Offre allocation doctorale

U1096
UMR-INSERM U1096
Endothélium, Valvulopathies et Insuffisance
cardiaque (EnVI)
Institut de Recherche et d'Innovation
Biomédicale (IRIB)
Université de Normandie
Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rouen
Dr. Ebba Brakenhielm
Dr. Sylvain Fraineau
Rouen, 4 avril 2017
Offre allocation doctorale
Laboratoire Endothélium, Valvulopathies et Insuffisance cardiaque (EnVI)
Institut de Recherche et d'Innovation Biomédicale (IRIB)
UMR-INSERM U1096 – Rouen
Intitulé du projet de thèse : Contrôle EPIgénétique de l'angiogenèse et de la
lymphangiogenèse CArdiaques induits par les cellules Myéloïdes (EPICAM).
La recherche menée par l’UMR U1096 Inserm/Université de Rouen Normandie, concerne les
mécanismes et le traitement de pathologies cardiovasculaires, et en particulier, la protection
vasculaire, la prise en charge du rétrécissement aortique et l’amélioration de la fonction
contractile cardiaque. Cette recherche est abordée de façon transversale, au plan expérimental
et chez le malade. Dans le domaine vasculaire, ces travaux portent essentiellement sur la
recherche de protection de certaines cellules vasculaires, les cellules endothéliales, face aux
agressions subies par les facteurs de risque (hypertension, diabète) et pathologies
cardiovasculaires (infarctus, insuffisance cardiaque, choc septique, etc.), et sur les liens entre
dysfonction endothéliale et rétrécissement aortique. Les recherches visent également à
développer de nouvelles stratégies de biothérapie permettant de stimuler l’angiogenèse et la
vasculogenèse cardiaques.
Ces 5 dernières années ont vu l’émergence des études démontrant le rôle clé et bénéfique des
cellules myéloïdes, telles que les monocytes/macrophages de type M2-like (‘alternatifs’, à
activité pro-angiogénique) lors de la réparation cardiaque1. Dans ce contexte, notre équipe a
démontré que la quantité et la qualité de l’infiltrat local en macrophages cardiaques M2-like est
cruciale pour la réussite de la thérapie angiogénique post-infarctus du myocarde (IDM)2. En
parallèle, nous avons mis en évidence un nouveau mécanisme impliqué lors du remodelage
cardiaque post-IDM : le transport lymphatique insuffisant contribuant à l’œdème et
l’inflammation cardiaques chroniques3. De nouvelles études ainsi que des données
préliminaires obtenues au laboratoire suggèrent que des modifications épigénétiques seraient
impliquées dans la régulation de la différentiation des monocytes vers des macrophages M2-
like, influençant ainsi la réponse angiogénique/ lymphangiogénique post-IDM.
Notre hypothèse est que la pharmacologie épigénétique pourrait constituer une nouvelle
voie thérapeutique permettant d’améliorer la réparation cardiaque et de prévenir
l’insuffisance cardiaque. Les objectifs sont : I) de caractériser les modifications épigénétiques
vasculaires et myéloïdes impliqués dans la réponse angiogénique/ lymphangiogénique post-
IDM ; II) de déterminer si une modulation pharmacologique épigénétique permettra
d’augmenter la différentiation et l’expansion de macrophages cardiaques M2-like et ainsi
d’améliorer la réparation cardiaque post-IDM associée au non à une thérapie protéique ciblée
angiogénique/lymphangiogénique.

U1096
1 Nahrendorf, M. et al. The healing myocardium sequentially mobilizes two monocyte
subsets with divergent and complementary functions. J Exp Med 204, 3037-3047, (2007).
2 Barbay, V. et al. Role of M2-like macrophage recruitment during angiogenic growth factor
therapy. Angiogenesis 18, 191-200, (2015).
3 Henri, O. et al. Selective Stimulation of Cardiac Lymphangiogenesis Reduces Myocardial
Edema and Fibrosis Leading to Improved Cardiac Function Following Myocardial
Infarction. Circulation 133, 1484-1497; (2016).
Mots-clés : Régulation épigénétique, Angiogenèse, Lymphangiogenèse, Insuffisance
cardiaque.
Financement : le projet est actuellement classé en rang utile pour un financement
d’allocation doctorale par la région Normandie.
Profil souhaité :
Expérience théorique : le candidat devra avoir des fortes connaissances en biologie cellulaire et
moléculaire ainsi que des connaissances basiques en physiologie intégrée, spécifiquement
autour du système cardiovasculaire et de la biologie vasculaire incluant l’angiogenèse. Il pourra
idéalement maîtriser les notions de modifications épigénétiques et plus particulièrement de
modification des histones.
Expérience pratique : le candidat devra savoir maitriser les techniques de culture cellulaire, de
biologie cellulaire (immuno-cyto et histochimie, western-blot) et de biologie moléculaire
(Extraction d’ARN et RTqPCR). La maîtrise de la technique d’immuno-précipitation de
chromatine serait un plus.
Envoyez un CV complet, une lettre de motivation et les noms de 2-3 références (incluant
numéro de téléphone et adresse email) à :
Ebba BRAKENHIELM : [email protected]
Sylvain FRAINEAU : sylvain.f[email protected]
Pour plus d’information, merci de visiter notre site web : http://www.insermu1096.fr/

