III- Le catabolisme des hormones thyroïdiennes
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CARRIC Elodie, LE NOUVEAU Emilie 25/11/10 Gynéco-endocrino, Métabolisme des hormones thyroïdiennes, Mr Michouuu Page 11 : après vérification auprès du prof, les résidus thyrosyles sont bien situés dans la partie hydrophile de la Tg et non hydrophobe. METABOLISME DES HORMONES THYROIDIENNES I-Généralités A- Données anatomiques La thyroïde est une glande endocrine située en avant de la trachée (face antérieure du cou). Elle est faite de 2 lobes latéraux reliés par un isthme médian. Elle pèse entre 20 et 30 grammes. Une des pathologies de la thyroïde est le goitre, qui est une augmentation de la taille de la thyroïde. Structure de base : Le parenchyme thyroïdien est formé de lobules, résultant de la coalescence des follicules thyroïdiens. Ces follicules thyroïdiens : sont grossièrement sphériques, avec un diamètre de 300µm. une membrane basale tapisse l’extérieur des follicules. sont formés d’une couche de cellules (= les thyréocytes) qui limite une cavité centrale (ou cavité folliculaire). Les thyréocytes ont un pôle basal et un pôle apical. Au pole apical, des microvillosités sont en contact avec la colloïde, qui remplit la cavité centrale. Un pôle basal : proche des vaisseaux capillaires, qui vont apporter l’iode Dans la colloïde on trouve la thyroglobuline (= Tg), qui est la protéine sur laquelle va s’effectuer la synthèse des hormones thyroïdiennes. Page 1 sur 21 Enveloppe de tissu conjonctif périfolliculaire. On trouve dans la thyroïde d’autres cellules : cellules parafolliculaires (= cellules C) qui sécrètent la calcitonine. NB : Quand on parle des « hormones thyroïdiennes », on parle de la T3 et de la T4 ; mais si on voulait être vraiment rigoureux, il faudrait inclure la calcitonine. B-Données biochimiques La thyroïde a une grande avidité pour l’iode. La thyroïde est le siège de 2 métabolismes : Celui de l’iode Celui des hormones thyroïdiennes. Il existe 3 situations métaboliques possibles pour la thyroïde : Soit la fonction thyroïdienne est normale ou « euthyroïdienne » Soit il y a un état d’hyperfonctionnement de la thyroïde : l’hyperthyroïdie, dont l’un des exemples est la maladie de Basedow. Soit il y a une sécrétion insuffisante des hormones thyroïdiennes: l’hypothyroïdie. II- La biosynthèse des hormones thyroïdiennes (hormonogénèse thyroïdienne) Page 2 sur 21 L’hormonogénèse thyroïdienne s’effectue en 6 étapes : La 1ère étape est la captation des iodures (I-) apportés par le sang (grâce aux capillaires du pôle basal). La 2ème étape est l’oxydation des iodures (I2). La 3ème étape est la fixation de l’iode sur la thyroglobuline (Tg), c'est-à-dire l’iodation de la Tg. L’iodation se fait au niveau des résidus tyrosyles, qui se trouvent en surface de la molécule de Tg. La tyrosine peut être iodée une seule fois : MIT : Mono Iodo Tyrosine Elle peut être iodée deux fois : DIT : Di Iodo Tyrosine La 4ème étape : Couplage des molécules de tyrosine iodées (c à d des résidus iodo-tyrosyles) pour former : de la T3 s’il s’agit du couplage d’une MIT et d’une DIT de la T4 s’il s’agit du couplage de 2 DIT entre eux. Tout ceci reste fixer sur la grosse protéine qu’est la thyroglobuline Tg (PM = 600 kDa). Il va falloir en détacher les hormones thyroïdiennes : La 5ème étape : Protéolyse de la thyroglobuline, pour libérer les hormones T3 et T4 de la Tg et les faire passer dans le courant sanguin (la dégradation se fait au niveau de la périphérie). Dans le même temps, seront libérés les excès de MIT et de DIT qui vont être désiodés par des désiodases de manière à recycler l’iode et à le faire repartir dans le