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2016-2017
Adrenorécepteurs
Pharmacologie Moléculaire
– UE X : Sciences Pharmacologiques
Adrenorécepteurs
Semaine : n°10 (du 13/03/17 au
17/03/17)
Date : 13/03/2017
Heure : de 10h30 à
12h30
Binôme : n°91
Professeur : Pr. Gressier
Correcteur : n°95
Remarques du professeur : /
PLAN DU COURS
II) Classes et sous classes
III) Conséquences de stimulation des récepteurs adrénergiques
A) Récepteurs périphériques
1)
Récepteurs alpha 1
2)
Récepteurs alpha 2
3)
Récepteurs bêta 1
4)
Récepteurs beta2
B) Récepteurs adrénergiques centraux
1)
Récepteurs alpha 2
2)
Cas des récepteurs spécifiques « imidazoline- guanidine » (IGRS)
IV) Ligands sélectifs des récepteurs adrénergiques
A) Récepteurs alpha 1 postsynaptiques
B) Récepteurs alpha 2 présynaptiques
C) Récepteurs alpha 2 postsynaptiques
D) Récepteurs béta post synaptiques
1)
Les agonistes de bêta 1
2)
Les agonistes de bêta 2
3)
Les agonistes bêta 1 / bêta 2 mixtes.
4)
Les Bêta bloquants ou antagonistes Bêta
V) Structure générale et couplage des récepteurs adrénergiques
I)
Conséquences de stimulation des récepteurs adrénergiques
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A) Récepteurs périphériques
1)
–
–
–
–
–
–
–
Vaisseaux : vasoconstriction artériolaire et élévation de PA (augmente la résistance périphérique)
Utérus : contraction
Œil : mydriase
Muscles pilomoteurs : contraction
Cœur : effet inotrope positif (augmentation contraction cardiaque) et chronotrope positif (augmentation
rythme cardiaque)
Tube Digestif : péristaltisme diminué
Vessie : contraction
2)
–
–
–
–
Récepteurs bêta 1
Cœur : effet inotrope positif et chronotrope positif
Rein : stimulation de rénine (qui intervient dans la régulation de la PA)
Tube digestif : péristaltisme intestinal diminué
Métabolisme : glycogénolyse
4)
–
–
–
–
Récepteurs alpha 2
Vaisseaux : vasoconstriction (effet plus lent)
Plaquettes : agrégation plaquettaire
Tube digestif : péristaltisme diminué
Métabolisme : sécrétion insuline diminuée et lipolyse diminuée
3)
–
–
–
–
Récepteurs alpha 1
Récepteurs beta 2
Vaisseaux : vasodilatation
Utérus : relaxation
Bronches : broncho-dilatation
Métabolisme : glycogénolyse et lipolyse (idem beta3)
B) Récepteurs adrénergiques centraux
1)
Récepteurs alpha 2
Les récepteurs alpha 2 centraux bulbaires interviennent dans la régulation cardiovasculaire.
Leur stimulation entraîne une diminution de libération de noradrénaline : chute du tonus sympathique avec
diminution de la pression artérielle accompagnée d'un effet sédatif, d'une analgésie, et de la réduction de la
sécrétion de certaines glandes exocrines (salivaire qui entraîne une sécheresse buccale).
2)
Cas des récepteurs spécifiques « imidazoline- guanidine » (IGRS)
Coexistent avec les récepteurs alpha 2 centraux pré-synaptiques dans les régions qui contrôlent la fonction cardiovasculaire.
– Agoniste : Endazoline
Médicaments qui vont être agonistes aux imidazolines qui vont être utilisés comme médicaments hypotenseurs.
– rilménidine, hyperium*
– moxonidone, physiotens*
Médicaments hypotenseurs d'action centrale avec peu d'effet sédatif et de sécheresse buccale, que l'on distingue du
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catapressan qui est antagoniste des récepteurs alpha2 présynaptiques adrénergiques avec effets sédatifs.
II) Ligands sélectifs des récepteurs adrénergiques
On distinguera les agonistes des antagonistes
1ère possibilité : agoniste adrénergique
Ils se lient au récepteur adrénergique et reproduisent les effets des catécholamines et, en fonction des
médicaments, ils vont être classés soit en agonistes alpha (1 ou 2), soit en agoniste bêta (1 ou 2) : on les appelle
donc alpha ou bêta mimétiques.
Dans les médiateurs naturels, l'adrénaline active les récepteurs alpha et béta et la noradrénaline a un effet
alpha qui prédomine sur l'effet béta.
