Les particularités du traitement de la maladie de Parkinson chez le

Synthèse
Les particularités du traitement
de la maladie de Parkinson chez le sujet âgé
Specificities of the treatment of Parkinson’s disease
in the elderly
PHILIPPE DAMIER
PASCAL DERKINDEREN
CHU de Nantes,
Clinique neurologique,
Centre d’investigation
clinique ;
Inserm UMR 643
<[email protected]>
Résumé. La prise en charge thérapeutique de la maladie de Parkinson chez un sujet âgé
(plus de 70 ans dans cet article) est à la fois plus simple que chez les sujets plus jeunes pour
corriger les conséquences du déficit dopaminergique, mais plus complexe du fait de la
fréquence des symptômes conséquents aux lésions non dopaminergiques (signes axiaux,
altération cognitive). Le risque moindre de survenue de fluctuations et de dyskinésies
sévères permet d’utiliser sans arrière-pensée la L-Dopa, le traitement dopaminergique
ayant le meilleur rapport efficacité sur effets indésirables. Le traitement des symptômes non
dopaminergiques est par contre encore décevant. En dehors d’un effet bénéfique partiel de
mesures de rééducation fonctionnelle, aucun traitement n’est vraiment efficace sur la
dysarthrie, les troubles de déglutition, de la marche et de l’équilibre. Les traitements
cholinergiques viennent de montrer leur intérêt dans l’altération cognitive, mais leur niveau
d’efficacité et leur effet à moyen terme restent néanmoins encore limités. Une analyse des
facteurs impliqués dans la genèse des différents symptômes présentés (en particulier en
utilisant la L-Dopa comme « outil diagnostique ») et de la comorbidité permet néanmoins
d’élaborer des solutions thérapeutiques prudentes, pragmatiques et utiles.
Mots clés : maladie de Parkinson, L-Dopa, démence associée à la maladie de Parkinson,
thérapeutique
Abstract. The treatment of Parkinson’s disease (PD) in subjects over 70 years old is simpler
than in younger subjects for correcting the consequences of dopamine deficiency, but more
complex with regard to symptoms resulting from non-dopaminergic lesions (axial symp-
toms, cognitive decline). Due to the lower risk of occurrence of motor fluctuations and
severe dyskinesia, L-DOPA is the dopaminergic treatment with the best ratio of efficacy to
side effects, and can be used without reservation. Treatment of non-dopaminergic symp-
toms is still disappointing. Apart from a partial beneficial effect of functional rehabilitation
programmes, no treatment was demontrated to be really effective for correcting dysarthria,
swallowing disorders or impairment of gait and balance. Some efficacy in reducing the
cognitive deficit in PD has been recently shown by cholinergic drugs, but their functional
efficacy and their mid-term impact remain poor. Analysis of the different factors involved in
the genesis of symptoms in PD (with the putative interest of the use of L-DOPA as a
‘diagnostic tool’), and of the comorbidity usually enables cautious and pragmatic solutions
to be found.
Key words:Parkinson’s disease, L-DOPA, Parkinson’s disease dementia, treatment
Aborder la prise en charge thérapeutique de la
maladie de Parkinson chez un patient de plus
de 70 ans conduit à considérer deux grandes
catégories de patients : des patients débutant leur
maladie alors qu’ils sont âgés et des patients ayant
débuté plus précocement leur maladie (l’âge moyen de
début est de 55-65 ans) qui, grâce aux progrès théra-
peutiques conséquents effectués ces dernières années,
atteignent un âge avancé. À l’exception du problème
du choix du traitement à initier en début de maladie, les
modalités de prise en charge ne sont guère différentes
en pratique. En effet, si le cœur pathogénique de la
maladie de Parkinson est le déficit dopaminergique
nigrostriatal, des lésions non dopaminergiques se
surajoutent au cours de l’évolution. Ces lésions sont
impliquées dans la survenue de signes axiaux (troubles
de déglutition, dysarthrie, troubles de la marche et de
l’équilibre) et d’une altération cognitive qui affectent
plus ou moins rapidement la grande majorité des
patients. Or, lorsque la maladie de Parkinson débute
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o
spécial 1) : S51-S9
doi: 10.1684/pnv.2006.0007
Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 4, n° spécial 1, décembre 2006 S51
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chez un sujet âgé, le cœur pathogénique est rarement
pur et, d’emblée ou en quelques années, se dévelop-
pent des symptômes non dopaminergiques.
