Lycée E. Delacroix 1ère S Thème 1A Expression, stabilité et variation du patrimoine génétique S.Dalaine Pratique du raisonnement scientifique, sujet II.2. Etude d’une maladie : la phénylcétonurie A partir de l’analyse des documents 1 à 4, et de la mise en relation des informations recueillies complétées de vos connaissances, discuter de l’origine génétique et/ou environnementale de la phénylcétonurie. Une analyse détaillée de chaque document, et dans l’ordre est attendue. Document 1 : La Phénylcétonurie : une maladie qui touche une naissance sur 16 000 La phénylalanine est un acide aminé indispensable présent dans la plupart des protéines animales et en particulier dans le lait. Sous l'action de la phénylalanine hydroxylase (PAH), enzyme* hépatique, la phénylalanine va donner la tyrosine qui elle-même se transforme en thyroxine, adrénaline et mélanine. Le déficit en phénylalanine hydroxylase est responsable d'une maladie nommée phénylcétonurie. Cette maladie est marquée par une accumulation de la phénylalanine et une diminution des métabolites* normaux. Cependant l'apport de tyrosine alimentaire reste suffisant pour que la tyrosine ne soit pas diminuée lors de la maladie. […] En cas d'inactivité enzymatique, la phénylalanine s'accumule dans le sang et se transforme en acide cétonique (et autres dérivés) ce qui provoque une intoxication cellulaire, notamment des cellules nerveuses. […]La phénylalanine et ses dérivés […] en excès sont éliminés par les reins dans les urines : l'enfant est atteint de phénylcétonurie. La phénylcétonurie (PKU) est une maladie sévère qui peut avoir des effets dévastateurs. Les symptômes cliniques de la maladie sont une grave arriération psychique et des troubles caractériels. Le signe clinique majeur de la maladie est l'apparition d'une encéphalopathie* parfois accompagnée de signes neurologiques aigus, des convulsions. Dans certains cas, les manifestations sont plus banales : vomissements, anorexie, somnolences, troubles cutanés. Presque tous les sujets atteints de phénylcétonurie, et non traités, sont victimes d'un retard mental extrêmement sévère […]. L'espérance de vie des phénylcétonuriques non traités est considérablement raccourcie. La moitié d'entre eux sont morts à l'âge de vingt ans, et les trois quarts à l'âge de trente ans. Aujourd’hui, on réalise systématiquement un dépistage de la phénylcétonurie dès la naissance par le test de Guthrie qui consiste à prélever chez le nouveau-né une goutte de sang et de l’analyser pour détecter un éventuel taux anormalement élevé de phénylalanine dans le sang (supérieure à 20 mg.dL-1). D’après le site www.inrp.fr Enzyme* : protéine ayant une fonction catalytique. Métabolite* : Produit intermédiaire formé au cours du métabolisme cellulaire (= processus des modifications chimiques continues qui ont lieu dans l'organisme vivant). Encéphalopathie* : terme générique désignant un ensemble de troubles cérébraux. Document 2 : Des phénotypes phénylcétonuriques différents pour un même génotype Deux frères siciliens (A et B), génétiquement phénylcétonuriques (enzyme PAH non fonctionnelle) sont nés avant la détection néo-natale systématique. Ils n'ont suivi aucun traitement (notamment pas de régime alimentaire pauvre en phénylalanine). Le diagnostic les concernant ne fut établi que lors de la naissance d'un troisième enfant (C) phénylcétonurique, dont la maladie fut révélée à la naissance. À ce moment-là, la concentration plasmatique en phénylalanine chez les deux aînés était très élevée (plus de 25 mg . dL -l). Le plus âgé, l'enfant A (10 ans), présentait un développement neurologique et mental tout à fait normal. Au contraire, le cadet, l'enfant B(6 ans), présentait un grave retard mental, une absence de langage, des gestes stéréotypés et aucun contrôle de ses sphincters. Un suivi de plus de 6 ans, confirma ces différences entre les frères A et B alors qu'ils furent élevés dans la même famille, dans des conditions identiques et sans aucun autre problème clinique pouvant expliquer ces différences. D’après