Maladies auto-immunes, vaccinations, adjuvants... mythe ou réalité

1
Maladiesauto‐immunes,vaccinations,
adjuvants...mytheouréalité?
EmmanuelGrimprel
UniversitéPierre&MarieCurieParis6,France
HôpitauxUniversitairesEstParisien
HôpitalArmand‐Trousseau,Paris,France
GROUPEHOSPITALIER
ArmandTrousseau
LaRoche‐Guyon
Liensd’intérêtsvisàvisdusujettraité :aucun
MembreduComitéTechniquedesVaccinations
Les polémiques sont aussi vieilles que la vaccination
Déjà en 1796… Voltaire …les effets pervers du Vaccin Variole
2
Despolémiquessuccessives
•1796Variole
•1919BCG
•1966Vaccincoquelucheetmortsubite duNourrisson
•1997VaccinhépatiteBetSEP,maladiesdémyélinisantes
•1998RORetautisme:l’affaire« Wakefield »
•1999Mercure,Thiomersaletmaladiesneurologiques
•2000Aluminiumetmyofasciites
•2009VaccinH1N1etNarcolepsie
•2011Nouveauxvaccinsrotavirusetcircoviruspuisinvagination
•2000‐2014Maladiesauto‐immunes
•2000‐2014VaccinHPVetcancer,puismortsubitepuisSEP etmaladiesauto
immunes
3
• Hib : DIABETE DE TYPE I
• ROUGEOLE : MALADIES INFLAMMATOIRES
INTESTINALES ET AUTISME
• HEPATITE B : SCLEROSE EN PLAQUES
•ALUMINIUM : MYOFASCIITE A MACROPHAGES
•TOUT VACCIN : DECLENCHEMENT D’UNE
MALADIE AUTO-IMMUNE
Sécurité immunologique
des vaccinations : de nombreuses allégations…
Un système immunitaire perçu comme en équilibre instable…
Diabète
Sclérose en plaques
Lupus érythémateux disséminé
Arthrite rhumatoïde
Maladies intestinales (Crohn, RCUH)
5
…et la peur de provoquer un déséquilibre…
Vaccination
Diabète
Sclérose en plaques
Lupus érythémateux disséminé
Arthrite rhumatoïde
Maladies intestinales (Crohn, RCUH)
6

2
20-40a
11-15a
DTP
Polio
Hep B
dT
DTP
Hib
Hep B
Polio
DTP
Polio
Hib
Hep B Maladies
auto-immunes:
2 - 4%
de la population
2 4 6 12 24mo 4-6a
ROR
Syndrome néphrotique
Purpura thrombopénique idiopathique
Mort inexpliquée nourrisson
Syndrome de Kawasaki
Diabète type I
Les risques de coïncidence
8
Etablissementdesliensdecausalité:
2typesdeconsidérations
•Mécanistiques :biologiquesetphysiopathologique
–L’isolementd’unesouchedansunlieustérilesymptômes
cliniquespeuventsuffireàeuxseulspourincriminerunvaccin
–Survenued’uneréactionallergiquedanslesminutesoules
quelquesheuressuivantl’administrationd’unvaccin
–Mécanismedel’auto‐immunité
•Épidémiologiques :étudesprospectives,cas‐témoinsoudecohorte
–peuventmontreruneincidenceplusélevéed’unévénement
danslegroupevacciné/groupetémoin
–mêmeenl’absenced’augmentationdel’incidence:
regroupementdecassurunepériodedonnée,mimantune
courbedeGauss
Quelmécanisme?
Exempledel’infection
1. Similitudeantigéniqueentrelesmolécules
microbiennesetantigènesdel'hôte
(mimétismeantigénique).
2. Stimulationdel'immunitéinnée(adjuvants):
–Améliorel’immunogénicitédesantigènesde
l'hôteoud'épitopes(mimétisme),
–Surmontelesmécanismesderégulationqui
limitentlesréactionsauto‐immunes
10
Wraith D. Lancet 2003
PATHOLOGIE
AUTOIMMUNE
Induction de lymphocytes
autoréactifs
AUTOIMMUNITE Autoanticorps Cytokines
Effecteurs lytiques
Cibles cellulaires
Destruction, perturbation fonctionnelle
FACTEURS GENETIQUES FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX
+
Pathogénie des maladies autoimmunes
CONDITIONS SPECIFIQUES
PATHOLOGIE
AUTOIMMUNE
Induction de lymphocytes
autoréactifs
AUTOIMMUNITE Autoanticorps Cytokines
Effecteurs lytiques
Cibles cellulaires
Destruction, perturbation fonctionnelle
FACTEURS GENETIQUES FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX
+
Pathogénie des maladies autoimmunes
1. MIMETISME MOLECULAIRE
+2. ECHAPPEMENT A LA CONTRE REGULATION
+3. ACTIVATION - COSTIMULATION