À ce jour, l’essentiel du traitement de la maladie de
Parkinson est symptomatique et se résume à corriger le
déficit dopaminergique en apportant au cerveau de la
dopamine exogène ou des agonistes dopaminergiques.
La fréquence des lésions non dopaminergiques chez le
sujet âgé explique le caractère souvent partiel de la
réponse thérapeutique globale. En outre, en raison du
vieillissement du cerveau, mais aussi de l’ensemble des
systèmes impliqués dans le catabolisme des médica-
ments, la tolérance aux médicaments dopaminergiques
est moindre, en particulier pour les effets cognitifs et
psychiatriques. Ces éléments expliquent que, tant au
stade du diagnostic qu’aux stades avancés de la maladie,
le traitement repose principalement sur la L-Dopa, le
médicament dopaminergique possédant le meilleur rap-
port efficacité sur effets indésirables.
Une maladie dopaminergique
« plus »
La dégénérescence progressive de la voie dopami-
nergique nigrostriatale est la lésion centrale de la mala-
die de Parkinson, d’où l’efficacité des traitements dopa-
minergiques (L-Dopa, précurseur immédiat de la
dopamine qui passe la barrière hémato-encéphalique ;
agonistes dopaminergiques) sur l’essentiel des symp-
tômes moteurs (la triade akinésie/bradykinésie, rigi-
dité, tremblement). Avec l’évolution, des lésions tou-
chant des formations non dopaminergiques (noyaux
sous-corticaux cholinergiques, noradrénergiques,
sérotoninergiques ; cortex cérébral) se surajoutent
selon des combinaisons lésionnelles et des degrés de
sévérité variables d’un patient à l’autre. L’hétérogé-
néité des lésions non dopaminergiques explique la
variété des tableaux cliniques rencontrés ainsi que les
différents niveaux de réponse thérapeutique aux traite-
ments dopaminergiques [1]. Lorsque la maladie débute
chez un sujet âgé, les lésions non dopaminergiques
sont de survenue habituellement précoce et peuvent
même être déjà présentes lorsque le diagnostic est
porté [2, 3]. Le caractère moins purement dopaminergi-
que de la maladie de Parkinson chez les sujets âgés
(qu’il s’agisse d’une forme évoluée de la maladie ou
d’une forme « impure » à début tardif) explique la
réponse souvent partielle de la symptomatologie au
traitement dopaminergique par rapport à ce qui est
observé chez les sujets plus jeunes. Une des consé-
quences est la nécessité d’utiliser des traitements
dopaminergiques ayant un haut niveau d’efficacité.
Une moindre fréquence
des complications motrices
provoquées par le traitement
dopaminergique
Bien que ce fait ne soit pas clairement démontré, le
caractère moins « pur » des lésions dopaminergiques
ainsi que d’autres facteurs liés au vieillissement céré-
bral et systémique, pourraient expliquer la moindre
disposition des sujets âgés à présenter les complica-
tions motrices du traitement dopaminergique [4, 5]. En
effet, dans les formes évoluées de maladie ou dans les
formes à début tardif, les fluctuations d’efficacité théra-
peutique sont volontiers peu marquées et les dyskiné-
sies inexistantes ou peu sévères. Leur prise en charge
thérapeutique est donc rarement un problème impor-
tant. Un autre corollaire est que le problème d’un choix
thérapeutique pour prévenir la survenue de ces compli-
cations n’est pas, comme chez les sujets jeunes, la
préoccupation première du thérapeute lors de l’initia-
tion du traitement.