U1096
UMR-INSERM U1096
Endothelium, Valvulopathy and Heart Failure
(EnVI)
Institute for Research and Innovation in
Biomedicine (IRIB)
Normandy University
Faculty of Medicine and Pharmacy of Rouen
Dr. Ebba Brakenhielm
Dr. Sylvain Fraineau
Rouen, april 4th 2017
Doctoral (PhD) position
Laboratory Endothelium, Valvulopathy and Heart Failure (EnVI)
Institute for Research and Innovation in Biomedicine (IRIB)
UMR-INSERM U1096 – Rouen
Project tittle: Epigenetic control of myeloid cells-induced cardiac angiogenesis and
lymphangiogenesis (EPICAM).
Research performed in UMR U1096 Inserm/University concerns the mechanisms and treatment
of cardiovascular diseases, and especially vascular protection, treatment of aortic stenosis and
improvement of cardiac contractile function. This research is translational, performed both in
experimental/pre-clinical models and in humans (healthy volunteers and patients). Regarding
the vascular research, our work essentially concerns protection of vascular endothelial cells
against injury or dysfunction induced by risk factors (hypertension, diabetes) or cardiovascular
diseases (myocardial infarction, heart failure, septic shock etc.), and on the links between
endothelial dysfunction and aortic stenosis. We also develop new biotherapeutic strategies
aimed at stimulating cardiac angiogenesis and vasculogenesis.
Studies highlighting the beneficial and key role of myeloid cells, such as M2-like
monocytes/macrophages (« alternative polarized », with pro-angiogenic capacities) during
cardiac repair have emerged the last 5 years1. In this context, our team demonstrated that the
quantity and the quality of local infiltration cardiac macrophages is critical for the success of
pro-angiogenic therapy after myocardial infarction (MI)2. Recently, we described for the first
time a new mechanism implicated in cardiac remodeling after MI: impaired lymphatic drainage
contributing to chronic cardiac edema and inflammation3. These emerging studies as well as
preliminary data obtained in our laboratory suggest that epigenetic modifications might be
implicated in the regulation of monocytes toward M2-like macrophages differentiation leading
to modulation of the angiogenic/ lymphangiogenic response after MI.
Our central hypothesis is that epigenetic pharmacology could be a new therapeutic strategy
to promote cardiac repair and prevent heart failure. Our aims are: I) to characterize vascular
and myeloid epigenetic modifications implicated in angiogenic/ lymphangiogenic response
after MI, II) to determine if epigenetic pharmacological modulation will improve cardiac M2-
like macrophages differentiation and expansion in order to promote cardiac repair after MI
associated or not with our targeted angiogenic/ lymphangiogenic protein therapy.

U1096
1 Nahrendorf, M. et al. The healing myocardium sequentially mobilizes two monocyte
subsets with divergent and complementary functions. J Exp Med 204, 3037-3047, (2007).
2 Barbay, V. et al. Role of M2-like macrophage recruitment during angiogenic growth factor
therapy. Angiogenesis 18, 191-200, (2015).
3 Henri, O. et al. Selective Stimulation of Cardiac Lymphangiogenesis Reduces Myocardial
Edema and Fibrosis Leading to Improved Cardiac Function Following Myocardial
Infarction. Circulation 133, 1484-1497; (2016).
Key words: Epigenetic regulation, Angiogenesis, Lymphangiogenesis, Heart failure.
Funding: The project is currently ranked as useful for a Normandy Region doctoral
fellowship.
Applicant profile:
Theoretical knowledge: the candidate should have strong knowledge in cellular and molecular
biology as well as basic knowledge in integrated physiology, especially cardiac function and
vascular cell biology, including angiogenesis. The candidate should ideally have basic notions
in epigenetic modifications and more particularly in histone modifications.
Practical skills: the candidate should be familiar with cell culture, cellular biology (immuno-
cyto and histochemistry, western-blot) and molecular biology (RNA extraction and RTqPCR)
technics. Skills in chromatin immuno-precipitation would be highly appreciated.
Please send full CV, a letter of interest, and the names and contact information of 2-3 referees
(including phone numbers & email addresses) to:
Ebba BRAKENHIELM: [email protected]
Sylvain FRAINEAU: [email protected]
For further information, please visit our website: http://www.insermu1096.fr/