Génétique

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Chapitre 2
Génétique
Dr. Michèle RAFFARD
Allergologue - Centre Médical de l’Institut Pasteur
75 rue de l’Eglise 75015 PARIS
[email protected]
AFVP
Monographie – Maladies allergiques
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Chapitre 2
Génétique
(Michèle RAFFARD)
Introduction
Les facteurs environnementaux influencent le développement et l’expression de l’allergie mais
aussi les facteurs génétiques. La notion d’allergie familiale est bien connue : le risque pour un
enfant de devenir allergique ayant.
- 2 parents atopiques avec la même atteinte est de70 à 80%.
- 2 parents atopiques est de 40 à 60%.
- n’ayant aucun des 2 parents atopiques est de 5 à 10%.
De nombreux facteurs interfèrent (Fig. 1)
Facteurs environnementaux
- Allergènes domestiques.
- Polluants intérieurs et extérieurs.
- Tabagisme actif et passif.
- Infections respiratoires.
- Professionnels.
- Alimentation.
- Mode de vie occidental
Hôtes
- Gènes prédisposant.
- Atopie.
- Hyperréactivité bronchique.
- Sexe Masculin : petits enfants.
- Sexe Féminin : adultes.
- Obésité.
Facteurs prédisposant
- Antécédents personnels d’atopie.
- Eczéma du nourrisson.
- Rhinite.
- Conjonctivite.
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- Asthme.
Antécédents familiaux d’atopie
- Parents
- Frères et sœurs
- Enfants
De nombreuses études génétiques sont publiées pour l’asthme, l’hyperréactivité bronchique et
l’atopie, Erika von Mutius, (1) a fait une revue de la littérature sur les publications : gènes et
environnement dans l’asthme. Elle propose de parler de syndrome plutôt que de maladie
asthmatique vue sa complexité, ses différentes formes et ses différents phénotypes et la variabilité
de l’obstruction bronchique. Les gènes en cause sont nombreux et à faible effet, il s’agit d’un
trouble génétique polygénique.
Ce que nous savons actuellement (1) :
o
o
o
o
L’asthme est une maladie familiale.
Les polymorphismes des gènes contribuent au risque d’asthme.
Les expositions environnementales augmentent les risques d’asthme.
Les susceptibilités génétiques interagissent avec les expositions environnementales et
augmentent le risque d’asthme.
La découverte de la fonction des variations génétiques associées à l’asthme pourra dans le futur
contribuer à une meilleure compréhension de la biologie de l’asthme, qui a été gênée, jusqu’à
présent par l’accès difficile à l’organe, particulièrement chez le jeune enfant (1).
Pour Ober (2) qui a recensé en 2006, 118 gènes associés à l’asthme ou à l’atopie dans 492
articles, c’est un chemin long et difficile.
Différentes méthodes d’études sont possibles, des études de familles : prévalence dans familles
de malades avec population générale, des études de génétique moléculaire qui permettent la
localisation des gènes de susceptibilité de la maladie asthmatique et des études de
polymorphismes génétiques comme par exemple l’identification des gènes de réponse aux β2
mimétiques et aux glucocorticoïdes.
Facteurs génétiques et allergie
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Gènes
Environnement
Allergènes
Tabac
Pollution
Infections
Profession
Régime
…
Atopie
HRB
Asthme
?
5p
6q
11q
12q…
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Figure 1. Facteurs génétiques et allergies dans l’asthme.
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Quelques exemples (1) de l’influence des gènes et des facteurs environnementaux
dans l’asthme avec :
- Pollution
o GSTM1-null (Gluthation S Transferase).
o NAD(P) (quinone oxydoréductase).
- Infections et immunité innée
o Rôle de certains récepteurs de pathogènes : Toll-Like Récepteurs (TLRs)
o Nucleotide-Binding Oligomerization Domain (NOD1 et NOD2)
o CD14
- Environnement professionnel
o Système HLA, GST (Glutathion S Transférase), et CD14
- Pharmacogénétique de récepteurs
antileucotriènes et corticostéroïdes.
pour
les
β2
adrénergiques,
anticholinergiques,
- Tabagisme (voir ci-dessous).
