RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT 1
publicité
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Finasteride Sandoz 5 mg comprimés pelliculés 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Un comprimé pelliculé contient 5 mg de finastéride Excipient à effet notoire: Contient 90,0 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé. Comprimé pellicule, rond, biconvexe, bleu. Environ 8 mm de diamètre. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Traitement et contrôle de l'hyperplasie prostatique bénigne visant à réduire le volume de la glande hypertrophiée, à améliorer le débit urinaire, à diminuer les symptômes associés à l'hyperplasie prostatique bénigne, à réduire l'incidence de rétention urinaire aiguë et à éviter une intervention chirurgicale. Les comprimés de Finasteride Sandoz 5 mg doivent être administrés aux patients atteints d'une prostate hypertrophiée (d'un volume supérieur à 40 ml). 4.2. Posologie et mode d'administration Posologie La dose recommandée est d'un comprimé de 5 mg par jour au cours ou en dehors des repas Même si une amélioration peut être notée en peu de temps, il peut s'avérer nécessaire de poursuivre le traitement pendant au moins six mois afin de déterminer de façon objective si le patient présente une réaction satisfaisante au traitement. Dosage en cas d'insuffisance hépatique Il n'existe à ce jour aucune donnée concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique (cfr. section 4.4). Dosage en cas d'insuffisance rénale Aucun équilibrage de dose n'est nécessaire chez les patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale (avec une clairance de la créatinine minimum de 9 ml/min) car il a été observé dans le cadre d'études pharmacocinétiques que l'insuffisance rénale n'affectait pas l'élimination du finastéride. Le finastéride n'a pas fait l'objet d'études chez les patients hémodialysés. Posologie chez les personnes âgées Aucun équilibrage de dose n'est nécessaire bien que des études pharmacocinétiques indiquent que le taux d'élimination du finastéride est légèrement inférieur chez les patients de plus de 70 ans. Mode d’administration Utilisation orale. Le comprimé doit être avalé entier et ne doit pas être divisé ou écrasé (voir rubrique 6.6). Finasteride Sandoz peut être pris avec ou sans nourriture, ainsi qu’avec un apport liquide suffisant. p. 1 / 8 4.3. Contre-indications Le finastéride n'est pas indiqué chez les femmes, ni chez les enfants. Le finastéride est contre-indiqué dans les cas suivants: • Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1. • Grossesse – Utilisation chez les femmes lorsqu'elles sont ou peuvent être enceintes (voir rubrique 4.6 "Exposition au finastéride – risque pour le fœtus mâle"). 4.4. Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi Généralités: La consultation régulière d'un urologue est recommandée aux patients traités par finastéride 5 mg. Les patients présentant une grande quantité d'urine résiduelle et/ou une diminution importante de l'écoulement urinaire doivent être étroitement surveillés en raison du risque d’uropathie obstructive. La possibilité d’une intervention chirurgicale devrait être une option. Une obstruction due à une croissance trilobée de la prostate doit être exclue avant l’instauration d’un traitement par finastéride. Cancer mammaire chez les hommes Un cancer mammaire a été rapporté chez des hommes prenant 5 mg de finastéride pendant les études cliniques et au cours de la période post-commercialisation. Les médecins doivent donner pour consigne à leurs patients de signaler rapidement toutes les modifications de leur tissu mammaire telles que grosseurs, douleur, gynécomastie ou écoulement au niveau du mamelon. Effets sur l'antigène spécifique de la prostate (prostate-specific antigen; PSA) et détection du cancer de la prostate Aucun bénéfice clinique n'a encore été démontré chez les patients atteints d'un cancer de la prostate traités par finastéride. Des patients atteints d'HBP et présentant des taux élevés d'antigène spécifique de la prostate (PSA) ont été suivis dans des études