NEBCINE 75 mg, solution injectable, 2011/12/22

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ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
NEBCINE 75 mg, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Sulfate de tobramycine
Quantité correspondant à .................................................................................................. 75 mg de tobramycine
Pour un flacon ampoule.
Excipients à effet notoire : sodium, métabisulfite de sodium
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
• Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la
TOBRAMYCINE. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le
médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
• Elles sont limitées:
- aux infections à Bacilles Gram négatif définis ci-dessus comme sensibles, notamment dans leurs
manifestations rénales et urologiques,
- l'association de la TOBRAMYCINE avec un autre antibiotique pourra être justifier dans certaines
infections à germes sensibles en se basant sur les données bactériologiques, en particulier dans leurs
manifestations:
- rénales, urologiques et génitales,
- septicémiques et endocarditiques,
- méningées (en y adjoignant un traitement local)
- respiratoires
- cutanées (staphylococcie cutanée maligne de la face)
- articulaires.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des
antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
• Chez le sujet normo-rénal, la tobramycine peut être administrée par voie intramusculaire et par voie
intraveineuse.
• Adultes:
• 3 mg/kg/jour en 3 injections également réparties.
• Enfants:
• 3 mg/kg//jour en 3 injections I.M. également réparties
• Dans les infections mettant en jeu le pronostic vital on peut administrée jusqu'à 5 mg/kg/jour en trois ou
quatre injections également réparties. Cette posologie doit être réduite à 4 mg/kg/jour aussitôt que l'état
clinique le permet. Pour prévenir la possibilité de toxicité accrue liée à des taux sériques trop élevés, la
posologie ne doit pas dépasser 5 mg/kg/jour, sauf si les taux sanguins sont contrôlés.
• Nourrissons:
• 3 mg/kg/jour en 3 injections I.M., sous contrôle des taux sériques de l'antibiotique
• Nouveau-nés (à terme ou prématuré):
• On peut administrer une posologie atteignant jusqu'à 3 à 4 mg/kg/jour en deux injections I.V. également
réparties sous contrôle des taux sériques de l'antibiotique.

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• Depuis la mise à disposition des aminosides, il a été montré qu'il était possible, par la même posologie
quotidienne de réduire le nombre d'administrations. Classiquement le nombre d'injection était de 3 par jour.
L'expérience acquise indique qu'en général le nombre d'injection est de 2 voire une seule par jour:
• La dose quotidienne peut être administrée en une injection quotidienne (IM ou perfusion courte):
- chez les patients de moins de 65 ans
- à fonction rénale normale
- lorsque le traitement n'excède pas 10 jours
- en l'absence de neutropénie
- à l'exclusion des infections à germes Gram positif
- pour des infections à germes Gram négatif, à l'exclusion des Pseudomonas et des Serratia.
Dans ces circonstances, une efficacité au moins identique et une tolérance parfois meilleure ont été
démontrées avec une injection quotidienne par rapport aux modalités classiques (q. 8 heures).
• dans les autres cas, l'administration bi-quotidienne de la dose usuelle est le plus souvent recommandée,
en dehors de l'insuffisance rénale qui implique le maintien des mesures habituelles.
• Les dosages plasmatiques sont utiles lorsque le traitement doit dépasser 7 à 10 jours; une concentration
résiduelle inférieure à 2 mcg/ml indique que le rythme d'administration choisi est adapté aux capacités
d'épuration du patient.
4.3. Contre-indications
• allergie aux antibiotiques de la famille des aminoglycosides
• myasthénie
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Précautions d'emploi
• chez les sujets porteurs d'anomalie vestibulaire et cochléaire
• la néphrotoxicité et l'ototoxicité de la TOBRAMYCINE impose les précautions d'emploi suivantes:
o en cas d'insuffisance rénale n'utiliser la TOBRAMYCINE qu'en cas de stricte nécessité et adapter la
posologie en fonction de la clairance de la créatinine.
Une surveillance médicale portant sur les fonctions rénale et auditive est nécessaire. Les taux sériques
de l'antibiotique seront contrôles dans toute la mesure du possible.
o compte tenu de la pharmacocinétique du produit et du mécanisme de l'ototoxicité et de la
néphrotoxicité, éviter les traitements itératifs et/ou prolongés, particulièrement chez les sujets âgés.
o éviter d'associer la TOBRAMYCINE aux diurétiques très actifs et, en général, à tout produit ototoxique
et néphrotoxique.
• La TOBRAMYCINE peut potentialiser l'action du curare, des myorelaxants et des anesthésiques généraux,
• en cas d'intervention chirurgicale informer l'anesthésiste-réanimateur de la prise de ce médicament.
• Ce médicament contient du métabisulfite de sodium et peut provoquer des réactions allergiques sévères et
un bronchospasme.
• Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par flacon, c’est-à-dire
« sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
• curare, myorelaxants, certains anesthésiques
• éviter de mélanger la TOBRAMYCINE dans un même flacon ou une même sérique avec un autre
médicament, en particulier avec un antibiotique de la famille des bêta-lactamines.
Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients
recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient
apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la
pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines
classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides,
des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.
4.6. Grossesse et allaitement