Une tolérance moindre
aux effets périphériques
et psychiques du traitement
dopaminergique
Altération du métabolisme des médicaments
Avec l’âge, les systèmes impliqués dans le métabo-
lisme des médicaments (systèmes hépatocellulaire,
rénal, protéines de transport) sont souvent altérés ou
moins performants. L’élimination rénale de la L-Dopa
ou des agonistes dopaminergiques peut, en particulier,
être réduite. Avec l’âge, la perméabilité de la barrière
hémato-encéphalique est volontiers plus grande, d’où
un passage plus important des médicaments. Même
s’il n’a pas été précisément étudié, le rôle de ces fac-
teurs ne peut être exclu. Chez les sujets âgés, l’atteinte
de taux cérébraux excessifs de médicaments dopami-
nergiques pourrait être impliquée dans la survenue des
effets indésirables périphériques ou cognitifs du traite-
ment antiparkinsonien.
Tolérance périphérique
Les médicaments dopaminergiques agissent égale-
ment sur les récepteurs aminergiques périphériques.
La conséquence en est le développement d’effets indé-
sirables digestifs (nausées voire vomissements) et vas-
culaires (hypotension). Une tolérance pharmacologi-
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que à ces effets est habituelle, entraînant leur
diminution avec le temps. Néanmoins, une baisse de la
pression artérielle avec l’âge ou une inadaptation d’un
traitement antihypertenseur sont autant de facteurs
susceptibles d’exacerber l’effet hypotenseur des traite-
ments dopaminergiques. Ces hypotensions, volontiers
majorées lors de l’orthostatisme, peuvent être à l’ori-
gine de chutes entraînant des conséquences vite cata-
strophiques chez un sujet âgé. Les traitements dopami-
nergiques présentant le moins d’effets périphériques
sont donc à préférer.
Tolérance psychique
Hallucinations et psychoses sont des complications
habituelles des traitements dopaminergiques [6]. Les
troubles de la vigilance, à type de somnolence diurne,
constituent une autre complication fréquente de ces
médicaments. La fréquence de ces troubles est
d’autant plus élevée qu’il existe des lésions corticales,
même si ce facteur n’est probablement pas le seul en
cause dans leur survenue. Chez les sujets parkinso-
niens âgés, des lésions cérébrales sont, en effet, fré-
quemment présentes qu’il s’agisse de la diffusion corti-
cale du processus dégénératif parkinsonien (marqué
par la présence de nombreux corps de Lewy dans le
cortex cérébral) et, surtout, de l’association à d’autres
types de dégénérescence (dégénérescences neurofi-
brillaires, dépôts amyloïdes) et à des lésions vasculai-
res. Le risque de complications psychiques liées au
traitement dopaminergique est par conséquent élevé.
Par rapport à ce qui est observé chez les sujets jeunes,
les troubles de vigilance dominent les complications
psychiques du traitement dopaminergique, ce qui
explique leur présentation fréquente sous forme de
syndrome confusionnel plus que de réels troubles psy-
chotiques. La recherche du traitement dopaminergique
au meilleur profil de tolérance psychique est donc à
privilégier.
Le choix thérapeutique au stade
du diagnostic
Un traitement est-il nécessaire ?
Le traitement de la maladie de Parkinson étant à ce
jour uniquement symptomatique, son introduction
n’est nécessaire que si les symptômes moteurs gênent
le patient. Ce point est particulièrement important à
considérer chez les sujets âgés. Le risque d’effets indé-
sirables n’est pas négligeable et une symptomatologie
débutante, comme un tremblement de repos peu
ample ou une micrographie modérée, a souvent un
impact fonctionnel mineur chez une personne qui n’a
plus d’activité professionnelle et présente une activité
sociale réduite.
Un choix simple qui se résume à la L-Dopa
Si la mise en route d’un traitement symptomatique
s’impose, le choix de la molécule est beaucoup plus
simple que chez le sujet jeune. La nécessité d’avoir une
forte efficacité symptomatique, un schéma thérapeuti-
que simple et une bonne tolérance périphérique et psy-
chique oriente le choix vers la L-Dopa, médicament qui,
sans discussion, a le meilleur rapport efficacité et sim-
plicité d’utilisation sur effets indésirables. Le choix d’un
agoniste dopaminergique en première intention chez
un sujet jeune (moins de 60-70 ans) est, en fait, justifié
par la nécessité de prévenir la survenue précoce de
complications motrices (fluctuations, dyskinésies),
complications auxquelles sont moins exposés les
sujets âgés [7].
