le point sur… Tests rapides lors d’infection respiratoire : une aide à la non-prescription d’antibiotiques ? En raison d’une surconsommation, nous sommes en passe d’ar­ river à la fin de l’ère des antibiotiques. Chacun d’entre nous porte la responsabilité de limiter leur utilisation au strict néces­ saire. Les infections respiratoires représentent la première cause de prescription d’antibiotiques. L’utilisation de quelques tests simples disponibles au lit du patient, appelés aussi pointof-care tests (POCT), peut se révéler très utile dans ce contexte. Le développement d’outils diagnostiques moléculaires sophis­ tiqués, sous forme de panels «multigermes», risque de révolutionner notre approche des infections respiratoires. L’essentiel sera d’interpréter correctement les résultats, en tenant bien compte de l’adage : «on traite un patient, pas un résultat de laboratoire». Rev Med Suisse 2014 ; 10 : 2137-41 S. Emonet A. Cherkaoui A. Riat G. Greub J. Schrenzel Rapid tests during respiratory infection : an aid to non-prescription of antibiotics ? Due to overuse, we are about to reach the end of the antibiotic era. Each of us is responsible to limit their usage to a minimum. Respiratory infections are the first cause of antibiotic pres­ criptions. The use of new simple tests availa­ ble at the bedside can be very useful in this context. The development of sophisticated molecular diagnostic tools, such as «multiorganism» panels, may revolutionize our approach to respiratory infections. The key will be to interpret the results correctly, with due consideration of the statement, «Treat patients, not lab results». 0 introduction Lorsqu’on effectue un examen complémentaire, on se demande toujours si son utilisation, plus ou moins coûteuse, aura un impact sur la prise en charge du patient. Les tests rapides effectués «au lit du patient», appelés aussi point-of-care tests (POCT), ont un sens uniquement si leur utilisation résulte en un impact immédiat sur la prise en charge. Ils sont particulièrement développés dans la prise en charge des maladies cardiovasculaires (troponine, D-dimères) et infectieuses. Là, leur impact peut être contributif en termes d’isolement (virus respiratoire syncytial – VRS), d’hypothèses diagnostiques (VIH) ou de traitement (malaria).1,2 Lorsque nous sommes confrontés à un patient fébrile, il nous faut répondre à quatre questions : 1. quelle est la source de la fièvre ? Est-ce une infection ? De quel organe ? 2. Une antibiothérapie est-elle nécessaire ? 3. Suis-je confronté à un germe résistant ? 4. Une hospitalisation est-elle nécessaire ? Une anamnèse et un examen clinique minutieux associés à un bon sens clini­ que permettent de répondre aux première et dernière questions dans la majorité des cas, mais sont moins fiables lorsqu’il s’agit d’évaluer la nécessité d’une antibiothérapie.3 L’augmentation constante des résistances aux antibiotiques en Suisse 4 et de manière globale5 est clairement liée à la surconsommation d’antibiotiques 6 et montre à quel point il est indispensable que l’on se pose systématiquement la deuxième question et régulièrement la troisième. Depuis une dizaine d’années, l’offre de «tests rapides» à disposition des médecins a augmenté régulièrement. Ces POCT présentent de nombreux avantages,2 dont le principal est la disponibilité immédiate du résultat. Ceci permet un impact sur la prise en charge, tant globale (ambulatoire ou hospitalière) que thé­ra­ peuti­que (antibiothérapie). L’envers de la médaille est essentiellement leur coût, et parfois leurs performances. Cet article va revoir les POCT actuellement disponibles pour la prise en charge des infections respiratoires, tant au niveau du cabi­ net médical (POCT simples) que du centre d’urgence d’un hôpital (POCT sophistiqués). Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 12 novembre 2014 17_21_38206.indd 1 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 12 novembre 2014 2137 06.11.14 09:05 infections des voies respiratoires et antibiothérapie Les infections des voies respiratoires sont la première cause de prescription d’antibiotiques en ambulatoire,7 pou­ vant représenter de 27 à 75% de leur usage selon les pays.8 Il est donc essentiel, dans ce contexte, de pouvoir distinguer entre une grippe, une bronchite virale, versus une broncho­ pneumonie (BPN) bactérienne nécessitant une antibiothérapie. La clinique reste l’outil principal pour faire cette distinction et décider d’un traitement. Toutefois, de nombreu­ ses études ont montré les limites d’une approche purement clinique.9 L’utilisation de tests simples, comme la procalcitonine ou la CRP, améliore nettement notre pronostic, tant quant à la nature bactérienne de l’infection qu’au besoin d’hospitalisation. Procalcitonine (PCT) La procalcitonine est une pro-hormone clivée en calcitonine par nos cellules neuroendocrines. Sa production aug­mente nettement en cas d’infection bactérienne respiratoire10,11 et est bloquée par la production d’interférongamma lors d’infections virales,12,13 ce qui la rend plus spé­ cifique que la CRP. Nos collègues bâlois ont montré que l’utilisation de la procalcitonine dans un contexte ambulatoire permettait une diminution de 72% des prescriptions d’antibiotiques pour une infection des voies respiratoires, sans qu’il n’y ait de différence d’évolution des patients.14 Une analyse Cochrane publiée en 201213 conclut également que l’utilisation de la PCT dans ce contexte permet une ­diminution de l’utilisation d’antibiotiques sans augmenter les échecs de traitements. Il est important de noter qu’en plus d’être le meilleur marqueur d’une étiologie bactérienne aux infections respiratoires,11,15 la PCT est également plus apte à prédire la nécessité d’une hospitalisation lors de BPN que le score CURB-65.15 Toutefois, c’est la combinaison du CURB-65 et de la PCT qui donne les meilleurs résultats prédictifs du risque d’hospitalisation lors de pneumonie. Cependant, toutes les études ont été effectuées avec une mesure précise intralaboratoire de la PCT. Il n’y a pour l’instant pas de POCT suffisamment fiable pour que la PCT puisse être effectuée directement au cabinet médical.10 Il faudra donc envoyer le sang (ou le patient) dans un laboratoire pour obtenir ce résultat, le tout avec un coût non négligeable, ce qui explique l’utilisation encore faible de ce marqueur en ambulatoire. En médecine de premier recours, l’utilisation d’antibiotiques n’est pas recommandée en dessous de 0,25 mg.16 C-reactive protein (CRP) La CRP, disponible en «POCT simple», est un peu moins spécifique que la PCT pour le diagnostic de la pneumonie bactérienne, mais probablement plus sensible. En tous cas, c’est un meilleur prédicteur d’une infection bactérienne que les symptômes et signes cliniques.17 De nombreuses études ont montré l’utilité de la CRP en POCT pour diminuer la a Petite cassette carrée que l’on utilise pour effectuer le diagnostic du streptoA par exemple. 2138 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 12 novembre 2014 17_21_38206.indd 2 prescription «superflue» d’antibiotiques dans les infections respiratoires.18,19 La mise à disposition d’un POCT CRP se révèle même être la mesure la plus efficace dans un lot de mesures comprenant des cours sur la prescription rationnelle d’antibiotiques, des recommandations (guidelines) et des feuillets informatifs pour les patients.20 Par ailleurs, l’utilisation du POCT CRP se révèle coût-efficace. Dans une étude hollandaise, l’utilisation du POCT CRP a permis une diminution de la prescription d’antibiotiques de 68 à 39% des cas, sans augmentation des coûts globaux de la consultation (37 euros au lieu de 36 euros par cas).21 L’utilisation du POCT CRP est également appréciée par les patients22 et facilement adoptée par les médecins généralistes23 qui peu­ vent ainsi confirmer leur impression clinique et convaincre plus facilement leurs patients de renoncer à une antibiothérapie. Les sociétés européennes d’infectiologie et de pneumo­ logie évoquent des valeurs seuils dans leurs recommandations : au-dessous de 20 mg/l et avec une évolution de plus de 24 heures, une pneumonie est improbable, alors qu’audessus de 100 mg/l, une pneumonie est probable.24 Dans l’étude de Jakobsen et coll., une CRP supérieure à 50 mg/l se révèle être un fort incitatif à prescrire une antibiothérapie.7 POCT virus respiratoires Une autre façon de limiter les antibiothérapies lors de toux et d’état fébrile est d’identifier une cause virale à l’origine de la symptomatologie. Bien entendu, celle-ci peut se surinfecter dans un deuxième temps, mais un résultat positif permet, lors d’état général conservé, d’adopter initialement une attitude expectative avec un traitement purement symptomatique. Par ailleurs, certains groupes de