SVT 1èreS HATIER ed 2002(p.71) Document 3 : Concentrations de phénylalanine dans le plasma et dans le tissu cérébral Concentration cérébrale de la phénylalanine (mg. dL-1) ▪ . Individus adultes de phénotype moléculaire non phénylcétonurique Individus adultes de phénotype moléculaire phénylcétonurique D’après SVT 1ère S HATIER ed 2002(p.71) Concentration plasmatique de phénylalanine (mg. dL-1) Document 4 : Plusieurs gènes impliqués Les données des documents précédents indiquent qu’une variabilité au niveau d’autres gènes peut moduler le phénotype engendré par les gènes intervenant dans la synthèse de la phénylalanine. Parmi les gènes en cause non encore identifiés, se trouvent probablement ceux qui codent pour des protéines assurant le transport des acides aminés à travers la paroi des capillaires sanguins en direction du cerveau. Ainsi, des données récentes indiquent que pour une même concentration plasmatique en phénylalanine, des concentrations au sein du tissu cérébral de cet acide aminé sont fort variables. Lycée E. Delacroix 1ère S Thème 1A Expression, stabilité et variation du patrimoine génétique NOM : S.Dalaine CORRECTION SUJET II.2. : la phénylcétonurie Eléments de correction Doc 1 : différentes échelles phénotypiques Echelle macro : espérance de vie limitée, troubles neurologiques, encéphalopathie, convulsions, anorexie, vomissements, somnolence, troubles cutanés, phénylalanine à taux anormalement élevé dans les urines et dans le sang Echelle micro : intoxication des cellules nerveuses Echelle moléculaire : accumulation de Phe et de ses déchets (corps cétoniques) dans sang et cellules Dysfonctionnement de la PAH Diminution des produits de la PAH (thyroxine, adrénaline, mélanine) Or PAH = enzyme = protéine => codée par un gène muté Doc 2 : les frères siciliens A et B sont génétiquement phénylcétonuriques => même allèle défectueux codant pour une PAH non fonctionnelle Preuve : taux plasmatique de Phe > 25 mg.dL-1 Or le frère A présente un phénotype macroscopique sain, alors que le B présente un phénotype macro malade. Pb : comment expliquer… ? Hypothèse(s) : Le frère A ne dispose pas des enzymes dégradant l’excès de Phe en corps cétoniques toxiques Le frère A ne possède pas les protéines de transport de Phe qui acheminent Phe vers le cerveau Doc 3 : il s’agit d’un graphique présentant le taux cérébrale de Phe en fonction du taux plasmatique de Phe pour 3 groupes d’individus Les individus sains ont un taux plasmatique de Phe < 1 mg.dL-1 ; ce qui induit un taux de Phe dans le cerveau < 2 mg.dL-1 => on en déduit que la Phe du sang passe dans le cerveau et même s’y accumule un peu Parmi les individus de phénotype moléculaire phénylcétonuriques on distingue deux groupes, tous ont un taux plasmatique de Phe > 20 mg.dL-1 ; leur PAH ne fonctionne pas Un sous-groupe voit alors son taux de Phe cérébral > 6 mg.dL-1 => on en déduit que chez ces personnes la Phe en excès dans le sang passe dans le cerveau et crée des dommages lourds. Le frère B appartient à ce groupe Un sous-groupe possède un taux de Phe cérébral comparable aux individus sains => on en déduit que la PHe du sang n’est pas passée dans leur cerveau. Ils ne souffrent donc pas de complications neurologiques. Le frère A appartient à ce groupe. Doc 4 : le phénotype macroscopique phénylcétonurique dépend de plusieurs gènes, celui codant pour la PAH, mais également celui codant pour une protéine de transport de Phe vers le cerveau. On en déduit que le frère A possède une version mutée du gène codant PAH d’où un taux élevé de Phe dans le sang, mais il a la chance de posséder également une version mutée du gène codant la protéine de transport de Phe vers le cerveau, il n’a donc aucun trouble neurologique. Bilan : la PKU est une maladie d’origine génétique et environnementale. Génétique : un gène codant la PAH est muté, la PAH ne fonctionne plus et alors la Phe s’accumule dans le sang, passe dans le cerveau et la dégradation de cette phe engendre des corps cétoniques très toxiques pour les cellules nerveuses, d’où