pool qui arrive avec le sang. La 6ème étape est donc le recyclage de l’iode non hormonal, qui a pour but que le cycle soit complet et qu’il n’y ait pas de déperdition d’iode. A-Description des étapes 1- Captation des iodures L’iode est un constituant essentiel des hormones thyroïdiennes, son apport se faisant par voie alimentaire : on absorbe environ 100 à 150 μg/jour et jusqu’à 300 μg/jour pour une femme enceinte. (On en retrouve notamment dans les poissons, crustacés…) Page 3 sur 21 L’iode, sous forme d’iodure de sodium (accessoirement iodure de potassium), se présente donc sous forme d’un ion I-. Après son absorption intestinale il va diffuser dans un « espace iodure » qui comprend : - Un espace extra thyroïdien : il peut être constitué de deux parties : o Iodure sous forme Io Iode organique (400μg) - Un espace intra thyroïdien : l’iode y est organique la plupart du temps et représente 10 à 15mg Il y a des pertes, qui sont représentées essentiellement par des pertes urinaires : l’iodurie. Cette iodurie correspond, chez un adulte équilibré, aux apports journaliers c’est-à dire 100 à 150μg/jour. L’élimination fécale reste très modeste et intervient lors d’excès. L’iodémie (concentration sérique) est de 1-3 μg/L (8-20nmol/L) L’iodure sérique est capté par les cellules thyroïdiennes au niveau de la membrane basale, par un symport au niveau duquel l’iode est associé au sodium (co-transport I-/Na+). La thyroïde capture ainsi 75 μg d’iode par jour. Il s’agit d’un mécanisme spécifique : la pompe à iodures. Ce mécanisme est actif, il faut donc de l’énergie apportée par l’ATP. Le co-transport actif de l’ion I- avec l’ion Na+ pouvant se faire contre un gradient de concentration, il implique donc une ATPase, Na+/K+ dépendante (cf schéma ci-dessous). Page 4 sur 21 L’iode arrive avec le sodium au pôle basal, au niveau du symport. Il y a également un antiport pour faire sortir ce sodium. L’iode va ensuite arriver au pôle apical de la cellule (au contact de la colloïde). Ce transport actif de l’iodure dépend également de plusieurs facteurs de régulation: Une stimulation apportée par la TSH (Thyréo Stimulin Hormon), hormone hypophysaire, qui augmente la vitesse et le nombre d’unités de transport. Un processus d’autorégulation qui tient compte des concentrations intra-thyroïdiennes en iodure (peu de iodure=transport facilité et inversement). Cette pompe à iodure est la NIS( Natrium Iodure Symporteur) elle multiplie par 20 à 40 fois la concentration d’iode allant vers la thyroïde. L’espace iodure extra-thyroïdien (cité précédemment) comprend essentiellement les muqueuses salivaires et intestinales, qui concentrent également l’iodure selon un processus actif. Mais il n’y a pas ensuite d’organification de l’iode, c à d que l’iode repassera ensuite dans le tube digestif et subira le même sort que l’iode alimentaire au niveau intestinal, elle y sera donc absorbée. Il existe aussi des transports actifs d’iodure au niveau des plexus choroïdes des glandes mammaires, ce qui fait qu’il existe un petit passage d’iode dans le lait maternel. Ce passage se produit également au niveau du placenta. De plus, il existe des molécules qui vont entrer en compétition avec l’iode. Il s’agit, par exemple, des molécules de thiocyanate (SCN-), celle-ci ayant un effet toxique, ou de perchlorate (ClO4-) ou encore de pertechmetate. Lorsque l’organification de l’iode ne se fait pas aisément, cet iode va être instable dans la thyroïde et il pourra être chassé par un de ces compétiteurs. Le perchlorate est notamment utilisé comme un test pour voir l’organification de l’iode (si pas d’organification : l’iode est chassé de la thyroïde). Page 5 sur 