La L-Dopa doit être introduite avec une posologie
progressive jusqu’à obtenir un niveau d’efficacité satis-
faisant (exemple de traitement : début par une dose de
50 mg/j, puis augmentation à 50 mg x 3/j une semaine
plus tard, puis 100 mg x 3/j, avec une évaluation de
l’effet à un mois). L’efficacité du traitement est au
mieux évaluée par une quantification de la symptoma-
tologie parkinsonienne avant et après traitement, telle
que le permet le sous-score III de l’échelle united Par-
kinson disease rating scale (UPDRS) [8]. Là encore, il ne
faut pas chercher à tout prix le contrôle total de la
symptomatologie, mais se contenter du minimum
fonctionnel acceptable.
La L-Dopa comme outil diagnostique
Le diagnostic de maladie de Parkinson n’est pas
toujours aisé chez un sujet âgé. Le caractère souvent
impur des lésions dopaminergiques dès le stade du
diagnostic, l’intrication de plusieurs affections cérébra-
les (affection dégénérative autre, lésions vasculaires
multiples) donnent volontiers des tableaux cliniques
dans lesquels les éléments parkinsoniens ne sont pas
isolés. Ils peuvent même être au second plan ou se
manifester par des symptômes assez peu spécifiques
(altération de la marche par exemple). Dans ces situa-
tions, lorsque la possibilité de la participation d’élé-
ments parkinsoniens à la symptomatologie clinique est
évoquée, il est intéressant d’utiliser la L-Dopa comme
outil diagnostique. La posologie est progressivement
augmentée et, si la tolérance le permet, il faut sans
hésiter atteindre des doses conséquentes (1 g/j), à
Traitement du sujet âgé
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administrer de façon prolongée (au moins 3 mois). Si
l’effet bénéfique n’est pas clair, un test d’administration
aiguë de L-Dopa peut être un complément utile. En
pratique, la L-Dopa est administrée sous forme de
L-Dopa dispersible à jeun, à la dose matinale habituelle
majorée de 50 mg, sous surveillance médicale avec
évaluation de la symptomatologie parkinsonienne
avant et une heure après la prise de L-Dopa, en
s’appuyant si possible, sur le sous-score 3 de l’échelle
UPDRS [8]. En cas d’absence d’effet bénéfique net, le
test peut être refait avec des doses plus fortes allant
jusqu’à 250-300 mg, si la tolérance le permet. À noter
enfin que lorsqu’aucune réponse claire n’est obtenue
tant en administration chronique qu’en aigu, c’est par-
fois lors de l’arrêt de la L-Dopa qu’apparaît a posteriori
l’effet symptomatique bénéfique de cette dernière. La
démonstration d’une réactivité d’une partie de la symp-
tomatologie à la L-Dopa signe l’existence du rôle d’une
dénervation dopaminergique dans sa genèse et justifie
la poursuite de ce traitement.
Prise en charge des effets
indésirables périphériques
et psychiques du traitement
dopaminergique
Effets indésirables périphériques
Nausées voire vomissements peuvent parfois se
rencontrer lors de l’initiation du traitement par la
L-Dopa. Ils sont facilement contrôlés par l’utilisation de
dompéridone [9]. Cette dernière molécule est à utiliser
à faible dose chez les sujets âgés, car avec l’âge elle
passe facilement la barrière hémato-encéphalique et
présente des propriétés neuroleptiques susceptibles
d’aggraver la symptomatologie parkinsonienne. De
façon optimale, elle est à administrer une heure avant
la prise de L-Dopa. Le développement d’une tolérance
pharmacologique à ce type d’effets indésirables per-
met de réduire puis d’arrêter la dompéridone après
quelques semaines.
Plus fréquente est la survenue d’une hypotension,
en particulier lors de l’orthostatisme. La première
mesure est alors d’ajuster un éventuel traitement anti-
hypertenseur et de rechercher, pour les réduire ou les
arrêter, d’autres traitements susceptibles d’avoir un
effet hypotenseur (psychotropes en particulier). L’utili-
sation de dompéridone ou d’analeptique tensionnel
(type heptaminol) suffit dans un grand nombre de cas
pour contrôler cette hypotension. Le port de bas de
contention peut aider à contrôler une hypotension
orthostatique. En cas d’échec de ces précédentes
mesures, l’utilisation prudente d’un régime enrichi en
sel (risque de décompensation d’une insuffisance car-
diaque), de fludrocortisone ou de minodrine [10] peut
se discuter.
