ED BIO SORBONNE PARIS CITE Proposition de sujet de thèse à l’appui d’une demande de contrat doctoral 2017-2018 Renseignements relatifs à l’Unité de Recherche : Label et intitulé : Institut Pasteur : INSERM U1223 PHYSIOPATHOLOGIE DU SYSTEME IMMUNITAIRE Courriel: [email protected] Renseignements relatifs à l’Equipe : Nom de l’Equipe d’Accueil : I IMMUNOBIOLOGIE DES CELLULES DENDRITIQUES Nom et prénom du responsable : POL Stanislas Qualité du responsable : PU-PH, Téléphone : 01 44 38 92 04 Télécopie : Courriel :[email protected] Renseignements relatifs au sujet de thèse : Nom et prénom du Directeur de thèse (HDR) : LAGAYE Sylvie Qualité : CRI CNRS Téléphone : 01 40 61 34 24 Courriel: [email protected] Titre du sujet proposé : (En français) Étude de l’implication des cellules immunitaires, des cytokines de type Th17 et des biomarqueurs dans le processus de fibrogénèse hépatique humaine et évaluation de traitements antifibrosants (En anglais) Study of the implication of immune cells, Th17-type cytokines and biomarkers in the human hepatic fibrogenesis process and evaluation of anti-fibrotic treatments Département (cocher le département correspondant au sujet de thèse qui n’est pas obligatoirement le vôtre) : Biologie Cellulaire et moléculaire, Physiologie et Physiopathologie Immunologie Développement Génétique Neurobiologie et Vieillissement Infectiologie, Microbiologie Summary (5 lines maximum): Fibrosis pathologies account for 45% of the causes of mortality in the world. The mechanisms of liver fibrosis, the cells involved, the influence of the immune system in the fibrosis process, and thus the complications induced by liver fibrosis should be determined. The aim is to determine the anti- and profibrotic immune populations and biomarkers, to evaluate their mechanisms of action and to evaluate the effectiveness of the various anti-fibrotic drugs alone or in combination. . Proposition de sujet de thèse à l’appui d’une demande de contrat doctoral 2017-2087 (L’ensemble de cette fiche ne doit pas dépasser 1 page) Nom, prénom du directeur de l'unité de recherche : Di SANTO JAMES Numéro de l'unité de recherche (et établissement de rattachement) : Institut Pasteur : INSERM U1223 Physiopathologie Du Système Immunitaire Nom, prénom du responsable de l'équipe d'accueil (EAD) : POL Stanislas Nom, prénom du directeur de thèse : LAGAYE Sylvie Titre du sujet de thèse proposé: (en anglais) Study of the implication of immune cells, Th17-type cytokines and biomarkers in the human hepatic fibrogenesis process and evaluation of anti-fibrotic treatments Citer 5 mots clés : immune cells, fibrosis, Liver, ex vivo model, anti-fibrosis drugs (key words) Candidat pressenti : OUI NON Contenu scientifique du programme de la thèse (en anglais) We propose to establish an ex vivo model of adult human liver slices culture allowing to identify the different immune cell populations (lymphocytes, monocytes, macrophages ...) intra-hepatic and to quantify antiinflammatory cytokines like IL-10 and pro-inflammatory (IL-17A), Hepatoprotective (IL-22) produced by the Th17 cells released into the culture supernatants: 1- from healthy human liver cultures to establish a "gold standard" compared to blood samples; 2- from pathological human liver cultures from patients with liver fibrosis at different stages compared to blood samples. The characterization and quantification of the lymphocyte populations will be carried out by the real-time RT-qPCR technique as well as by flow cytometry, histochemical marking and the quantification of cytokines by the ELISA technique. This established ex vivo model of culture of normal and pathological human liver slices should allow us: 1- to know the intrahepatic immune cell repertoire from healthy liver and fibrotic liver and to study the role of lymphocyte cells and the role of IL-17A and IL-22 in liver fibrosis. 2-with or without exposure to the main toxic substances in the liver, to evaluate the effectiveness of the various anti-fibrotic drugs alone or in combination. Indiquez les cinq meilleures publications récentes de l’équipe: 1. Lagaye S, Brun S, Gaston J, Shen H, Stranska R, Camus C, Dubray C, Rousseau G, Massault PP,Courcambeck J, Bassisi F, Halfon P, Pol S. Anti-hepatitis C virus potency of a new autophagy inhibitor using human liver slices model. World Journal of Hepatology. 2016;8:902-14. 2. Sultanik P, Mallet V, Lagaye S, Casrouge A, Dorival C, Barthe Y, Fontaine H, Hezode C, Mottez E, Bronowicki JP, Carrat F, Theodorou I, Abel L, Gayat E, Fontanet A, Pol S, Albert ML. Plasma apolipoprotein H limits HCV replication and associates with response to NS3 protease inhibitors-based therapy. Liver international:2015 Jul;35(7):1833-44. 3. Pol S. Hepatitis: HBV vaccine-the first vaccine to prevent cancer. Nature reviews Gastroenterology & hepatology. 2015 Apr;12(4):190-1. 4. Pol S, Sulkowski MS, Hassanein T, Gane EJ, Liu L, Mo H, Doehle B, Kanwar B, Brainard D, Subramanian GM, Symonds WT, McHutchison JG, Nahass RG, Bennett M, Jacobson IM. Sofosbuvir plus pegylated interferon and ribavirin in patients with genotype 1 hepatitis C virus in whom previous therapy with direct-acting antivirals has failed. Hepatology 2015 Jul;62(1):129-34. 5.Lagaye S, Shen H, Saunier B, Nascimbeni M, Gaston J, Bourdoncle P, Hannoun L, Massault PP, ValletPichard A, Mallet V, Pol S. Efficient replication of primary or culture hepatitis C virus isolates in human liver slices: a relevant ex vivo model of liver infection. Hepatology 2012 Sep;56(3):861-72.