des troubles neurologiques graves et une mort prématurée. Génétique : un autre gène intervient dans cette maladie, celui codant la protéine de transport de la Phe vers le cerveau. Dans le cas d’un individu portant une version mutée de ce gène (et à la PAH ne fonctionnant), la Phe bien qu’abondante dans le sang (et les urines) ne s’accumulera pas dans le cerveau. Environnemental : le diagnostic dès la naissance, permet d’éviter le développement de la maladie en adoptant un régime alimentaire dépourvu de Phe (d’origine animale). TOTAL barème /1 /1 /1 /1 /1 /1 /1 /2 /1 /1 /1 /1 /2 /2 /1 /2 /20 Lycée E. Delacroix 1ère S Thème 1A Expression, stabilité et variation du patrimoine génétique S.Dalaine critères Notions attendues Eléments scientifiques issus du document: (complets, pertinents, utilisés à bon escient en accord avec le sujet…) Doc 1 : - espérance de vie limitée, troubles neurologiques, encéphalopathie, convulsions, anorexie, vomissements, somnolence, troubles cutanés, phénylalanine à taux anormalement élevé dans les urines et dans le sang - intoxication des cellules nerveuses - accumulation de Phe et de ses déchets (corps cétoniques) dans sang et cellules Dysfonctionnement de la PAH, Diminution des produits de la PAH (thyroxine, adrénaline, mélanine) - Doc 2 : les frères siciliens A et B sont génétiquement phénylcétonuriques Preuve : taux plasmatique de Phe > 25 mg.dL-1 - Or le frère A présente un phénotype macroscopique sain, alors que le B présente un phénotype macro malade. Doc 3 : il s’agit d’un graphique présentant le taux cérébrale de Phe en fonction du taux plasmatique de Phe pour 3 groupes d’individus - Les individus sains ont un taux plasmatique de Phe < 1 mg.dL-1 ; ce qui induit un taux de Phe dans le cerveau < 2 mg.dL-1 - Parmi les individus de phénotype moléculaire phénylcétonuriques on distingue deux groupes, tous ont un taux plasmatique de Phe > 20 mg.dL-1 - Un sous-groupe voit alors son taux de Phe cérébral > 6 mg.dL-1 - Un sous-groupe possède un taux de Phe cérébral comparable aux individus sains - Doc 4 : le phénotype macroscopique phénylcétonurique dépend de plusieurs gènes, celui codant pour la PAH, mais également celui codant pour une protéine de transport de Phe vers le cerveau. Eléments scientifiques issus des connaissances acquises Doc 1 : différentes échelles phénotypiques - Echelle macro - Echelle micro - Echelle moléculaire - - Or PAH = enzyme = protéine => codée par un gène muté - Doc 2 : même allèle défectueux codant pour une PAH non fonctionnelle - Pb : comment expliquer… ? Hypothèse(s) : Le frère A ne dispose pas des enzymes dégradant l’excès de Phe en corps cétoniques toxiques Le frère A ne possède pas les protéines de transport de Phe qui acheminent Phe vers le cerveau - doc 3 : => on en déduit que la Phe du sang passe dans le cerveau et même s’y accumule un peu - leur PAH ne fonctionne pas - - on en déduit que chez ces personnes la Phe en excès dans le sang passe dans le cerveau et crée des dommages lourds. Le frère B appartient à ce groupe - - on en déduit que la PHe du sang n’est pas passée dans leur cerveau. Ils ne souffrent donc pas de complications neurologiques. Le frère A appartient à ce groupe. - - Doc 4 : On en déduit que le frère A possède une version mutée du gène codant PAH d’où un taux élevé de Phe dans le sang, mais il a la chance de posséder également une version mutée du gène codant la protéine de transport de Phe vers le cerveau, il n’a donc aucun trouble neurologique Eléments de démarche (L’élève présente la démarche qu’il a choisie pour répondre à la problématique, dans un texte soigné (orthographe, syntaxe), cohérent (structuré par des connecteurs logiques), et mettant clairement en évidence les relations entre les divers arguments utilisés.) TOTAL Eléments de démarche (mise en relation des doc, présentation, discussion sur l’origine génétique vs environnementale de la maladie) 4 schématisation 2 0 /31 2 Lycée E. Delacroix 1ère S Thème 1A Expression, stabilité et variation du patrimoine génétique S.Dalaine