Offre allocation doctorale
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U1096 UMR-INSERM U1096 Endothélium, Valvulopathies et Insuffisance cardiaque (EnVI) Institut de Recherche et d'Innovation Biomédicale (IRIB) Université de Normandie Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rouen Dr. Ebba Brakenhielm Dr. Sylvain Fraineau Rouen, 4 avril 2017 Offre allocation doctorale Laboratoire Endothélium, Valvulopathies et Insuffisance cardiaque (EnVI) Institut de Recherche et d'Innovation Biomédicale (IRIB) UMR-INSERM U1096 – Rouen Intitulé du projet de thèse : Contrôle EPIgénétique de l'angiogenèse et de la lymphangiogenèse CArdiaques induits par les cellules Myéloïdes (EPICAM). La recherche menée par l’UMR U1096 Inserm/Université de Rouen Normandie, concerne les mécanismes et le traitement de pathologies cardiovasculaires, et en particulier, la protection vasculaire, la prise en charge du rétrécissement aortique et l’amélioration de la fonction contractile cardiaque. Cette recherche est abordée de façon transversale, au plan expérimental et chez le malade. Dans le domaine vasculaire, ces travaux portent essentiellement sur la recherche de protection de certaines cellules vasculaires, les cellules endothéliales, face aux agressions subies par les facteurs de risque (hypertension, diabète) et pathologies cardiovasculaires (infarctus, insuffisance cardiaque, choc septique, etc.), et sur les liens entre dysfonction endothéliale et rétrécissement aortique. Les recherches visent également à développer de nouvelles stratégies de biothérapie permettant de stimuler l’angiogenèse et la vasculogenèse cardiaques. Ces 5 dernières années ont vu l’émergence des études démontrant le rôle clé et bénéfique des cellules myéloïdes, telles que les monocytes/macrophages de type M2-like (‘alternatifs’, à activité pro-angiogénique) lors de la réparation cardiaque1. Dans ce contexte, notre équipe a démontré que la quantité et la qualité de l’infiltrat local en macrophages cardiaques M2-like est cruciale pour la réussite de la thérapie angiogénique post-infarctus du myocarde (IDM)2. En parallèle, nous avons mis en évidence un nouveau mécanisme impliqué lors du remodelage cardiaque post-IDM : le transport lymphatique insuffisant contribuant à l’œdème et l’inflammation cardiaques chroniques3. De nouvelles études ainsi que des données préliminaires obtenues au laboratoire suggèrent que des modifications épigénétiques seraient impliquées dans la régulation de la différentiation des monocytes vers des macrophages M2like, influençant ainsi la réponse angiogénique/ lymphangiogénique post-IDM. Notre hypothèse est que la pharmacologie épigénétique pourrait constituer une nouvelle voie thérapeutique permettant d’améliorer la réparation cardiaque et de prévenir l’insuffisance cardiaque. Les objectifs sont : I) de caractériser les modifications épigénétiques vasculaires et myéloïdes impliqués dans la réponse angiogénique/ lymphangiogénique postIDM ; II) de déterminer si une modulation pharmacologique épigénétique permettra d’augmenter la différentiation et l’expansion de macrophages cardiaques M2-like et ainsi d’améliorer la réparation cardiaque post-IDM associée au non à une thérapie protéique ciblée angiogénique/lymphangiogénique. U1096 1 2 3 Nahrendorf, M. et al. The healing myocardium sequentially mobilizes two monocyte subsets with divergent and complementary functions. J Exp Med 204, 3037-3047, (2007). Barbay, V. et al. Role of M2-like macrophage recruitment during angiogenic growth factor therapy. Angiogenesis 18, 191-200, (2015). Henri, O. et al. Selective Stimulation of Cardiac Lymphangiogenesis Reduces Myocardial Edema and Fibrosis Leading to Improved Cardiac Function Following Myocardial Infarction. Circulation 133, 1484-1497; (2016). Mots-clés : Régulation épigénétique, Angiogenèse, Lymphangiogenèse, Insuffisance cardiaque. Financement : le projet est actuellement classé en rang utile pour un financement d’allocation doctorale par la région Normandie. Profil souhaité : Expérience théorique : le candidat devra avoir des fortes connaissances en biologie cellulaire et moléculaire ainsi que des connaissances basiques en physiologie intégrée, spécifiquement autour du système cardiovasculaire et de la biologie vasculaire incluant l’angiogenèse. Il pourra idéalement maîtriser les notions de modifications épigénétiques et plus particulièrement de modification des histones. Expérience pratique : le candidat devra savoir maitriser les techniques de culture cellulaire, de biologie cellulaire (immuno-cyto et histochimie, western-blot) et de biologie moléculaire (Extraction d’ARN et RTqPCR). La maîtrise de la technique d’immuno-précipitation de chromatine