21 Quand on fait une scintigraphie, l’iode radioactif qui est organifié doit rester un certain temps dans la thyroïde, même si on met un compétiteur, et doit donc être visible. S’il n’est pas organifié et que l’on met un compétiteur (perchlorate par exemple), il y a une chasse de l’iode et la scintigraphie redevient blanche : on met donc en évidence un trouble dans l’organification de l’iode. Il y a d’autres substances qui peuvent inhiber d’une autre façon l’entrée de l’iode : par inhibition de l’ATPase membranaire par un médicament : l’ouabaïne (mais il n’est plus beaucoup utilisé aujourd’hui). On utilise aujourd’hui, particulièrement chez les jeunes enfants, quand il y a une hypothyroïdie néonatale (congénitale), l’iode 123. Sa demi-vie est de 13H, il a un rayonnement de 159 KeV. En effet, il est intéressant d’utiliser de l’iode dans les tests d’organification car celui-ci est bien organifié contrairement au technétium. 2- Oxydation (organification) des iodures dans la glande L’iode I- va être oxydé en iode métalloïdique. Cette oxydation est catalysée par une enzyme : la Thyroperoxydase (TPO). Page 6 sur 21 L’iode arrive par le pôle basal (vasculaire) via un Symport Sodium-Iode et au niveau du pôle apical, il va y avoir l’organification de l’iodure. Cet iodure passe dans la colloïde à l’aide d’une protéine transmembranaire : la Pendrine (cette protéine peut également transporter des Chlorures dans la colloïde), il existe un homologue l’AIT (apical iodine transporteur). L’iodure va donc être oxydé au niveau de la colloïde et cette oxydation nécessite la thyroperoxydase et un autre système enzymatique générateur d’eau oxygénée. Celui-ci est un complexe pluri-enzymatique, DUox1 et DUox2 (dualoxydase), présent sur la membrane apicale et comportant essentiellement une NADP oxydase. On a identifié 2 gènes codant ce système : THOX1 et THOX2 (thyroperoxydase 1 et 2). L’eau oxygénée va être utilisée et régénérée sous forme de molécule d’eau. Elle va permettre ainsi l’oxydation des iodures en iode métalloïdique qui est l’iode dit « actif ». L’oxydation des iodures peut être inhibée par des antithyroïdiens de synthèse notamment le Phiouracile et le Propylthiouracile dérivés de la Thiourée. C’est la base de médicaments qui seront des antithyroïdiens de synthèse pour traiter les hyperthyroïdies. 3- Iodation de la Thyroglobuline (Tg) a- Biosynthèse de la Thyroglobuline Page 7 sur 21 C’est une grosse protéine spécifique de la cellule thyroïdienne. Elle est constituée de deux sous-unités de 330 kDa chacune, pour un total de 2750 AA. Le taux de Tyrosine est de l’ordre de 3%, ce qui est tout à fait banal pour une protéine. La synthèse commence dans le Réticulum Endoplasmique, puis les deux sous-unités passent dans le Golgi. Puis la Tg passe dans des vésicules de sécrétion où les radicaux Tyrosyles (qui sont situés en surface de la Tg) vont être oxydés (iodés) : ainsi la thyroglobuline va être iodée au sein de ces vésicules. Malgré les jonctions cellulaires, il faut savoir que la Tg, même si c’est une grosse molécule, peut passer en faible quantité dans la circulation sanguine. Le taux de Tg sanguin est mesurable via des techniques radio immunologiques. b- Incorporation de l’iode dans la Thyroglobuline La TPO (ThyroPerOxydase) va agir en faisant passer l’iode sous une forme plus proche de l’I+ et elle va le substituer à l’un des Hydrogènes présent en position Ortho, c à d en position 3 ou 5 : - Si fixation une fois : Mono Iodo Tyrosine (MIT) Si fixation deux fois : Di Iodo Tyrosine (DIT) La peroxydase est une hémoprotéine glycosylée, synthétisée dans le reticulum endoplasmique, au niveau des vésicules apicales. Elle