cliniques contrôlées avec déterminations du PSA et biopsies de la prostate régulières. Dans ces études menées dans l'HBP, le finastéride n'a pas semblé modifier la fréquence de détection du cancer de la prostate, et l'incidence globale du cancer de la prostate n'a pas été significativement différente chez les patients traités par finastéride ou par placebo. Des touchers rectaux ainsi que d'autres évaluations du cancer de la prostate sont recommandés avant d'initier un traitement par finastéride, et périodiquement par la suite. Le PSA sérique est également utilisé pour la détection du cancer de la prostate. En général, un taux initial de PSA > 10 ng/ml (Hybritech) incite à réaliser une évaluation plus approfondie et à envisager une biopsie; pour des taux de PSA compris entre 4 et 10 ng/ml, une évaluation plus approfondie est conseillée. Il existe un chevauchement considérable des taux de PSA chez les hommes avec et sans cancer de la prostate. Dès lors, chez les hommes atteints d'HBP, des taux de PSA figurant dans les limites normales de référence n'excluent pas un cancer de la prostate, indépendamment du traitement par finastéride. Un taux initial de PSA < 4 ng/ml n'exclut pas un cancer de la prostate. Le finastéride induit une diminution des taux sériques de PSA d'environ 50% chez les patients atteints d'HBP, même en présence d'un cancer prostatique. Cette diminution des taux sériques de PSA chez les patients atteints d'HBP traités par finastéride doit être prise en considération lorsqu'on évalue les données relatives au PSA, et elle n'exclut pas un cancer de la prostate concomitant. Cette diminution est prévisible sur tout l'éventail des valeurs de PSA, même si elle peut varier chez des patients individuels. L'analyse des données de PSA émanant de plus de 3 000 patients dans une étude en double aveugle contre placebo d'une durée de 4 ans évaluant l'efficacité et la sécurité à long terme du finastéride (PLESS) a confirmé que, chez des patients typiques traités par finastéride pendant six mois ou plus, les valeurs de PSA obtenues doivent être doublées pour pouvoir être comparées aux valeurs normales chez des hommes non traités. Cet ajustement préserve la sensibilité et la spécificité du dosage du PSA et maintient sa capacité à détecter le cancer de la prostate. Toute augmentation soutenue des taux de PSA de patients traités par finastéride doit être soigneusement évaluée, en prenant en considération la non-compliance au traitement par finastéride. p. 2 / 8 Le pourcentage de PSA libre (rapport PSA libre/PSA total) n'est pas significativement diminué par le finastéride. Le rapport PSA libre/PSA total reste constant même sous l'influence du finastéride. Lorsqu'on utilise le pourcentage de PSA libre comme aide à la détection du cancer de la prostate, aucun ajustement de sa valeur n'est nécessaire. Interactions du médicament avec les tests de laboratoire Effet sur les taux de PSA Le taux sérique de PSA est corrélé à l'âge du patient et au volume prostatique, et le volume prostatique est corrélé à l'âge du patient. Lorsqu'on évalue les dosages du PSA en laboratoire, il faut tenir compte du fait que les taux de PSA diminuent chez les patients traités par finastéride. Chez la plupart des patients, on observe une diminution rapide du PSA au cours des premiers mois de traitement, après quoi les taux de PSA se stabilisent à une nouvelle valeur de base. La valeur de base post-thérapeutique est à peu près la moitié de la valeur pré-thérapeutique. Dès lors, chez les patients typiques traités par finastéride pendant six mois ou plus, les taux de PSA doivent être doublés pour établir une comparaison avec les limites normales chez les hommes non traités. Pour l'interprétation clinique, voir rubrique 4.4 "Effets sur l'antigène spécifique de la prostate (PSA) et la détection du cancer de la prostate". Population pédiatrique Le finastéride n'est pas indiqué pour les adolescents ou les enfants. La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. Lactose Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, une déficience en Lapp lactase ou une malabsorption glucosegalactose ne doivent pas prendre ce médicament. Insuffisance hépatique On ne dispose d’aucune expérience chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique. Il conviendra de faire preuve de prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique, étant donné que les concentrations plasmatiques du finastéride peuvent être augmentées chez ces patients (voir rubrique 4.2). 