serait un plus. Envoyez un CV complet, une lettre de motivation et les noms de 2-3 références (incluant numéro de téléphone et adresse email) à : Ebba BRAKENHIELM : [email protected] Sylvain FRAINEAU : [email protected] Pour plus d’information, merci de visiter notre site web : http://www.insermu1096.fr/ U1096 UMR-INSERM U1096 Endothelium, Valvulopathy and Heart Failure (EnVI) Institute for Research and Innovation in Biomedicine (IRIB) Normandy University Faculty of Medicine and Pharmacy of Rouen Dr. Ebba Brakenhielm Dr. Sylvain Fraineau Rouen, april 4th 2017 Doctoral (PhD) position Laboratory Endothelium, Valvulopathy and Heart Failure (EnVI) Institute for Research and Innovation in Biomedicine (IRIB) UMR-INSERM U1096 – Rouen Project tittle: Epigenetic control of myeloid cells-induced cardiac angiogenesis and lymphangiogenesis (EPICAM). Research performed in UMR U1096 Inserm/University concerns the mechanisms and treatment of cardiovascular diseases, and especially vascular protection, treatment of aortic stenosis and improvement of cardiac contractile function. This research is translational, performed both in experimental/pre-clinical models and in humans (healthy volunteers and patients). Regarding the vascular research, our work essentially concerns protection of vascular endothelial cells against injury or dysfunction induced by risk factors (hypertension, diabetes) or cardiovascular diseases (myocardial infarction, heart failure, septic shock etc.), and on the links between endothelial dysfunction and aortic stenosis. We also develop new biotherapeutic strategies aimed at stimulating cardiac angiogenesis and vasculogenesis. Studies highlighting the beneficial and key role of myeloid cells, such as M2-like monocytes/macrophages (« alternative polarized », with pro-angiogenic capacities) during cardiac repair have emerged the last 5 years1. In this context, our team demonstrated that the quantity and the quality of local infiltration cardiac macrophages is critical for the success of pro-angiogenic therapy after myocardial infarction (MI)2. Recently, we described for the first time a new mechanism implicated in cardiac remodeling after MI: impaired lymphatic drainage contributing to chronic cardiac edema and inflammation3. These emerging studies as well as preliminary data obtained in our laboratory suggest that epigenetic modifications might be implicated in the regulation of monocytes toward M2-like macrophages differentiation leading to modulation of the angiogenic/ lymphangiogenic response after MI. Our central hypothesis is that epigenetic pharmacology could be a new therapeutic strategy to promote cardiac repair and prevent heart failure. Our aims are: I) to characterize vascular and myeloid epigenetic modifications implicated in angiogenic/ lymphangiogenic response after MI, II) to determine if epigenetic pharmacological modulation will improve cardiac M2like macrophages differentiation and expansion in order to promote cardiac repair after MI associated or not with our targeted angiogenic/ lymphangiogenic protein therapy. U1096 1 2 3 Nahrendorf, M. et al. The healing myocardium sequentially mobilizes two monocyte subsets with divergent and complementary functions. J Exp Med 204, 3037-3047, (2007). Barbay, V. et al. Role of M2-like macrophage recruitment during angiogenic growth factor therapy. Angiogenesis 18, 191-200, (2015). Henri, O. et al. Selective Stimulation of Cardiac Lymphangiogenesis Reduces Myocardial Edema and Fibrosis Leading to Improved Cardiac Function Following Myocardial Infarction. Circulation 133, 1484-1497; (2016). Key words: Epigenetic regulation, Angiogenesis, Lymphangiogenesis, Heart failure. Funding: The project is currently ranked as useful for a Normandy Region doctoral fellowship. Applicant profile: Theoretical knowledge: the candidate should have strong knowledge in cellular and molecular biology as well as basic knowledge in integrated physiology, especially cardiac function and vascular cell biology, including angiogenesis. The candidate should ideally have basic notions in epigenetic modifications and more particularly in histone modifications. Practical skills: the candidate should be familiar with cell culture, cellular biology (immunocyto and histochemistry, western-blot) and molecular biology (RNA extraction and RTqPCR) technics. Skills in chromatin immuno-precipitation would be highly appreciated. Please send full CV, a letter of interest, and the names and contact information of 2-3 referees (including phone numbers & email addresses) to: Ebba BRAKENHIELM: [email protected] Sylvain FRAINEAU: [email protected] For further information, please visit our website: http://www.insermu1096.fr/