2ème possibilité : antagonistes adrénergiques (activité intrinsèque = 0)
Ils vont s'opposer aux effets des catécholamines, ils se fixent sur les récepteurs mais n'ont pas la capacité de
stimuler les récepteurs adrénergiques.
En fonction de leurs spécificités, ils vont être classés en tant que alpha ou bêta bloquant.
A) Récepteurs alpha 1 postsynaptiques
Exemple d'agoniste : phényléphrine, néosynéphrine*
– Vasoconstricteur
– Utilisations thérapeutiques : correcteur d'hypotension, collyre mydriatique (pour effectuer un fond d’œil),
dans certains vasoconstricteurs dans le cas de congestion et d'hypersécrétion nasale lors d'infections rhinopharyngiennes
Exemple d'antagoniste : prazosine, minipress*
– Vasodilatation
– Utilisations thérapeutiques : diminuer la vasoconstriction au niveau des extrémités des membres (maladie
de Raynaud), anti hypertenseur par effet vasodilatateur
– Effet indésirable : hypotension orthostatique (davantage marquée quand le tonus sympathique est élevé)
Il existe des ligands qui agissent plus particulièrement au niveau de la vessie et qui facilitent l'ouverture du col
vésical pour faciliter la miction.
Indication : les alpha 1 bloquants à indication urologique vont traiter les manifestations fonctionnelles de
l’adénome prostatique qui est une tumeur bénigne qui comprime l'urètre et est source d'obstruction urinaire.
Alpha 1 bloquants à indication urologique : contre l'adénome prostatique.
– Alfuzosine : xatral*, urion*
– Térazosine : dysalfa*
– silodosine : urorec*, silodyx*
– tamsulosine : josir*, omix*
– doxazosine : zoxan*
Effets indésirables : hypotension orthostatique (plus rare pour les formes à libération prolongée), trouble digestif,
asthénie, céphalées, troubles cutanées
Autres médicaments (qui ne sont pas des alpha 1 bloquants) pour le traitement de l’adénome prostatique :
– Extraits végétaux: contre les manifestations fonctionnelles de l’adénome prostatique
• Contre le syndrome obstructif et irritatif dus à l'AP qui entraîne une pollakiurie et une dysurie
• Médicaments très bien tolérés qui sont donnés dans les premiers stades de l'AP
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Extrait de palmier de Floride : Permixon*
Extrait de prunier africain : Tadénan*
Inhibiteurs de 5 alpha réductase
• La 5 alpha réductase transforme la testostérone en dihydrotestosterone (DHT) qui est un médiateur
qui participe au développement de la prostate.
• En inhibant, on diminue la production de DHT qui va diminuer le volume prostatique, la gêne
fonctionnelle due à l'AP et le risque de rétention aiguë d'urine au niveau vésical
Finastéride : chibro - proscar*
Dutastéride : avodart*
Trouble de la fonction sexuelle et rares cas de réactions allergiques
B) Récepteurs alpha 2 présynaptiques
Agoniste : activation par feed-back négatif, inhibition de la libération de noradrénaline ce qui baisse le tonus
sympathique.
Les catécholamines au niveau du SNC interviennent sur l'humeur, elles favorisent e maintien de l'éveil et de la
vigilance et au niveau des centres bulbaires, elle est responsable du tonus sympathique.
Donc si on diminue la noradrénaline au niveau central, on a une diminution du tonus sympathique, de la pression
artérielle, un effet sédatif et on peut aggraver une dépression.
–
–
–
–
Médicaments : clonidine, catapressan* et alpha méthyl dopa, aldomet*
Effet : diminution de la PA
UT : anti hypertenseur central
EI : sécheresse buccale/lacrymale, majoration des troubles dépressifs, sédation
Antagoniste : l'inhibition des récepteurs alpha 2 adrénergiques présynaptiques entraîne une augmentation de la
libération de noradrénaline
– Médicament : yohimbine (arrêt de commercialisation en 2013),
– UT : traitement de l'hypotension orthostatique (on utilise plutôt un alpha 1 stimulant comme la
phényléphrine ou la midodrine) , pour l'impuissance (on utilise plutôt des inhibiteurs de PDE de type
5 : sildénafil, tadalafil, vardénafil)
–
–
Médicament : miansérine, athymil*
UT : antidépresseur tétra cyclique (dépression associée à diminution de NA ou/et 5HT), anxiolytique
et sédatif
C) Récepteurs alpha 2 postsynaptiques
L'activation de ces récepteurs entraîne une agrégation plaquettaire
Antagoniste : inhibition des récepteurs alpha 2 adrénergiques postsynaptiques a un effet antiagrégant plaquettaire
Médicament : nivergoline : sermion* effet antiagrégant plaquettaire + effet alpha 1 bloquant qui augmente le débit
de perfusion tissulaire d'oxygène
UT : artériopathie chronique, ischémie cérébrale
Balance bénéfices/risques défavorable donc arrêt de commercialisation du à des cas de fibroses pulmonaires et
pleurales.