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Grossesse
L'utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la grossesse en raison d'un risque potentiel
d'ototoxicité et de néphrotoxicité fœtales. Son utilisation sera strictement limitée aux pathologies infectieuses
graves.
En effet, en clinique quelques cas d'atteinte cochléo-vestibulaire néonatale ont été décrits avec les aminosides,
notamment la streptomycine et la kanamycine, et, les études animales ont mis en évidence une atteinte
cochléaire et rénale.
Dans le cas d'une exposition à ce médicament en cours de grossesse, une évaluation de la fonction auditive
(autoémissions) et rénale du nouveau-né est recommandée.
Allaitement
Le passage des aminosides dans le lait maternel est documenté, cependant les concentrations retrouvées
dans le lait sont faibles voire négligeables. Le risque majeur consisterait en une modification de la flore
intestinale de l'enfant. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de traitement bref (quelques jours) par
ce médicament et si la fonction rénale maternelle est normale. En cas de survenue de troubles digestifs chez le
nourrisson (candidose intestinale, diarrhée), il est nécessaire d'interrompre l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
• Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Dans le
cas d’une administration ambulatoire, la conduite de véhicules et l’utilisation de machines devront se faire
avec prudence en raison des possibles effets indésirables de type étourdissements.
4.8. Effets indésirables
• Néphrotoxicité
Ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'insuffisance rénale ont été
rapportés. Ils étaient, la plupart du temps, en rapport avec une posologie trop élevée ou des traitements
prolongés des altérations rénales antérieures, des troubles de l'hémodynamique ou des associations à des
produits réputés néphrotoxiques.
• Ototoxicité
Ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'atteinte cochléo-vestibulaire
ont été signalés. Ils étaient favorisés par une posologie trop élevée, une longue durée du traitement,, une
insuffisance rénale pré-existante ou par des associations à des produits ototoxiques.
• Des réactions allergiques mineures (rash, urticaire) ont été décrites. Ces phénomènes ont cessé à l'arrêt
du traitement.
• D'autres effets secondaires ont été rapportés: élévation des transaminases (SGOT - SGPT), de la
bilirubine sérique: anémie, granulocytopénie et thrombopénie, fièvre, nausées, vomissements: céphalées
et somnolence.
4.9. Surdosage
• L’intervalle thérapeutique de la tobramycine est réduit. En cas d’accumulation (en raison, par exemple,
d’une insuffisance rénale), des lésions rénales et des lésions du nerf vestibulo-cochléaire peuvent se
produire. Les techniques d’épuration extrarénale sont particulièrement indiquées chez les sujets atteints
d’insuffisance rénale.
• Traitement en cas de surdosage :
• Arrêter le traitement. Il n’existe aucun antidote spécifique. La tobramycine peut être éliminée du sang par
hémodialyse (l’élimination est plus lente et plus irrégulière par dialyse péritonéale).
• Traitement des blocages neuromusculaires :
• En cas de blocage neuromusculaire (généralement provoqué par des interactions, voir rubrique 4.5),
l’administration de chlorure de calcium par voie intraveineuse est recommandée, ainsi que le recours à la
respiration artificielle si nécessaire.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
La TOBRAMYCINE est un antibiotique de la famille des aminoglycosides.
SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