ira ensuite s’insérer dans la membrane apicale. La peroxydase, étant une protéine, est antigénique : elle est analogue à l’antigène qui correspond à la formation des auto-anticorps peroxydase que l’on nomme aussi Ac-microsomiaux. Page 8 sur 21 4- Couplage entre les résidus iodo-thyrosyles donnant des résidus iodo-thyronyles Il y a trois possibilités de couplage : - Transfert d’un résidu MIT sur un résidu DIT Transfert d’un résidu DIT sur un résidu MIT Transfert entre deux résidus DIT Ainsi, les iodo-thyrosyles vont former, par assemblage de deux d’entre eux des résidus iodothyroniles. MIT + DIT (MIT sur le DIT) = Tri iodo tyronyle = T3 Ré sidu 3 -MIT OC OC CH CH2 HN OH 3 CH CH3 Ré sidu Ala nyle HN I Thyroperoxydase (TPO) I I 5 OC CH CH2 HN OH 3 I Ré sidu 3 ,5 -DIT OC CH CH2 HN 5 O 3 I OH 3' I Ré sidu 3 ,5 ,3 '-Tri-Iodo-Thyronyle MIT se détache du résidu 3 iodo thyrosyle puis il y a oxydation par la TPO de la fonction phénol sur le DIT, puis oxydation du carbone à ce niveau. Il y aura fixation de cette partie de molécule sur l’O2 du pont ester. DIT + DIT = Tetra iodo tyronyle = T4 Page 9 sur 21 Ré sidu 3 ,5 -DIT I 5 OC OC CH CH2 HN CH OH 3 CH3 Ré sidu Ala nyle HN I Thyroperoxydase (TPO) 5 OC I CH CH2 HN CH CH2 OH 3 I 5 OC HN O 3 I Ré sidu 3 ,5 -DIT I 5' OH 3' I I Ré sidu 3 ,5 ,3 ',5 '-Té tra -Iodo-Thyronyle Mécanisme : Deux DIT s’associent avec une liaison ether. La Tyrosine appartient à la Thyroglobuline. Son radical R (encadré dans le schéma) est une Para Hydroxy Phénylalanine. Sous l’influence de la TPO, il va y avoir une oxydation de l’OH du radical R (=> la TPO a une double action : à la fois sur l’iode et à la fois sur l’oxydation permettant le raccordement des résidus). On obtient ainsi un résidu Alanyle et un résidu 3, 5, 3’, 5’-Tétra-Iodo-Thyronyle DIT + MIT (DIT sur le MIT) = reverse T3 (rT3) Résidu 3,5-DIT I 5 OC OC CH CH2 HN CH OH 3 CH3 Résidu Alanyle HN I Thyroperoxydase (TPO) CH CH2 HN 5' OC OC OH 3 Résidu 3-MIT CH CH2 HN I I O 3 I OH 3' I Résidu 3,3',5 '-Tri-Iodo-Thyronyle Il s’agit d’une erreur d’assemblage : au lieu que le MIT aille sur le DIT, c’est l’inverse qui se produit. Ainsi, on obtient un résidu 3, 3’, 5’-Tri-Iodo-Thyronyle au lieu d’un résidu 3, 5, 3’Tri-Iodo-Thyronyle. Cette T3 reverse est une molécule physiologiquement inactive. Elle est sans doute fabriquée pour régler l’Homéostasie : quand il n’y a pas besoin d’hormones thyroïdienne, c’est cette forme plutôt que la T3 qui est assemblée. Remarque : Le couplage T3 ou T4 se fait préférentiellement sur 4 résidus thyrosyles de la Page 10 sur 21 thyroglobuline (sur 140 possibles) par sous-unité. Comme il y a 2 sous-unités, cela donne 8 résidus au total dans une Thyroglobuline => iodation de la Tg très réduite (4/140)! Ces résidus sont situés dans la partie hydrophile de la Tg (normal car cela permet l’activité des enzymes qui sont hydrosolubles), cela se trouve en bout de chaine (à l’une ou l’autre des extrémités). Le taux d’iodation normal de la Tg chez l’homme est de l’ordre de 0,2 à 0,4% d’iode par unité de masse de Tg (dont la moitié sous forme hormonale). Il y a donc 8 molécules d’hormones thyroïdiennes susceptibles d’être formée sur un dimère de Tg. Sur toute la thyroïde, cela correspond à 10-15mg d’iode organifié. 