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D) Récepteurs β post synaptiques
Ils sont classées en bêta 1 mimétiques ou bêta 2 mimétiques s'ils sont sélectifs. S'ils sont à la fois bêta 1 et 2
mimétiques on les dit mixtes.
1)
Les agonistes de bêta 1
Molécule : Dobutamine / Dobutamine*
Propriétés : Entraîne une stimulation cardiaque avec effet inotrope positif et chronotrope positif.
Utilisation thérapeutique : insuffisance cardiaque aiguë comme par exemple les syndromes de bas débit
cardiaque
2)
Les agonistes de bêta 2
Différentes formes galéniques :
– formes injectables
– suspension pour inhalation en flacon pressurisé
– solution pour inhalation par nébuliseur
– poudre pour inhalation
Molécules :
- Salbutamol / Ventoline* Ventilastin novolizer* Airomir*
– Formotérol + Budésonine (corticoïde) / Symbicort*
– Fénotérol + Ipratropium (ammonium quaternaire qui sont anticholinergique) / Bronchodual*
– Terbutaline / Bricanyl*
– Bambutérol / Oxeol*
– Salmétérol / sérévent*
– Formotérol / Foradil*
– Salmétérol + fluticasone (corticoïde) = sérétide*
– Indacatérol : onbrez breezhaler*
Propriétés : Entraîne une bronchodilatation et on peut utiliser une partie de ces molécules par rapport à l'effet de
relâchement utérin.
Utilisations thérapeutiques :
– Traitement de l'asthme
– BPCO (bronchopneumopathie chronique obstructive)
– Utéro-relaxant pour les menaces d'accouchements prématurés (sous forme injectable)
On utilise beaucoup de corticoïdes pour le traitement de l'asthme, cela va permettre d'agir sur la composante
inflammatoire de l'asthme. On n'utilisera cependant pas ou peu les corticoïdes pour la BPCO. Le Formotérol fait
par exemple parti des molécules traitant l'asthme par corticoïdes.
Les spécialités qui ont déjà l'association permettent d'améliorer l'observance.
Le salmétérol et le formotérol ont une longue durée d'action.
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Pour les MAP (menace d'accouchement prématuré) on utilisera sous forme injectable Salbutamol (Salbumol*) et
Terbutaline (Bricanyl*)
On utilise ces molécules sélectives bêta 2 pour limiter les effets Bêta 1 cardiaques. Néanmoins on peut parfois
retrouver une tachycardie modérée secondaire à une vasodilatation périphérique. Tous ces effets secondaires liés
à l'effet bêta 1 seront limités si ces produits sont utilisés sous formes locales, par exemple sous forme d'aérosol
dans l'asthme ou dans les BPCO, moins d'effet systémique par rapport à une forme injectable.
3)
Les agonistes bêta 1 / bêta 2 mixtes
Molécules : Isoprénaline / Isuprel* (utilisé sous forme injectable)
Entraîne par effet bêta 2 sur les muscles lisses une bronchodilatation, vasodilatation, effet utéro-relaxant et en
parallèle un effet bêta 1 cardiaque qui va provoquer une augmentation du rythme et du débit cardiaque.
On a peu d'effet sur la pression artérielle :
– On a un effet béta 1 cardiaque donc si on augmente le débit cardiaque, on augmente la pression artérielle
– On a une stimulation des béta 2 qui entraîne une vasodilatation, on va neutraliser l'effet de l'augmentation
de pression artérielle due à l'effet béta 1 cardiaque par l'effet béta 2 vasculaire.
Utilisation : tonicardiaque pour lutter contre bradycardie ou débit cardiaque faible.
Malgré la bronchodilatation, l'Isoprénaline n'est pas assez spécifique pour être utilisée dans l'asthme (on utilise des
béta 2 stimulants sélectifs).
4)
Les Bêta bloquants ou antagonistes Bêta
Les bêta bloquants non spécifiques
Molécule : Propranolol / avlocardyl*
a) Opposition à la stimulation des récepteurs bêta 1 en particulier au niveau cardiaque
Les bêta bloquants vont s'opposer aux effets cardiaques inotropes positifs et chronotropes positifs. On va donc
avoir une diminution de la fréquence cardiaque, réduction du débit cardiaque et une diminution de la
consommation en oxygène du cœur.