4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions On n’a pas identifié d’interactions médicamenteuses cliniquement importantes. Le finastéride est essentiellement métabolisé par le système du cytochrome P450 3A4, mais il ne semble pas l’influencer de manière significative. Bien que le risque que le finastéride modifie la pharmacocinétique d’autres médicaments soit considéré comme faible, il est probable que les inhibiteurs et les inducteurs du cytochrome P450 3A4 influenceront la concentration plasmatique du finastéride. Cependant, sur la base des marges de sécurité établies, il est peu probable qu’une augmentation éventuelle due à l’utilisation concomitante de tels inhibiteurs ait une signification clinique. Parmi les composés testés chez l’homme, citons le propranolol, la digoxine, le glibenclamide, la warfarine, la théophylline et la phénazone. Ces tests n’ont pas révélé d’interactions cliniquement significatives. 4.6. Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Le finastéride est contre-indiqué chez les femmes lorsqu'elles sont ou peuvent être enceintes (voir rubrique 4.3). En raison de la capacité qu'ont les inhibiteurs de la 5α-réductase de type II d'inhiber la transformation de la testostérone en dihydrotestostérone, ces médicaments, y compris le finastéride, pourraient provoquer des anomalies des organes génitaux externes d'un fœtus mâle lorsqu'on les administre à une femme enceinte. Exposition au finastéride – risque pour le fœtus mâle Les femmes ne doivent pas manipuler de comprimés de finastéride écrasés ou brisés lorsqu'elles sont enceintes ou peuvent l'être, en raison de la possibilité d'absorption du finastéride et du risque potentiel ultérieur pour un fœtus mâle. Les comprimés de finastéride sont pelliculés, ce qui empêche le contact p. 3 / 8 avec l'ingrédient actif lors de manipulation normale, pour autant que les comprimés n'aient pas été brisés ou écrasés. De façon similaire, de petites quantités de finastéride ont été observées dans le sperme chez les sujets traités à raison de 5 mg par jour. Aucune donnée n'indique qu'un fœtus mâle risque d'être affecté si sa mère a été exposée au sperme d'un patient traité au finastéride. Quand la partenaire sexuelle d'un patient est ou peut être enceinte, il est recommandé au patient de minimiser l'exposition de sa partenaire à son sperme. Allaitement Les comprimés de Finasteride Sandoz 5 mg ne sont pas indiqués chez les femmes. Aucune donnée n'indique que le finastéride est excrété dans le lait maternel. 4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Aucune donnée disponible ne suggère que le finastéride influence l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. 4.8. Effets indésirables a) Résumé du profil de sécurité L'impuissance et la baisse de la libido figurent parmi les effets indésirables les plus courants. Ces effets indésirables surviennent généralement au début du traitement et sont de nature passagère chez la majorité des patients suivant un traitement continu. b) Tableau des effets indésirables Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et/ou de la pharmacovigilance avec le finastéride 5 mg et/ou le finastéride à des doses moindres sont repris dans le tableau ci-dessous. La fréquence des réactions indésirables est déterminée comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Affections du système immunitaire Fréquence indéterminée: réactions d'hypersensibilité telles que gonflement des lèvres, de la langue, de la gorge et du visage (angioedème) Affections psychiatriques Peu fréquent: dépression Fréquence indéterminée: baisse de la libido persistant suite à l’arrêt du traitement Affections cardiaques Fréquence indéterminée: palpitations