5- Protéolyse de la thyroglobuline iodée Cette protéolyse est associée à la libération des hormones thyroïdiennes. La Tg stockée, qui est iodée de façon hétérogène, n’est pas accessible de manière homogène à la protéolyse et à la sécrétion hormonale, qui se fait sous l’action de la TSH (Thyréo Stimulin Hormon). Il y a une internalisation de la Tg par des phénomènes de phagocytose, mise en jeu des lysosomes, formation de vésicules, etc… La Tg, dans ces vésicules (« goutelettes »), est hydrolysée sous l’action d’endo et d’exopeptidases Les exo-peptidases vont donner naissance très rapidement aux molécules de T3 et T4 qui se trouvent aux extrémités de la molécule (elles vont les détacher). Il y a à peu près 25% d’iode qui va se trouver dans la constitution des molécules de T3 et de T4. Un transporteur va permettre le passage des hormones thyroïdiennes dans le cytoplasme de la cellule et la T3 et la T4 vont être secrétées dans le plasma. Le reste de l’iode (les 75% restants) n’a pas été utilisé à la fabrication des hormones thyroïdiennes (l’iode a été organifié mais les molécules de MIT ou de DIT ne se sont pas associées). Ces 75% d’iode qui se trouvent dans les iodo-tyrosines vont être normalement libérés par des désiodases (ou déhalogénases), et l’iodure ainsi libéré va être recyclé et pourra servir à la synthèse de nouvelles molécules de MIT et de DIT (et accessoirement de nouvelles molécules de T3 et de T4). Ainsi, la thyroïde va libérer, chez un adulte, quotidiennement environ 125 µg de T4 et une quantité beaucoup plus faible de T3. NB : Il est important de retenir le chiffre de 125 µg car cela correspond, en clinique, à la quantité de T4 que l’on doit administrer chaque jour aux patients (adultes) qui n’ont plus de Page 11 sur 21 thyroïde (il s’agit alors de T4 artificielle, chimique). La forme active des hormones thyroïdiennes est plutôt la T3. Il faut savoir que 80% de la T3 circulante provient en fait d’une désiodation périphérique secondaire des molécules de T4. Schéma : Espèces iodées libérées lors de la protéolyse de la thyroglobuline iodée : I HOOC CH CH2 H2N OH 3 5 HOOC CH CH2 H2N I 3-Mono-Iodo-Tyrosine (MIT) O 3 OH 3' I I HOOC CH CH2 H2N 5 5' HOOC CH CH2 H2N OH 3 I 3,5,3'-Tri-Iodo-Thyronine (T3) I 3,5-Di-Iodo-Tyrosine (DIT) I O 3 OH 3' I I 3,3',5'-Tri-Iodo-Thyronine (rT3 ou reverse T3) I 5' 5 HOOC CH CH2 H2N I O 3 OH 3' I I 3,5,3',5'-Tétra-Iodo-Thyronine (T4 ou Thyroxine) 6- Recyclage de l’iode non hormonal OH OH I I 5 - CH2 H2N CH 3,5-DIT NADPH,H+ COOH + I, H 3 OH I H - CH2 NADP+ H2N CH + I, H 3 NADPH,H+ COOH 3-MIT H H CH2 NADP+ H2N CH COOH TYROSINE L’H+ libéré est vite remplacé par du K+ ou du Na+ pour augmenter le pool d’iodure de Na+ (ou K+) qui servira à une nouvelle captation d’iode par la thyroïde. Ce recyclage est catalysé par des désiodases (également appelées déhalogénases). On retrouve de la tyrosine libre, acide aminé essentiel. Page 12 sur 21 A- Régulation de la biosynthèse des hormones thyroïdiennes 1- Mécanisme Cette régulation est sous le contrôle de l’axe hypothalamo-hypophysaire. HYPOTHALAMUS TRH (pulses) Activation HYPOPHYSE Antérieure TSH Freinage Activation (T3L , T4L ?) THYROIDE HORMONES T3 et T4 TISSUS PERIPHERIQUES 2- Le TRH ou thyréolibérine Le TRH (Thyrotropic Releasing Hormone) est le principal facteur de contrôle de la libération de TSH. C’est un tripeptide (pyroglutamyl-L-Histidyl-Prolinamide), secrété par l’hypothalamus. Page 13 sur 21 N O N H NH 2 CO NH CO CO CH CH 2 N NH TRH : Pyroglutamyl -L-Histidyl- Prolinamide Il gagne l’hypophyse par le système porte hypothalamo-hypophysaire. 