Il possède aussi un effet antihypertenseur par un effet inhibiteur sur la sécrétion de rénine (participe à la régulation
de la pression artérielle). On a une diminution du débit cardiaque et du tonus sympathique.
Utilisations thérapeutiques:
– Traitement de l'hypertension artérielle
– Angor
– Diminution des troubles du rythme cardiaque : tachycardie
On a cependant des effets indésirables dus aux effets bloquants de bêta 1 comme de la bradycardie.
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b) Opposition à la stimulation des récepteurs bêta 2
Ils vont venir s'opposer à l'effet vasodilatateur (périphérique), bronchodilatateur et aux effets métaboliques de bêta
2. De ce fait, on pourra avoir des effets indésirables tels que :
– Bronchoconstriction : contre indication chez l'asthmatique
– Vasoconstriction en périphérie ce qui peut aggraver une artérite
– Troubles métaboliques avec majoration d'une hypoglycémie (problème chez le
diabétique traité par un médicament hypoglycémiant)
Autres EI possibles : Asthénie / Insomnie / Cauchemars / Dépression. Cela s'explique par la propriété liposoluble
de certains bêta bloquants qui peuvent de ce fait franchir la BHE, le Propranolol en fait partie.
Il ne faut jamais interrompre brutalement un traitement par bêta bloquant. Cela peut entraîner un trouble du
rythme, un infarctus du myocarde ou une mort subite.
Les béta bloquants qui sont liposolubles ont plutôt une élimination hépatique à l’inverse des béta bloquants
hydrosolubles (moins d'effets centraux : cauchemars, dépression…): élimination rénale
Autres bêta bloquants non sélectifs :
–
–
–
–
–
Sotalol / Sotalex*
Pindolol / Vinken*
Oxprénolol / Trasicor*
Nadolol / Corgard*
Cartéolol / Mikélan*
Les béta bloquants font partie des 5 classes données en premier choix dans le traitement de l'hypertension
artérielle.
Antagonistes Bêta 1 sélectifs ou Bêta bloquants cardio-sélectifs
Ils sont antagonistes des récepteurs bêta 1 cardiaques et sont donc sélectifs. Cela va limiter une
vasoconstriction périphérique et une bronchoconstriction. Cette sélectivité peut disparaître à dose
élevée, on peut retrouver une partie des effets secondaires.
Molécules :
– Acébutolol : sectral*
– Métoprolol : Iopressor*
– Bétaxolol : Kerlone*
– Celiprolol : Céléctolol*
– Nébivolol : Nébilox* ; Temerit* (on peut l'associer avec de l'HCT = hydrochlorothiazide)
(diurétique thiazidique: temerit duo*)
– Bisoprolol : cardensiel*, détensiel*
Certains de ces Bêta bloquants peuvent être donnés pour l'insuffisance cardiaque chronique contrôlée.
(Bisoprolol / Métoprolol / Nébivolol)
Bêta bloquants avec propriétés ASI (activité sympathomimétique intrinsèque).
Il s'agit d'une propriété paradoxale de la molécule de stimuler les récepteurs bêta tout en empêchant les
CA (catécholamines) endogènes d'avoir des effets bêta.
L’intérêt est de maintenir un tonus sympathique minimal et donc de limiter l'effet bradycardisant
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cardiaque.
Molécules :
– Pindolol : Visken*
– Oxprenolol : Trasicor*
– Acébutolol : Sectral*
Bêta bloquants avec propriétés ASM (Activité stabilisante de membrane)
Ils permettent entre autre une action anesthésique locale. Cela se fait par diminution des échanges ioniques
transmembranaires avec diminution des influx sodiques et calciques dans les cellules myocardiques ce qui va
diminuer l'intensité du potentiel d'action et la force des contractions cardiaques. C'est un effet que l'on retrouve très
peu à dose thérapeutique mais plutôt à dose très forte voir toxique.
Molécules :
– Propranolol : avlocardyl*
– Acébutolol : sectral*
– Oxprénolol : trasicor*
Bêta bloquants avec activité alpha 1 bloquant post synaptique.
On retrouve des bêta bloquants non cardio sélectifs sans activité sympathomimétique intrinsèque.
Molécules :
– Labétalol / Trandate*
– Carvédilol / Kredex*
L’intérêt est de limiter l'effet vasoconstricteur possible des bêta bloquants par un effet alpha 1 bloquant. Cela va
limiter les effets néfastes possibles en cas d'artériopathies.