Complications psychiques
Les patients âgés présentent un risque élevé de
complications psychiques sous traitement dopaminer-
gique. Même si le risque est moindre avec la L-Dopa
qu’avec les agonistes (d’où l’utilisation préférentielle
de L-Dopa chez les sujets âgés), il est loin d’être exclu.
Les hallucinations peuvent être respectées lorsqu’elles
sont peu sévères du fait de leur rareté, de leur critique
relative par le patient et de l’absence de conséquences
comportementales. Il faut néanmoins éviter tout ren-
forcement du traitement dopaminergique et évaluer les
fonctions cognitives dans l’hypothèse d’une altération
cognitive débutante qui peut justifier un traitement
spécifique. Le développement d’hallucinations plus
conséquentes, d’une psychose ou d’un syndrome
confusionnel justifie une prise en charge hiérarchisée,
aujourd’hui bien codifiée [11]. La première étape est la
recherche d’un problème médical systémique (infec-
tion, urgence chirurgicale) dont la symptomatologie
révélatrice peut se résumer à un syndrome confusion-
nel. La recherche d’une modification thérapeutique
récente, en particulier au niveau du traitement antipar-
kinsonien ou d’un traitement psychotrope, constitue la
seconde étape ; si tel est le cas, le retour au traitement
antérieur permet généralement de résoudre la situa-
tion. Puis, après l’éventuelle réduction posologique ou
l’arrêt d’un traitement psychotrope associé, le traite-
ment antiparkinsonien est progressivement allégé :
suppression d’anticholinergiques (la mauvaise tolé-
rance cognitive de ces médicaments dès l’âge de
60-65 ans et l’existence d’alternatives thérapeutiques
devrait rendre leur usage obsolète dans la maladie de
Parkinson), de sélégiline ou d’agonistes dopaminergi-
ques s’ils étaient utilisés (en particulier dans des for-
mes évoluées de maladie de Parkinson à début pré-
coce). La dernière étape est la réduction de la posologie
de la L-Dopa. Deux situations sont alors possibles : 1)
cette réduction permet de faire disparaître les compli-
cations psychiques sans que la symptomatologie
motrice ne s’aggrave à un niveau invalidant (dans quel-
ques cas d’authentiques maladie de Parkinson, il arrive
même que la L-Dopa puisse être totalement arrêtée
sans majoration marquée de la symptomatologie
motrice) ; 2) la réduction ou l’arrêt de la L-Dopa permet-
tent la disparition des complications psychiques mais
au prix d’une majoration invalidante des troubles
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moteurs. En présence d’une détérioration cognitive, un
traitement cholinergique est à introduire. Il permet par-
fois de contrôler les complications psychiques et de
reprendre le traitement par L-Dopa nécessaire à l’amé-
lioration motrice [12]. Sinon, l’initiation d’un traitement
par de faibles doses de clozapine (12,5 à 50 mg) permet
une nette amélioration des complications psychiques
[13] et la reprise d’un traitement par L-Dopa aux doses
nécessaires sur le plan moteur.
Une autre complication psychique gênante du trai-
tement dopaminergique est la survenue de comporte-
ment d’hypersexualité, essentiellement chez l’homme.
Elle est bien corrigée par l’utilisation d’anti-androgène
(acétate de cyprotérone) [14].
Prise en charge au stade
des complications motrices
Les complications motrices du traitement dopami-
nergique sont plus rares et moins sévères chez le sujet
âgé que chez le sujet jeune (atténuation de ces compli-
cations dans les formes évoluées, moindre risque de
développement dans les formes à début tardif).
Fluctuations d’efficacité
En pratique, ce sont surtout des fluctuations d’effi-
cacité du traitement qui sont observées : akinésie
nocturne ou matinale, réapparition d’une symptomato-
logie parkinsonienne à distance des prises médicamen-
teuses (akinésie de fin de dose) et, plus rarement,
fluctuations plus anarchiques (phénomène on-off). Dif-
férentes options thérapeutiques sont envisageables.