3- La TSH : hormone thyréostimuline thyréotrope ou La TSH (Thyroid Stimulating Hormone) est une hormone glycoprotéique sécrétée par les cellules thyréotropes de l’anté-hypophyse. Son poids moléculaire est de 28 kDa. Elle est faite de 2 sous unités : α et β. o La sous-unité α est commune à d’autres hormones (l’hormone gonadotrophique chorionique HCG, la FSH, la LH) o La sous-unité β est essentiellement spécifique. La synthèse des deux sous-unités s’effectue séparément et la sous-unité α, produite un peu en excès, peut être sécrétée parallèlement à la TSH. Il y a sur la TSH des résidus (asparagines, glycosylés…) qui sont fixés de manière variable, ce qui fait qu’en réalité il existe plusieurs isoformes de la TSH. Ces isoformes sont un peu différents par leurs activités biologiques et par leurs clairances métaboliques. La TSH circule librement dans le plasma. Sa demi-vie est relativement brève, de l’ordre de 1h. Il y a une petite fluctuation nycthémérale des concentrations de TSH dans le sang circulant, avec : une augmentation nocturne un pic de concentration situé entre minuit et 2h du matin environ. La TSH possède des récepteurs : les récepteurs à la TSH. o Ces récepteurs sont associés à une protéine G. La TSH, fixée sur son récepteur, va donc agir par l’intermédiaire des protéines GS, qui stimulent la production d’AMP cyclique. o La TSH peut aussi avoir des récepteurs couplés à la phospholipase C, qui active le diacylglycérol (voie de l’IP3). Ceci à pour effet de libérer le calcium du réticulum Page 14 sur 21 endoplasmique et d’activer les protéines kinases. Ces réactions se traduisent en définitive par des phosphorylations de protéines. La peroxydase peut former des anticorps dans l’organisme. La TSH, et plus particulièrement les anticorps anti-récepteurs de la TSH, peuvent être stimulants ou, quelques fois, bloquants. Ces Ac auront des sites de liaison aux récepteurs qui sont différents : on va stimuler dans un endroit et bloquer dans un autre. Il existe des facteurs hypothalamiques comme la dopamine ou la somatostatine qui inhibent la sécrétion basale de TSH au niveau de l’hypophyse. B- Le transport plasmatique Les hormones thyroïdiennes sont véhiculées de diverses manières : Sous forme libre (=active) Sous forme liée+++ 1- Sous forme libre Les formes libres sont quantitativement négligeables (T3 libre : 0,3 % de la T3 totale ; T4 libre : 0,02-0,03 % de la T4 totale) mais sont qualitativement importantes. En effet, les fractions libres sont les fractions actives (elles sont donc très importantes dans l’exploration thyroïdienne). On ne fait plus aujourd’hui de dosage de T3 ou T4 totale, mais on dose directement la T3 libre ou la T4 libre. Les concentrations d’œstrogènes par exemple (ou d’autres hormones en général) ont une influence sur la concentration des protéines vectrices et sont donc susceptibles de modifier les concentrations de T3 et de T4 liées (associées à ces protéines). Mais la partie libre ne bougera pas, d’où l’intérêt du dosage de la T3 ou T4 libres, ce que permettent les techniques modernes. 2- Sous forme liée Les hormones thyroïdiennes sous forme liées sont inactives, mais quantitativement prépondérantes. Elles sont véhiculées : Essentiellement par la TBG (Thyroxin Binding Globulin), qui est la principale protéine de transport (80 % des formes liées sur la TBG environ). Elle a une constante d’affinité particulièrement élevée pour la T4 (2.1010 litres/mole), donc la fraction libre de T4 est faible (0,02-0,03 %). La constante d’affinité est un peu moins élevée pour la T3. Egalement sur l’albumine (sérumalbumine) ou sur la pré-albumine : Page 15 sur 21 Pour la pré-albumine, la protéine s’appelle la TBPA (Thyroxin Binding PreAlbumin) ou transthyrétine (environ 20 % des formes liées sur la TBPA). Teneur plasmatique en hormones thyroïdiennes (le prof n’a pas trop insisté sur ce tableau) : III- Le catabolisme des hormones thyroïdiennes A- Réactions de désiodation en cascades désiodase RI R H + NADP H , H + NADP I - , H + + Ces réactions se font sous l’influence de déhalogénases, de désiodases, ayant pour co-enzyme du NADP réduit qui va alors être transformé en