Affections hépatobiliaires Fréquence indéterminée: augmentation des enzymes hépatiques Affections de la peau et du tissu sous-cutané Peu fréquent: éruption cutanée Fréquence indéterminée: prurit, urticaire Affections des organes de reproduction et du sein Fréquent: impuissance Peu fréquent: sensibilité mammaire/gonflement mammaire, troubles de l'éjaculation Très rare, y compris observations isolées: sécrétion mammaire, nodules mammaires retirés par intervention chirurgicale chez des patients isolés Fréquence indéterminée: douleurs aux testicules, dysfonction érectile continuant après l’arrêt du traitement; infertilité masculine et/ou sperme de mauvaise qualité. On a rapporté une normalisation ou une amélioration de la qualité séminale après l’arrêt du finastéride. Investigations Fréquent: diminution du volume de l'éjaculat p. 4 / 8 En outre, on a rapporté ce qui suit dans les études cliniques et au cours de l'utilisation postcommercialisation; cancer mammaire masculin (voir rubrique 4.4 "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi") c) Description d’effets indésirables particuliers Résultats des tests de laboratoire Lors de l'évaluation des résultats de laboratoire concernant les taux de PSA, la baisse de ces taux survenant généralement chez les patients traités au finastéride doit être prise en compte (voir rubrique 4.4). Étude MTOPS (Medical Therapy of Prostate Symptoms) L'étude MTOPS a comparé 5 mg par jour de finastéride (n=768), 4 ou 8 mg par jour de doxazosine (n=756), un traitement combiné associant 5 mg par jour de finastéride et 4 ou 8 mg par jour de doxazosine (n=786), et un placebo (n=737). Dans cette étude, le profil de sécurité et de tolérance du traitement combiné a en général été conforme aux profils des composants individuels. L'incidence des troubles de l'éjaculation chez les patients recevant un traitement combiné a été comparable à la somme des incidences de cet effet indésirable pour les deux monothérapies. Autres données à long terme Lors d'un essai contrôlé par placebo mené pendant sept ans sur 18 882 hommes sains, parmi lesquels 9 060 présentaient un rapport de biopsie prostatique à l'aiguille disponible à l'analyse, un cancer de la prostate a été détecté chez 803 (18,4 %) des hommes prenant du finastéride et chez 1 147 (24,4 %) des hommes prenant le placebo. Dans le groupe finastéride, 280 (6,4 %) des hommes révélaient un cancer de la prostate avec un score de Gleason de 7-10 tel que détecté par biopsie à l'aiguille vs 237 (5,1 %). Du nombre total de cancers de la prostate diagnostiqués pendant cette étude, quelque 98 % des cas ont été classés dans la catégorie du type intracapsulaire (stade T1 ou T2). Le lien entre le traitement prolongé au finastéride et les tumeurs associées à un score de Gleason de 710 reste inconnu. Déclaration d’effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via Belgique Luxembourg Agence fédérale des médicaments et des Direction de la Santé produits de santé http://www.ms.public.lu/fr/formulaires/pharmacieDivision Vigilance medicaments-vaccins/index.html EUROSTATION II Centre Régional de Pharmacovigilance de Place Victor Horta, 40/ 40 Lorraine Nancy (F) B-1060 Bruxelles http://crpv.chu-nancy.fr Site internet: www.afmps.be e-mail: [email protected] 4.9. Surdosage Des patients ont reçu des doses uniques de finastéride allant jusqu'à 400 mg et des doses multiples allant jusqu'à 80 mg/jour pendant trois mois (n=71) sans subir d'effets indésirables. Il n'existe aucun traitement recommandé en cas de surdosage du finastéride. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de la 5-α-testostérone réductase Code ATC: G 04 CB 01 Mécanisme d’action Le finastéride est un 4-azastéroïde synthétique, un inhibiteur compétitif spécifique de l'enzyme intracellulaire 5-réductase de type II. Cette enzyme convertit la testostérone en un androgène plus p. 5 / 8 puissant, la dihydrotestostérone (DHT). La glande prostatique et, par conséquent, le tissu prostatique hyperplasique dépendent de la conversion de testostérone en DHT pour fonctionner et croître normalement. Le finastéride ne présente aucune affinité pour le récepteur de l'androgène. Efficacité et sécurité clinique Des études cliniques ont montré une baisse rapide du taux sérique de DHT de l'ordre de 70 % à l'origine de la diminution du volume prostatique. Après trois mois, une réduction de près de 20 % du volume de la glande est observée et cette diminution se poursuit pour atteindre environ 27 % après trois ans. Une réduction accusée est notée dans la zone périurétrale entourant immédiatement l'urètre. Des mesures urodynamiques confirment également la diminution significative de la contraction du detrusor suite à une moindre obstruction. Une nette amélioration en termes de débit urinaire maximum et de symptômes a été obtenue après quelques semaines de traitement par comparaison avec le début du traitement. Des différences par rapport au groupe placebo ont été notées à 4 et 7 mois, respectivement. Tous les paramètres d'efficacité ont été maintenus au cours d'une période de suivi de trois ans. Effets d'un traitement de quatre ans au finastéride sur l'incidence de la rétention urinaire aiguë, la nécessité d'une intervention chirurgicale, le score concernant les symptômes et le volume prostatiqueLors d'études cliniques sur des patients présentant des symptômes modérés à sévères associés à l'hyperplasie prostatique bénigne, une prostate hypertrophiée confirmée par toucher rectal et un faible volume d'urine résiduelle, le finastéride a permis de réduire l'incidence de rétention urinaire aiguë de 7/100 à 3/100 sur quatre ans ainsi que la nécessité d'une intervention chirurgicale (résection transurétrale de la prostate [TURP] ou prostatectomie) de 10/100 à 5/100. Ces réductions ont été associées à une amélioration de deux points du score Quasi-AUA concernant les symptômes (plage 0-34), à une régression soutenue du volume prostatique d'environ 20 % et à une augmentation soutenue du débit urinaire. 5.2. Propriétés pharmacocinétiques Absorption La biodisponibilité du finastéride est d'environ 80 %. Sa concentration plasmatique maximum est atteinte en près de deux heures après sa prise et l'absorption est complète au bout de six à huit heures. Distribution Sa liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 93 %. La clairance et le volume de distribution sont de l'ordre de 165 ml/min (70-279 ml/min) et de 76 l (4496 l), respectivement. L'accumulation de petites quantités de finastéride est observée après une administration répétée. Suite à la prise d'une dose quotidienne de 5 mg, la concentration constante la plus faible de finastéride a été évaluée à 8-10 ng/ml, laquelle se maintient au fil du temps. Biotransformation Le finastéride est métabolisé par le foie. Il n'affecte pas significativement le système enzymatique des cytochromes P450. Deux métabolites présentant une faible capacité à inhiber la 5-réductase ont été identifiés. Elimination Sa demi-vie plasmatique est de 6 heures en moyenne (4-12 heures) (chez les hommes >70 ans, 8 heures, plage de 6-15 heures). Après l'administration de finastéride marqué radioactivement, environ 39 % (32-46 %) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous la forme de métabolites. Quasiment aucune quantité de finastéride non transformé n'est récupérée dans l'urine. Près de 57 % (51-64 %) de la dose totale est excrétée dans les selles. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale (clairance de la créatinine atteignant 9 ml/min), aucun changement dans l'élimination de la finastéride n'a été observé (cfr. section 4.2). 