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Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces
dernières, des résistantes :
S ≤ 4 mg/l et R > 8 mg/l
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines
espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le
traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la
sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en Europe est connue pour une espèce bactérienne,
elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :
Catégories Fréquence de résistance acquise en Europe
(> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus méticilline-sensible
Staphylocoque coagulase-négative méticilline-
sensible
0 - 12 %
0 - 20 %
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter
Acinetobacter baumannii
0 - 40 %
Branhamella catarrhalis
Campylobacter
Citrobacter freundii 0 - 16 %
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes 0 - 65 %
Enterobacter cloacae 0 - 14 %
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella 0 - 11 %
Morganella morganii
Proteus mirabilis 0 - 12 %
Proteus vulgaris
Pseudomonas aeruginosa 0 - 36 %
Salmonella
Serratia 0 - 66 %
Shigella
Yersinia
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES
(in vitro de sensibilité intermédiaire)
Aérobies à Gram négatif
Pasteurella
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Entérocoques *
Nocardia asteroïdes

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Staphylococcus méti-R **
Streptococcus
Aérobies à Gram négatif
Alcaligenes denitrificans
Burkholderia cepacia
Flavobacterium sp.
Providencia stuartii
Stenotrophomonas maltophilia
Anaérobies
Bactéries anaérobies strictes
Autres
Chlamydia
Mycoplasmes
Rickettsies
* Dans certaines indications, la tobramycine peut être utilisée en association, en particulier avec les bêta-
lactamines (septicémies, endocardites) à l’exception des infections à Enterococcus faecium. Toutefois, la
synergie est abolie lorsque les espèces impliquées (streptocoques, entérocoques) présentent une
résistance acquise de haut niveau à la tobramycine.
** La fréquence de résistance à la méticilline peut atteindre 50 % de l’ensemble des staphylocoques dans
certains pays européens et se rencontre surtout en milieu hospitalier.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
• Absorption - Distribution:
o Concentrations sanguines.
Après injection intramusculaire, les pics sériques de la TOBRAMYCINE s'observent entre la 30è et la
60è minute.
L'administration intramusculaire d'une dose de 1 mg/kg de poids corporel permet d'obtenir des pics
sériques de l'ordre de 4 à 6 mcg/ml, on retrouve des taux mesurables pendant au moins huit heures.
Après perfusion I.V. d'une heure, les taux sériques sont similaires à ceux obtenus par voie I.M.
Après injection I.V. directe d'une dose unique de 1,5 mg/kg, les pics sériques vont de 9,2 à 29,8
mcg/ml. Ces taux tombent à moins de 11 mcg/ml en quinze minutes.
o La demi-vie sérique chez le sujet normal est de deux heures (méthode microbiologique).
o Diffusion humorale et tissulaire: la TOBRAMYCINE est présente dans les tissus et les humeurs après
administration parentérale. Dans la bile et les selles les concentrations de TOBRAMYCINE sont
généralement faibles, témoignant ainsi d'une excrétion biliaire négligeable. Dans le liquide
céphalorachidien les taux sont bas après administration parentérale. La TOBRAMYCINE a également
été mise en évidence au niveau des expectorations, du liquide péritonéal et des exsudats d'abcès.
L'antibiotique traverse les membres placentaires.
o Liaison aux protéines plasmatiques: elle est pratiquement inexistante (méthode des ultrafiltrations).
• Excrétion:
La TOBRAMYCINE est éliminée sous forme inchangée presqu'exclusivement par filtration glomérulaire. La
clairance rénale est identique à celle de la créatinine endogène.
Chez le malade à fonction rénale normale on retrouve dans les urines de huit heures jusqu'à 84% de la
dose administrée: un total de 93% est retrouvé au bout de 24 heures.
5.3. Données de sécurité préclinique
Non renseigné
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Edétate disodique, phénol, métabisulfite de sodium, eau pour préparations injectables.