différentes voies de signalisation intra-cellulaire ( voie
RAS/Erk, voie PI3K/Akt ). Il y a alors phosphorylation de RE qui mène à sa translocation nucléaire.

c) Mode d'action non génomique, cytoplasmique:
Dans ce mode d'action le récepteur à oestrogène reste au niveau membranaire, il n'a pas besoin de
rentrer dans le noyau pour avoir une action. Il active une cascade ( Akt, Erk) qui va activer des facteurs de
transcriptions qui vont se fixer sur les gènes cibles du récepteur (gènes impliqués dans la croissance
cellulaire).
E. Effets prolifératifs des oestrogènes dans les tissus cibles
1.Inductions de l'entrée des cellules dans le cycle cellulaire et contrôle positif du déroulement du cycle
Les effets qui sont observés lors d'une stimulation par des oestrogènes après ce sevrage sont :
 Augmentation de MYC
 Augmentation des cyclines D1, D3, E et A
 Phosphorylation de la protéine RB
 Augmentation de l'expression et des activités de CDK4 et CDK2
 Diminution des inhibiteurs de CDKs : p21 et p27
 Diminution de G0
 Augmentation des index de prolifération (BrDU, phase S, PCNA, Ki67...)
2. Impact sur les voies de régulation de la prolifération cellulaire
a. activation de voies de signalisation des facteurs de croissance (FC)
- Augmentation de l'expression de FC autocrines, paracrines ou exocrines : TGFalpha, FGF, IGF-1, IGF-
- Augmentation de l'expression de récepteurs de FC : HER2
- Augmentation de l'expression de facteurs facilitant la prolifération :
ex : augmentation de la cathepsine D qui supprime les signaux négatifs émanant de la matrice
extra-cellulaire.
b. Répression de voies d'inhibition de la prolifération cellulaire :
- diminution de l'expression de facteurs inhibiteurs autocrines, paracrines ou exocrines : TGFbeta
- diminution de l'expression des récepteurs de TGFbeta.
F.Hormonothérapie
1.Historique
 Première hormonothérapie du cancer du sein