NADP+. Dans le cas des hormones thyroïdiennes, on peut avoir la désiodation (essentiellement périphérique) de la T4 en T3 par amputation de l’iode qui se trouve soit : - En 5’ : cela donne de la T3 active En 5 : cela donne de la T3 reverse inactive Page 16 sur 21 B- Réactions de transamination décarboxylation et de 1- Action sur la T3 COOH COOH CH NH2 CO COOH CH2 CH2 CH2 5 3 I 3 I 5 I Transaminase I O O céto glutarate Glutamate 3' I T3 3 OH Acide 3,5,3'-tri-iodo Thyro-Pyruvique 5 I I O Décarboxylase (Production d'un aldéhyde intermédiaire) 3' I OH CO2 3' I OH Acide 3,5,3'-tri-iodo Thyro-Acétique (TRIAC) Il y a donc une réaction de transamination classique avec l’α céto glutarate qui se transforme en glutamate et formation à partir de la T3 d’Acide 3,5,3’-tri-iodo Thyro-Pyruvique. Si on fait une décarboxylation supplémentaire, il y a formation de l’acide 3,5,3’-tri-iodo ThyroAcétique (TRIAC). Une fois que la décarboxylation a eu lieu, le métabolite devient inactif. 2- Action sur la T4 Page 17 sur 21 COOH COOH CH CO COOH CH2 CH2 NH2 CH2 3 3 5 I I I O 3' O 5' I I OH T4 céto Glutamate glutarate 3' I 5 I I O Décarboxylase 5' I 3 CO2 5 I Transaminase (Production d'un aldéhyde intermédiaire) 5' 3' I I OH OH Acide 3,5,3',5'-tétra-iodo Thyro-Pyruvique Acide 3,5,3',5'-tétra-iodo Thyro-Acétique (TETRAC) Même chose que sur la T3, mais finalement donne un TETRAC au lieu d’un TRIAC. 3- Réactions de conjugaison Il peut y avoir, dans la métabolisation des hormones thyroïdiennes, en plus de la désiodation conduisant à des métabolites éliminés par la voie urinaire, des sulfo et glucuronoconjugaisons. Les sulfo et glucurono-conjugaisons sont essentiellement hépatiques mais la glucuronoconjugaison peut être également extra-hépatique. Ces conjugaisons portent sur la T3 et la T4 mais : - - La sulfo-conjugaison est plus spécifique de la T3 : o Enzyme : Sulfo-transférase o Co-enzyme : PAPS (3’-Phospho-Adénosyl-5’-Phospho-Sulfate) La glucurono-conjugaison est plus spécifique de la T4 o Enzyme : UDP-glucuronyl-transférase o Co-enzyme : UDP-GA Les dérivés conjugués sont excrétés par la voie biliaire et éliminés dans les selles (de manière désiodée ou non). Dans ces conditions, les composés conjugués peuvent être réabsorbés au niveau intestinal (iléon). La désiodase type 1 (=5’désiodase) transforme la T4 en T3, elle est localisée dans le foie et les reins. La désiodase type 2 est localisée dans le cerveau, hypophyse et sert à la synthèse in situ de T3, on la retrouve également dans le tissu adipeux brun, le muscle cardiaque et les muscles striés. Elle est inhibée par la propylthiourasyl. IV- Explorations pratiques au laboratoire Page 18 sur 21 A-T 3 et T4 libres Les fractions libres sont très aisément effectuées et correctement mesurés au laboratoire par immunométrie. On a donc : 0,2-0,3 % de T3 libre 0,02 % de T4 libre Ces formes constituent les fractions actives. NB : La T3 et la T4 totales présentent peu d’intérêts, puisqu’elles varient en fonction des concentrations des protéines vectrices dont la synthèse est influencée par plusieurs facteurs, tels les œstrogènes. B- La TSH La TSH est le paramètre que l’on va doser en 1ère intention dans la recherche d’une hyperthyroïdie ou d’une hypothyroïdie. C’est un très bon paramètre pour évaluer le fonctionnement thyroïdien (qui ne demande pas de moyens énormes). Si on a une hyperthyroïdie : la TSH sera effondrée (car dans une hyperthyroïdie, il y a une hyperproduction de T3 et de T4 donc le rétrocontrôle s’exerce sur l’hypophyse et fait chuter la TSH). Si on a une hypothyroïdie : la TSH sera élevée (le rétrocontrôle ne s’exerçant plus, l’hypophyse va essayer de stimuler la glande