Labétalol est aussi utilisé dans l'HTA chez la femme enceinte en cas de pré-éclampsie (on peut aussi utiliser
l'anicardipine, inhibiteur calcique)
III) Structure générale et couplage des récepteurs adrénergiques.
Les récepteurs adrénergiques appartiennent aux récepteurs membranaires couplés à protéine G.
– Longue séquence d'AA avec 7 domaines traversant de part en part la membrane cellulaire.
– 3 boucles extracellulaires
– 3 boucles intracellulaires
– Partie NH2 terminale extracellulaire porte des sites de glycosylation
– Partie COOH terminale intracellulaire porte des sites de phosphorylation ainsi que la troisième
boucle intracellulaire
– Les sites sont phosphorylés par des protéines kinases qui sont spécifiques lorsque le récepteur
adrénergique est dans un état activé.
– En structure tridimensionnelle les 7 domaines transmembranaires déterminent le site de
fixation du ligand et les boucles intracytoplasmiques sont responsables des interactions avec la
protéine G et les seconds messagers.
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Activation des seconds messagers suite à l'action agoniste adrénergique. On a des récepteurs adrénergiques à
protéines G à sous unités alpha et Bêta.
–
Activation des récepteurs alpha 1 adrénergiques :
– Phospholipase C activée = vasoconstriction
– Formation d'IP3 et DAG
– Entraîne une augmentation du taux de calcium qui va se complexer à la calmoduline,
– Le complexe calcium-calmoduline active la MLCK (kinase des chaînes légères de myosine)
– Ce qui phosphoryle la MLC (chaîne légère de myosine) qui s'associe à l'actine
– Entraîne un effet vasoconstricteur, contraction des fibres musculaires lisses
–
Activation des récepteurs alpha 2 pré-synaptique à protéine Gi:
– Adenylate cyclase inhibée,
– Diminution de la production d'AMPc,
– Inactivation de la PKA,
– Les canaux calcique voltage dépendant sont peu phosphorylés,
– Diminution de l'influx de calcium,
– Diminution de l'exocytose des neuromédiateurs dans le fente synaptique
–
Activation des récepteurs Bêta 1 adrénérgique :
– Récepteur à protéine G (sous unité alpha S)
– Adénylate cyclase activée
– Augmentation de la production d'AMPc,
– Activation de PKA,
– Phosphorylation des canaux calciques voltages dépendant,
– Augmentation du taux de calcium dans la cellule myocardique,
– Effet inotrope positif
–
Activation des récepteurs Bêta 2 adrénergiques (sous unité alpha S):
– Adénylate cyclase activée
– Augmentation de la production d'AMPc,
– Activation de la PKA,
– Activation de la MLCP (phosphatase des chaînes légères de myosine) qui déphosphoryle la
chaîne légère de myosine phosphorylée en MLC,
– La myosine ne s'associe par à l'actine,
– Relaxation de la fibre musculaire lisse
Remarque: régulation du récepteur béta adrénergique
–
Il a été démontré l’existence d’une protéine BARK (β adrénergique récepteur kinase) qui est capable de
phosphoryler le récepteur adrénergique β. C'est un phénomène responsable de désensibilisation qui va
entraîner un découplage fonctionnel par réaction de phosphorylation.
–
L'agoniste (le médicament β stimulant), en se fixant sur le site de liaison du récepteur β, va entraîner
l’activation des protéines BARK. Ces protéines vont phosphoryler la chaîne protéique qui est proche de la
région Cterm riche en sérine et thréonine.
Cette phosphorylation entraîne un découplage du récepteur béta de la protéine G et sa migration dans la
cellule avec un phénomène d'internalisation.
–
On aura une diminution du nombre de récepteurs béta adrénergiques.
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Si on a une diminution du nombre de récepteurs, on a une diminution de la réponse thérapeutique, le
médicament est moins efficace.
Ce processus est différent d'une régulation négative qui se rencontre suite à une longue exposition à un ligand
agoniste. Ça peut expliquer une réponse qui diminue chez un sujet asthmatique lors d'un traitement prolongé par
médicament béta 2 stimulants.
– Cette BARK appartient à la famille des GRK (G protéine couplées de récepteurs kinase) qui sont
responsables de la phosphorylation de la région intracellulaire des récepteurs membranaires à protéine G.
Le récepteur phosphorylé est reconnu par une protéine Arrestine qui se lie au récepteur couplé à la
protéine G et qui rend ces récepteurs incapables d’activer l’échange GDP/GTP au niveau des protéines G.
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