5.3. Données de sécurité préclinique p. 6 / 8 Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études de toxicologie de la reproduction réalisées sur des rats mâles ont mis en évidence une réduction du poids de la prostate et des vésicules séminales, une réduction de la sécrétion des glandes génitales accessoires et une diminution de l'index de fertilité (due à l'effet pharmacologique principal du finastéride). La pertinence clinique de ces observations n'est pas claire. Etudes concernant la toxicité sur les organes reproducteurs Le développement dose-dépendant d'hypospadias a été noté chez des ratons nés de rattes ayant reçu, pendant la gestation, du finastéride à raison de doses comprises entre 100 μg/kg/jour et 100 mg/kg/jour, selon une incidence de 3,6 à 100 %. En outre, des rattes ont mis bas des ratons présentant une vésicule séminale et une prostate de moindre poids, un décollement préputial tardif, un développement de mamelon transitoire et une distance anogénitale diminuée après avoir reçu du finastéride à des doses inférieures aux doses recommandées pour les êtres humains. La période critique pendant laquelle ces effets peuvent être induits chez les rats a été définie aux jours 16-17 de la gestation. Les modifications décrites plus haut sont des effets pharmacologiques attendus des inhibiteurs de la 5-réductase de type II. Un grand nombre de ces modifications, telles que les hypospadias, observés chez les rats exposés à du finastéride in utero, sont similaires à celles rapportées chez les nouveaunés humains mâles présentant un déficit héréditaire en 5-réductase de type II. C'est pour ces raisons que le finastéride est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou pouvant tomber enceintes. Aucun effet n'a été observé chez les ratons exposés in utero à toute dose de finastéride. Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, on a observé une féminisation des fœtus mâles des rats lors d'administration de finastéride pendant la période de gestation. L'administration intraveineuse de finastéride à des guenons rhésus gravides à des doses allant jusqu'à 800 ng/jour pendant toute la période de développement embryonnaire et fœtal n'a pas induit d'anomalies chez les fœtus mâles. Cette dose est environ 60 à 120 fois plus élevée que la quantité estimée dans le sperme d'un homme qui a pris 5 mg de finastéride et à laquelle une femme pourrait être exposée par le biais du sperme. En confirmation de la pertinence du modèle Rhésus pour le développement fœtal humain, l'administration orale de 2 mg/kg/jour de finastéride (l'exposition systémique [AUC] des singes a été légèrement plus élevée [3 fois] que celle des hommes qui ont pris 5 mg de finastéride ou approximativement 1 à 2 millions de fois la quantité estimée de finastéride dans le sperme) à des guenons gravides s'est traduite par des anomalies des organes génitaux externes chez les fœtus mâles. On n'a pas observé d'autres anomalies chez les fœtus mâles, et aucune anomalie liée au finastéride n'a été observée chez les fœtus femelles avec aucune dose. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients Cœur du comprimé Monohydrate de lactose Cellulose microcristalline Povidone Docusate de sodium Stéarate de magnésium Talc Glycolate d'amidon de sodium (type A) Pellicule Hypromellose Propylène glycol Dioxyde de titane (E 171) Talc Carmin d'indigo (E132) 6.2. Incompatibilités Non applicable. 6.3. Durée de conservation p. 7 / 8 2 ans. 6.4. Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 25°C 6.5. Nature et contenu de l'emballage Plaquettes (PVC/Al) Quantité des boîtes: 10, 15, 30, 50, 60, 100 ou 120 comprimés en plaquettes standard 14, 28 et 56 comprimés en plaquettes (quantité hebdomadaire) 50 comprimés (50 x 1) en doses uniques Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6. Précautions particulières d’élimination et manipulation Les femmes enceintes ou pouvant tomber enceintes ne doivent pas manipuler de comprimés de finastéride cassés ou réduits en poudre en raison de la possibilité d'absorber le médicament et du risque associé affectant les fœtus mâles. Les comprimés de finastéride sont enrobés d'une pellicule empêchant tout contact avec les principes actifs à condition que les comprimés n'aient pas été cassés ou réduits en poudre. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Sandoz nv/sa Telecom Gardens Medialaan 40 1800 Vilvoorde Belgique 8. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE BE274793 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE Date de dernière mise à jour du résumé des caractéristiques du produit: 05/2013 Date de l’approbation du résumé des caractéristiques du produit: 05/2015 p. 8 / 8