thyroïde et va donc secréter beaucoup de TSH). Il y a une parade à cela (chez le jeune enfant): les hypothyroïdies d’origine haute (hypothalamiques) : peu de sécrétion de TRH donc peu de stimulation de l’hypophyse : la T3 et la T4 seront faibles, mais la TSH aussi. C-Le test au TRH Le test au TRH est du domaine de l’endocrinologue. On utilise de la TRH qui est injectée en intraveineuse et on mesure la réponse de l’hypophyse par sa sécrétion de TSH au temps 0, puis à 20 min et à 60 min. Une réponse normale doit donner : une augmentation de TSH à la 20ème min et une normalisation à la 60ème min. Il y aura : Une réponse exacerbée dans l’hypothyroïdie. Page 19 sur 21 Une réponse plate dans l’hyperthyroïdie. D-La thyroglobuline (Tg) Malgré la grosse taille de cette molécule, un peu de thyroglobuline filtre dans le sang. La Tg est augmentée dans beaucoup de circonstances : - Hypothyroïdie - Goitre - Thyroïdite (= inflammation de la thyroïde) Elle n’est donc pas spécifique. Son intérêt semble réservé aujourd’hui à la surveillance des cancers épithéliaux de la thyroïde. E- Les anticorps Il y a diverses catégories d’anticorps : 1- Anti-récepteur de la TSH Les Ac anti-récepteur de la TSH les plus souvent mesurés sont les Ac stimulants (les bloquants nécessitent des dosages très spécifiques). La mesure des Ac stimulants a un intérêt dans la maladie de Basedow (hyperthyroïdie), malgré certaines controverses. 2- Anti-thyroperoxydase Autrefois appelés Ac anti-microsomiaux. Ils ont un intérêt essentiellement dans : le myxœdème idiopathique, c à d l’hypothyroïdie idiopathique, essentielle la maladie de Basedow Ces Ac ne sont donc pas spécifiques. Leur intérêt, c’est plutôt le repérage et la surveillance des dysthyroïdies (dysfonctionnements de la thyroïde) d’origine auto-immune. On mesure ces Ac par radio-immunologie. Page 20 sur 21 3- Anti-Tg Les Ac anti-thyroglobuline sont réservés à la surveillance des cancers thyroïdiens. Ils ont une certaine sensibilité dans la réapparition d’un cancer et peuvent réapparaitre avant l’augmentation de la Tg elle-même. F- Autres moyens diagnostiques et facteurs de variations Pour le médecin généraliste, quelques bilans simples peuvent mettre sur la piste d’un dysfonctionnement thyroïdien : Une hypercalcémie : peut- être une indication révélatrice d’une hyperthyroïdie Une hypercholestérolémie : peut-être associée à une hypothyroïdie (mais non systématique). Il existe également des moyens biophysiques : Scintigraphie au technétium (en général) ou à l’iode radioactif (le mieux pour détecter des troubles comme une athyréose ou une ectopie thyroïdienne). Cette scintigraphie à l’iode radioactif permet de visualiser si la glande est en place, ainsi que les phénomènes de captation de l’iodure (avec le perchlorate), ou d’organification de l’iode. C’est aussi comme cela que l’on peut voir des nodules chauds, persistants. Echographie : permet de voir des nodules froids (kystes). Il y a aussi des facteurs de variations, qu’il faut connaître. Il y a en effet des variations des paramètres thyroïdiens dans diverses pathologies étrangères à la thyroïde. Chute de FT3 (fraction de T3 libre) ou une élévation de TSH au cours d’affections malignes telles qu’un infarctus, une insuffisance rénales grave, des infections sévères. De plus, il y a des médicaments qui perturbent la fonction thyroïdienne. C’est le cas : des corticoïdes du lithium des œstrogènes des médicaments à visée cardiaque. NB : Les hormones thyroïdiennes agissent sur des récepteurs nucléaires : les RT3. C’est une famille de récepteurs cycliques hydrophobes qu’on retrouve surtout au niveau de l’hypophyse, du cœur, du rein. Page 21 sur 21