3
HépatiteB:
théoriedumimétismemoléculaire
•Lesvaccinsrecombinantscontiennent
uniquementl’angène S(sous‐typeadw2),
sanslesrégions pré‐S1etpré‐S2polypeptide
(nonglycosylé)de226résidus d’acideaminés.
•LevaccinGenHevac B®(PasteurMérieux)est
produitpardescellulesCHOetcontientla
protéine M(produitdepré‐S2+S)(sous‐type
ayw2).
14
Raté,uneautrehypothèse ?
•Desquantés très faiblesdelaPolVHB
(partielleoufusionnée avecuneautre
protéine)pourraientêtre co‐purifiées avec
l’HBsAg lorsdelafabricationduvaccin.
•Cescontaminantspourraientdéclencher une
réponse immunitaireconduisantàl’apparition
d’unesclérose enplaquesparunmécanisme
demimétisme moléculaire entrePolVHB etla
myéline.
Faure E. Multiple sclerosis and hepatitis B vaccination : could minute
contamination of the vaccine by partial Hepatitis B virus polymerase play a role
through molecular mimicry? Medical Hypotheses, 2005, 65 (3) :509-520.
UneautrespécialitéFrançaise:lamyofasciiteà
macrophages
•Entitéhistologique1997/biopsiesdeltoïde:Germmad
(Groupederecherchesurlesmaladiesmusculaires
acquisesetdysimmunitaires)
•«Entité»clinique,floueetévolutive de1998àcejour
–1998‐99:1ère «entité»clinique=MFM(cristauxd’Al
danslesmacrophages‐>maladieauto‐immune)
–2001:autres«entités»cliniques,SEPet«divers»et
puis,syndromedefatiguechronique…
–2009:troubles«cognitifs»etmigrationd’Alversle
cerveau
–2011:implantsdesiliconeetguerreduGolfe=>du
syndromeASIA (auto‐immunitéinduiteparles
adjuvants)
–2013:lemacrophage«chevaldeTroie »del’Alversle
cerveau/sujetsprédisposés(surproductionde
CCL2/MCP‐1)
RapportHCSP2013:http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=369
DiapospréparéesparR.COHEN 17
Oui,mais…
•Aucunedémonstrationd’unliendecausalité
–entrelaprésenced’Alsurlesitedevaccination(« tatouage
vaccinal »)etdivers« syndromes »cliniquesessentiellement
fonctionnels etchangeants dansleurdéfinition
–l’absencesystématiquedegroupecontrôle(patientsetzonede
biopsie)
•Etaussi:
–lesmultiplesrapportsconcordants(CCMSV,InVS,ANM,HCSP)
–uneétudecas‐témoins(AFSSAPSetInVS)
–unterrainpropice:laFrance(etlavaccinationhépatiteB…)
–uneseuleéquipederecherche:Créteil
–lasolitudedelaFrance:« 1000 »casrépertoriés,etune
«poignée»ailleurs…
–l’intraçabilitédescasdanslesétudessuccessives…
–l’absencedecaschezlenourrissonetl’enfant…
–latoxicitéconnueetlapharmacocinétiquedel’Al
RapportHCSP2013:http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=369
RapportAcadémienationaledeMédecine2012

