Titre du sujet : Fonction mitochondriale et espèces réactives

Titre du sujet : Fonction mitochondriale
et espèces réactives dérivées de l’oxygène : cinétiques des
réponses au niveau musculaire et cardiaque au cours de l’exercice physique chronique
Directeur de thèse
HdR obligatoire
Co-directeur
HdR obligatoire
Co-encadrant
HdR non-obligatoire
MOISAN Christine
SIMON Bernard
AMERAND Aline
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Tél.
02 98 01 62 63
02 98 01 61 78
02 98 01 62 62
Titre
Laboratoire
Equipe interne
Professeur
Professeur
Maître de conférences
ORPHY
ORPHY
ORPHY
Section CNU/CNRS
66
74
66
NOM, Prénom
Email
Fonction mitochondriale et espèces réactives dérivées de l’oxygène : cinétiques des réponses au niveau musculaire et
cardiaque au cours de l’exercice physique chronique
Il est reconnu que l’activité physique est bénéfique en prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires. Les bénéfices de l’exercice
chronique sont médiés en partie par la plasticité métabolique du muscle squelettique et par ses molécules sécrétées (ERO, myokines..). Les mécanismes
cellulaires et moléculaires par lesquels l’entrainement en endurance contribue aux effets bénéfiques au niveau cardiaque et musculaire restent peu
connus. Dans la littérature, sont relevées une diversité et une variabilité des effets de l’entrainement en endurance à tel point qu’il est difficile de comparer
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les résultats des différentes études. Les réponses observées dépendent des caractéristiques des protocoles d’entrainement (durée, fréquence, intensité),
des procédures biochimiques, des types de marqueurs et enzymes utilisées mais aussi du sexe des animaux. La connaissance de ces protocoles est
déterminante afin d’adapter l’entrainement physique pour optimiser la fonction musculaire et cardiaque dans une perspective de médecine
personnalisée. En effet, plusieurs études chez l’homme, montrent par exemple des différences selon le sexe en termes d’adaptations métaboliques mais
aussi de vulnérabilité aux pathologies cardiovasculaires.
L’exercice physique régulier de type aérobie provoque une adaptation du muscle squelettique au niveau de la biogénèse mitochondriale participant à
l’augmentation des capacités oxydatives musculaires. Les mécanismes qui sous-tendent ces réponses métaboliques ainsi que leur cinétique de mise en
place ne sont pas encore élucidés. Les espèces réactives dérivées de l’oxygène (ERO) principalement produites au niveau mitochondrial interviendraient
dans ces processus en activant des voies de signalisation impliquées dans les adaptations phénotypiques (angiogénèse, hypertrophie musculaire, biogénèse
mitochondriale). Si la production radicalaire est nécessaire à ces adaptations, elle doit toutefois être finement régulée pour éviter toute situation de stress
oxydatif. Le rôle de l’exercice chronique sur la tolérance des tissus cardiaque et musculaire au stress oxydatif et à ses dommages est un sujet encore en
pleine investigation. Nous avons montré récemment (Farhat et al,2015 ; Farhat et al, 2017) chez le rat les effets bénéfiques d’un entrainement physique
modéré (70% Vmax), à savoir une amélioration de l’efficacité énergétique mitochondriale avec parallèlement chez le mâle une diminution de production
radicalaire qui n’est pas observée chez la femelle. Parallèlement, ont été relevées une vulnérabilité de la fonction mitochondriale à l’exposition in vitro aux
ERO et des réponses antioxydantes genre- dépendantes. Au laboratoire, des adaptations similaires inter-sexe viennent d’être mises en évidence chez le
poisson soumis à un entrainement modéré. L’ensemble de ces résultats suggère une conservation phylogénétique de ces mécanismes cellulaires et
moléculaires fondamentaux.
L’objectif principal de notre projet est de déterminer le décours temporel des adaptations transcriptionnelles et biochimiques de la fonction
mitochondriale ainsi que l’évolution de l’état rédox musculaire et cardiaque lors de l’exercice chronique.
La fonction mitochondriale ainsi que sa vulnérabilité à l’exposition aux ROS seront ainsi explorés in vitro. Parallèlement plusieurs acteurs seront
étudiés comme ceux de la voie de signalisation AMPk-PGC-1alpha impliquée dans les réponses adaptatives à l’entrainement qui stimulent la biogénèse
mitochondriale. Cette voie serait régulée par les ERO ainsi que par certaines myokines. Il s’agira aussi d’étudier la mise en place des différents systèmes ou
mécanismes antioxydants directs (ex : enzymatiques) ou indirects comme les Uncoupling protein (UCPs). Plusieurs de leurs isoformes ont été mises chez le
mammifère mais aussi chez le poisson ce qui confirmerait leur fonction autre que thermorégulatrice chez le mammifère, à savoir un rôle antioxydant par
leur action de découplage (mild uncoupling) de la chaine respiratoire et de la phosphorylation de l’ADP en ATP. L’expression de ces UCP peut être stimulée
par les myokines (ex : IL6) sécrétées par le muscle lors de l’exercice. Il a été montré récemment que la sécrétion de l’IL6 est dépendante de l’intensité et de
la durée de l’exercice. Enfin, d’autres molécules ubiquitaires comme les protéines chaperonnes HSP (Heat schok protein) peuvent voir leur expression
augmentée chez le rat après entrainement dans le muscle squelettique et cardiaque et elles participeraient ainsi à la protection du myocarde vis-à-vis du
stress oxydant. L’étude du facteur sexe dans l’ensemble de ces réponses sera étudié.
Il sera possible de tester plusieurs types d’entrainement, susceptibles d’améliorer les capacités oxydatives musculaires. L’exercice chronique modéré
(volume d’entrainement important) sera utilisé mais aussi des exercices intenses de courte durée suivis de périodes de récupération dont les effets
bénéfiques ont été rapportés récemment dans la littérature
Profil du candidat :
Le candidat aura de bons acquis en biologie et physiologie animale. Il sera motivé par les problématiques du champ bio santé et notamment en
physiologie de l’exercice. Le diplôme d’expérimentation animale (niveau concepteur) est fortement recommandé.
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