Pour traiter l’akinésie nocturne et matinale, l’utilisation
de forme à libération contrôlée de L-Dopa au coucher
est intéressante (100 à 200 mg) [15]. Ce traitement peut
être complété par l’utilisation de L-Dopa dispersible au
réveil et éventuellement dans la nuit. Différentes
options thérapeutiques peuvent être proposées pour
corriger les fluctuations diurnes : fractionnement du
traitement, prescription de formes à libération contrô-
lée, d’inhibiteurs d’enzymes de la dégradation de la
L-Dopa (catéchol-O-méthyle transférase, IMAO-B),
introduction d’un agoniste dopaminergique. Le frac-
tionnement du traitement est souvent efficace (c’est-à-
dire le passage à un nombre plus conséquent de prises
quotidiennes avec raccourcissement de l’intervalle
entre les prises, sans forcément majoration de la poso-
logie totale de L-Dopa ; par exemple passage de
200mgx3à150mgx4).Ilal’inconvénient pratique
d’entraîner une prise quotidienne supplémentaire.
L’utilisation de formes à libération contrôlée dans la
journée [16] se révèle rarement très efficace. L’adjonc-
tion au traitement par la L-Dopa d’un médicament dimi-
nuant son catabolisme est, en revanche, une option
souvent utile. L’entacapone [17] est un inhibiteur de la
catéchol-O-méthyle transférase qui a l’avantage d’une
tolérance correcte, mais les inconvénients d’un risque
de diarrhée rebelle, d’une coloration orangée des uri-
nes et d’un nombre de prises conséquent ; ce dernier
point est actuellement corrigé par l’utilisation de forme
« tri-combinée » de L-Dopa (L-Dopa-inhibiteur de
L-Dopa-décarboxylase entacapone). La tolcapone est
un autre médicament inhibiteur de la catéchol-O-
méthyle transférase qui présente une puissance d’effet
supérieure et l’avantage d’une administration en seule-
ment trois prises quotidiennes. Le risque d’hépatite
auquel expose ce médicament impose néanmoins une
surveillance biologique étroite et un usage réservé aux
échecs de l’entacapone. Sa prescription initiale est res-
treinte aux spécialistes en neurologie [18]. La sélégé-
line [19] expose au risque de syndrome confuso-
hallucinatoire, mais a l’avantage d’un faible nombre de
prises quotidienne. Entacapone et sélégiline peuvent
éventuellement être prudemment combinés [20]. L’uti-
lisation d’un agoniste peut permettre d’améliorer les
fluctuations [21], mais le risque important de déclen-
chement de complications psychiques positionne cette
option en traitement de deuxième intention.
Dyskinésies
La survenue de dyskinésies (mouvements anor-
maux involontaires) provoquées par le traitement
dopaminergique est rare chez le sujet âgé. Comme
elles sont le plus souvent d’intensité modérée, elles
sont à respecter car elles témoignent d’un discret sur-
dosage, contre-partie utile à un bon niveau d’efficacité
du traitement. Dans les rares cas où elles sont invali-
dantes, la stratégie thérapeutique se rapproche de celle
qui est utilisée chez les patients plus jeunes, c’est-à-
dire chercher à réduire le plus possible les fluctuations
du traitement. Une première option est de tenter un
fractionnement important des prises (administration de
50 à 100 mg L-Dopa toutes les 3 heures, voire toutes les
2 heures). En cas d’échec, l’utilisation prudente d’un
agoniste dopaminergique peut être proposée en asso-
ciation à de faibles doses fractionnées de L-Dopa. Dans
les cas les plus sévères, un traitement neurochirurgical
peut se discuter (neurostimulation subthalamique),
mais les indications sont rarissimes au-delà de 70 ans
du fait des risques opératoires élevés et surtout des
risques de décompensation cognitive ou de perturba-
tion de l’équilibre postural. Une administration conti-
nue de médicament dopaminergique est à préférer :
Traitement du sujet âgé
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