4
VWP - Kari S. Lankinen
Narcolepsieaveccatalepsie
•Maladiegrave,invalidante,définitiveenrègle,améliorablepar
destraitementsmédicamenteux
–Rare:0.5–1/100.000
–Diagnosticcliniqueprécisetrigoureux(critères)
–2pics:vers15ansetàl’approchedelaquarantaine
•Mécanismeauto‐immuntrèsprobable
–Destructiondesneuronesproducteursd’hypocretin(hypothalamus)
–98%associationavecHLADQb1*06:02↔récepteurTspécifique
probablesurlesTCD4+
•Facteursenvironnementaux
–InfectionsàstreptocoquesA(RRx5)
–GrippeH1N1(1918,2009‐ Chine)
VWP - Kari S. Lankinen
Age 2007 2008 2009 2010
0–5 0 0 1 0
5–10 1 0 0 18
10–15 1 5 3 29
15–20 4 9 6 15
20–25 10 6 14 3
25–30 8477
30–35 5482
35–40 3654
40–45 3334
45–50 6344
50–55 4330
55–60 6433
60–65 4615
65–70 2436
70–75 1132
75–80 1220
80–85 0010
85–90 0010
90–95 0000
Total 59 60 68 102
Couverture
69.9
76.7
75.5
45.8
29.9
31.9
38.6
40.0
39.6
40.8
43.2
48.0
53.8
55.6
55.8
53.3
48.6
44.4
40.7
41.3
49.0
•Vaccin adjuvé / MF59
•Surveillance internationale
renforcée pendant la pandémie de
2009.
•La Suède et la Finlande ont
rapporté un nombre de cas de
narcolepsie avec catalepsie en
excès par rapport aux années
antérieures.
•EMA : risque multiplié par 6 à 13
après vaccination avec le
Pandemrix®, soit 3 à 7 cas pour
100.000 vaccinés. Absent chez
l’adulte > 20 ans.
•Hypothèse d’un terrain génétique
prédisposant associé à des facteurs
environnementaux.
EMA/CHMP/562838/2011.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library
/Medicine_QA/2011/07/WC500109183.pdf
Narcolepsie et Pandemrix®
Critèresnécessairespoursuggérerou
supporterunerelationdecausalité
Critères
Définition diagnostique précise Oui
Mécanisme lésionnel identifié Oui
Processus physiopathologique lié au
vaccin Oui
Terrain prédisposant identifié Oui
Études démonstratives (cas-témoins…) Oui
Description dans d’autres pays / pays
index Oui
Reconnaissance internationale du
phénomène Oui
Critèresnécessairespoursuggérerou
supporterunerelationdecausalité
Critères Narcolepsie
avec
catalepsie
Définition diagnostique précise Oui
Mécanisme lésionnel identifié Oui
Processus physiopathologique lié au
vaccin Oui
Terrain prédisposant identifié Oui
Études démonstratives (cas-témoins…) Oui
Description dans d’autres pays / pays
index Oui
Reconnaissance internationale du
phénomène Oui
Critèresnécessairespoursuggérerou
supporterunerelationdecausalité
Critères Narcolepsie
avec
catalepsie
Myofasciite à
macrophages
Définition diagnostique précise Oui Non
Mécanisme lésionnel identifié Oui Non
Processus physiopathologique lié au
vaccin Oui Non
Terrain prédisposant identifié Oui Non
Études démonstratives (cas-témoins…) Oui Non
Description dans d’autres pays / pays
index Oui Non
Reconnaissance internationale du
phénomène Oui Non
Etablissementdesliensdecausalité:
2typesdeconsidérations
•Mécanistiques :biologiquesetphysiopathologique
–L’isolementd’unesouchedansunlieustérilesymptômescliniques
peuventsuffireàeuxseulspourincriminerunvaccin
–Survenued’uneréactionallergiquedanslesminutesoulesquelques
heuressuivantl’administrationd’unvaccin
–Mécanismedel’auto‐immunité
•Épidémiologiques :étudesprospectives,cas‐témoinsoudecohorte
–peuventmontreruneincidenceplusélevéed’unévénementdansle
groupevacciné/groupetémoin
–mêmeenl’absenced’augmentationdel’incidence:regroupementde
cassurunepériodedonnée,mimantunecourbedeGauss

5
Vaccin VHB et SEP
25
Vaccin VHB et SEP
26
Vaccin VHB et SEP
27
Conclusions
•Ilexisteprobablementunrisque« théorique »de
favoriserunemaladieauto‐immunelorsqu’uneréponse
immunitaireestdéclenchéeourenforcée(mécanisme).
•Seulel’approcheépidémiologiquepermet,dansdes
maladiesaussirares,d’orienterversunerelationde
causalité.
•Nousavonslesmoyensdeledémontrer(narcolepsie)et
cesmoyenssontutilisés(théorieducomplot).
•Ilfautsavoiradmettrel’absencededémonstrationet
garderraisondansunenvironnementémotionnelet
irrationnel.
28