patients peuvent bénéficier d’un traitement antiviral spécifique. Même si leur efficacité pour le traitement d’infections à Influenza est actuellement remise en cause,25 les inhibiteurs de la neuraminidase restent recommandés pour la prophylaxie et le traitement d’Influenza chez les patients à haut risque de complications. Il existe de nombreux «POCT sim­ ples» antigéniques pour l’identification d’Influenza ou de VRS qui sont rapides et faciles d’emploi (savonnettes),a per­ mettant de poser le diagnostic en 15 minutes au cabinet médical. Pour la grippe, les sensibilités des POCT antigéniques varient entre 40 et 60% si l’on tient compte des différents types d’Influenza.26,27 Ces performances sont faibles et représentent avant tout une limitation lors de faibles charges virales.27 Concernant le VRS, les tests antigéniques effectués chez les enfants semblent un peu plus sensibles (60-80%), surtout dans les premiers jours de l’infection.28,29 Un test positif permet en général d’éviter une antibiothérapie initiale, mais pas d’exclure une infection bactérienne concomitante ou secondaire. Les centres d’urgence peuvent également avoir accès à des «POCT sophistiqués» ciblant de multiples virus respiratoires en même temps, soit antigéniques avec de meilleures sensibilités,30-32 soit basés sur la détection de l’ADN viral, avec des performances comparables aux PCR faites en laboratoire, mais à un coût plus important.33-36 La limitation principale des POCT «simples» (immunoRevue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 12 novembre 2014 0 06.11.14 09:05 chromatographie, par exemple) pour les virus respiratoires est leur sensibilité limitée, qui les rend utiles uniquement si ces tests sont positifs. Celle des POCT «sophistiqués» (basés sur une PCR miniaturisée, par exemple) est le prix et la nécessité de former le personnel paramédical à l’utilisation de l’outil de diagnostic moléculaire délocalisé. POCT «bactéries CAP» En raison de l’augmentation de la résistance du pneumo­ coque aux macrolides, les nouvelles recommandations euro­ péennes de traitement des pneumonies acquises en communauté (CAP)24 ne proposent plus cette classe d’antibiotiques en première intention, sauf en cas d’allergie aux pénicillines et de contexte épidémiologique local avec un faible taux de résistance, ce qui n’est pas le cas en Suisse. Les macrolides ne sont proposés qu’en adjonction éventuelle aux bêtalactames, surtout lors de pneumonies néces­ sitant une hospitalisation, pour couvrir les germes atypiques. Ces derniers ne sont cependant pas si rares en ambulatoire, le mycoplasme se positionnant en deuxième ou troisième position selon le pays 37,38 et causant chaque année des épidémies communautaires dans le courant de l’automne, notamment chez les enfants d’âge scolaire et leurs proches. Les critères cliniques ne permettent malheureusement pas de prédire de manière adéquate l’étiologie (par exemple, pneumocoque vs légionelle).16 L’identification rapide du pathogène bactérien de la CAP permettrait de mieux cibler le spectre antibiotique39,40 (par exemple, pénicilline pour BPN à pneumocoque). Il en est de même avec la mise en évidence d’un Mycoplasma pneumoniae ou d’une Legionella spp. Antigène urinaire de S. pneumoniae Ce «POCT simple» peut être effectué de manière très rapide (15 min) sur un prélèvement d’urine. Ses performan­ ces sont cependant modérées,41 avec environ 70% de sensibilité et L 90% de spécificité chez l’adulte.42 De plus, la sensibilité décroît lorsque la maladie est moins sévère et est donc moindre dans un contexte ambulatoire.40 Chez l’en­ fant, en raison d’un fréquent portage pharyngé du germe, la spécificité du test diminue à moins de 70%.43 Il faut donc interpréter avec prudence un test positif en pédiatrie. Antigène urinaire de L. pneumophila Il existe également des POCT «simples» antigéniques pour la détection de ce pathogène important en termes de sévérité et nécessitant un traitement antibiotique particulier (macrolides ou quinolones). Ce test est particulièrement utile au vu de la fréquence de pneumonies avec toux non productive rendant l’accès à un échantillon respiratoire impossible sans bronchoscopie.40 Les performances de ces tests sont globalement bonnes, avec une sensibilité d’environ 80% et une très bonne spécificité (99%),44 permettant une antibiothérapie ciblée. A noter toutefois des différences