Asthme de l’enfant et tabagisme (1)
Il existe pour les gènes 3p et 5q, 3 groupes principaux qui accroissent la susceptibilité des enfants
à l’asthme en présence de fumée de tabac :
- Gènes du stress oxydatif.
- Glutathion S Transférase.
- Gènes de l’immunité.
- CD 14, IL-10, IL-13, Récepteur antagoniste de IL-1.
- Gènes des récepteurs α2 adrénergiques.
- ADBR2.
Etudes génétiques en France
Le groupe EGEA (Étude Epidémiologique sur la Génétique et l’Environnement de l ’Asthme en
France) (3, 4).
Phénotypes des asthmes mal contrôlés.
Les chercheurs ont analysé finement un ensemble de 36 variants génétiques (polymorphismes)
situés dans une région du chromosome 17, appelée 17q21, afin de mieux comprendre le rôle de
ces variants dans l’apparition de l’asthme et leur relation avec l’exposition environnementale au
tabac. Cette étude fait suite à une étude réalisée sur l’ensemble du génome chez des enfants
britanniques et allemands qui avait caractérisé des variants génétiques dans la région 17q21. (5).
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Asthme et enfants chinois
Chez 315 enfants chinois et 192 témoins, l’asthme et l’atopie sont associés au chromosome
17q21. Mais cette association peut impliquer une autre protéine que ORMDL3 dans cette région
(6).
Gènes et fonction pulmonaire
Le rôle du chromosome 19q13.1-3 a été étudie chez 587 familles (n 2819 sujets) dans la tendance
au déclin de la fonction pulmonaire (7).
Identification de différentes protéines.
PLAUR : PLasminogen Activator Urokinase Receptor.
Association avec le déclin de la fonction pulmonaire.
Rôle dans le remodelage des voies aériennes.
Les variants génétiques de PLAUR permet l’identification d’individus asthmatiques différents et
explique la tendance au déclin de leur fonction pulmonaire.
Génétique et gluco-corticïdes (GC)
L’activité anti-inflammatoire des GC est due à l’activation d’un récepteur hétéro-complexe intracellulaire (8).
L’évaluation des gènes (HSPCB, HSPCA, STIP1, HSPA8, DNAJB1, PTGES3, FKBP5, FKBP4) sur
la réponse aux GC a été étudiée chez 382 asthmatiques sous Flunisolide ou corticostéroides
inhalés classiques avec contrôle du VEMS.
Conclusion : les variations génétiques de STIP1 pourraient jouer un rôle dans la régulation de la
réponse aux CS. L’identification des gènes qui régulent les réponses aux CS pourrait permettre
de prévoir la réponse individuelle au traitement pour qu’il soit plus efficace et pouvoir choisir la
bonne thérapeutique.
Conclusion
Il reste encore des inconnues :
-
Quels sont les gènes qui contribuent à l’asthme ?
Quels sont les mécanismes sous-jacents ?
Quelles sont les expositions environnementales qui augmentent le risque ?
Quelles sont les interactions, gènes spécifiques et environnement, pour l’asthme ?
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Bibliographie
1.
von Mutius E. Gene-environment interactions in asthma J Allergy Clin Immunol 2009;123:16.
2.
Ober C, Hoffjan S. Asthma genetics 2006: the long and winding road to the gene discovery.
Genes Immun 2006;7:95-100.
3.
Dizier MH et al. Evidence for gene x smoking exposure interactions in a genome-wide
linkage screen of asthma and bronchial hyper-responsiveness in EGEA families. Eur J Hum
Genet 2007;15:810-5.
4.
Siroux V. et al. Phenotypic determinants of uncontrolled asthma J Allergy Clin Immunol.
2009;124:681-7.
5.
Smit LA et al EGEA.17q21 variants modify the association between early respiration
infections and asthma Euro Respir J 2010;36:57-64.
6.
Leung TF Et al. Asthma and atopy are associated with chromosome 17q21 markers in
Chinese children. Allergy 2009: 64: 621Ŕ628.
7.
Sheila J. Barton et al. PLAUR polymorphisms are associated with asthma, PLAUR levels,
and lung function decline. J Allergy Clin Immunol 2009;123:1391-400.
8.
Gregory A. Hawkins et al. The glucocorticoid receptor heterocomplex gene STIP1 is
associated with improved lung function in asthmatic subjects treated with inhaled
corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2009;123:1376-83.
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