importantes de sensibilité selon le POCT utilisé et la moin­ dre sensibilité du test lors de fièvre de Pontiac (bronchite due aux légionelles).45,46 Les POCT «simples» antigéniques urinaires lors de CAP sont plus adaptés aux centres d’urgence pour des pneumo­ nies modérées à sévères nécessitant une hospitalisation, qu’au cabinet du médecin de premier recours. Il n’y a mal- 0 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 12 novembre 2014 17_21_38206.indd 3 heureusement pas de POCT «simple» pour l’identification de Mycoplasma pneumoniae, qui reste probablement sousdiagnostiqué dans les étiologies des CAP non hospitalisées. Multiplex-PCR et «panels respiratoires» L’évolution très rapide des techniques de PCR ces dernières années a permis l’apparition d’outils sophistiqués capables de mener à bien toutes les étapes nécessaires (extraction/amplification/détection) sans intervention humai­ ne, hormis la préparation initiale du prélèvement. Ce type d’outils a pu être mis en place en POCT pour la détection de l’agent de la tuberculose et de la résistance à la rifampicine avec d’excellents résultats.47 On voit déjà apparaître des outils du même type capables de détecter jus­qu’à vingt pathogènes respiratoires en une heure.48-51 Ces outils, développés par l’industrie avec une logique économique et technique plutôt que «clinique», regroupent parfois des agents étiologiques de syndromes cliniques totalement dif­ férents. Ces «panels respiratoires» sont si vastes que leur utilité risque bien d’être limitée aux patients fortement immunosupprimés. En tout cas, vu leur prix, leur usage devra être limité aux situations permettant d’obtenir un impact clinique réel.52 De plus, la multiplication des tests risque de complexifier leur interprétation, vu le risque accru et cumu­ latif de faux positifs. conclusions Quelques tests rapides simples permettent aux médecins de premiers recours de confirmer leur impression clinique quant à la nécessité d’une antibiothérapie ou d’une hospitalisation. Dans les centres d’urgence, des tests plus élaborés, mais toujours POCT, permettent d’affiner encore la prise en charge de nos patients. Cette évolution est un atout incontestable dans notre pratique et pour le bien de nos patients. Cependant, le développement rapide des technologies de PCR avec l’apparition de «panels moléculaires» de diag­ nostic est à double tranchant. D’un côté, c’est une évolution passionnante qui nous permettra peut-être de mieux comprendre la pathogenèse de certaines infections et co-infections,53 mais qui nous demandera également un apprentissage pour interpréter avec prudence les résultats. De l’autre, l’évolution rapide des techniques de diagnostic moléculaire (et radiologique), risque fort d’appauvrir notre métier. Lequel d’entre vous voudra encore pratiquer «l’art» de la médecine, lorsqu’un patient admis aux urgences aura passé par le «superscanner» et le «panel moléculaire diag­nos­tique» avant même que vous ayez pu faire sa connaissance ? Finalement, notre rôle se limiterait à simplement devoir interpréter des résultats d’examens complémentai­res, alors que chacun sait que la probabilité clinique prétest est la clé d’une interprétation correcte de résultats paraclini­ques : «on traite des patients, pas des résultats de laboratoire» ! Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article. Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 12 novembre 2014 2139 06.11.14 09:05 Adresses Implications pratiques > Les infections respiratoires représentent la première cause de prescription d’antibiotiques, qu’il est possible de limiter par l’utilisation de POCT (point-of-care tests) simples > La probabilité clinique prétest est la clé d’une interprétation correcte de résultats paracliniques Pr Jacques Schrenzel Laboratoire de recherche génomique Drs Stéphane Emonet Service des maladies infectieuses (JS) Département des spécialités de médecine Drs Abdessalam Cherkaoui et Arnaud Riat Laboratoire de bactériologie (JS, SE) Département de médecine génétique et de laboratoire HUG, 1211 Genève 14 [email protected] Pr Gilbert Greub Institut de microbiologie Université de Lausanne et CHUV 1011 Lausanne [email protected] Bibliographie 1 Chan CP, Mak WC, Cheung KY, et al. Evidencebased point-of-care diagnostics : Current status and emerging technologies. 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