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AFSR version avril 2011 Comment traiter le syndrome de Rett ? Il existe deux grandes catégories de traitement que l'on peut envisager pour le syndrome de Rett. • La première catégorie concerne les médicaments qui vont agir sur les conséquences de la maladie : troubles respiratoires, troubles du sommeil, agitation, épilepsie... Ces médicaments ne sont pas spécifiques au syndrome de Rett. • La seconde catégorie concerne les traitements qui vont agir directement sur la cause de la maladie : remplacement du gène ou de la protéine dans les cellules malades. Ils seront spécifiques au syndrome de Rett. A l'heure actuelle, seules les approches pharmacologiques ont été testées dans le syndrome de Rett, hélas sans beaucoup de succès. De nouveaux traitements sont à l'essai (soit dans les modèles animaux de la maladie, soit chez des patients dans le cadre des essais cliniques) en utilisant des molécules connues ou nouvelles. Pour les molécules nouvelles, l'application clinique ne sera possible qu'à long terme (il faudra tester au préalable la toxicité et la tolérance, l'apparition d'effets secondaires ou non désirés). Pour les molécules connues (déjà utilisées dans des médicaments), l'application clinique chez les patients pourrait être plus rapide. Les approches de thérapie génique ou protéique, quant à elles, sont en cours de mise au point chez l’animal de laboratoire. Elles ne pourront pas être proposées aux malades avant plusieurs années. HIER & AUJOURD'HUI PHARMACOLOGIE L-Carnitine, importante pour le métabolisme osseux et l’énergie cellulaire. Essais cliniques en 1999, 2001 et 2005. Pas d’effet majeur observé. Mélatonine, importante pour la régulation du rythme veille / sommeil. Essai clinique en 1998 pendant 4 semaines avec une amélioration du sommeil chez certaines patientes. Naltrexone, inhibiteur de certains récepteurs dans le cerveau. Essai clinique en 1994 avec des effets secondaires négatifs. Tyrosine et tryptophane, acides aminés nécessaires pour la synthèse de certains messagers chimiques dans le cerveau. Essai clinique en 1990 sans effet observé. Bromocriptine, stimulant de certains récepteurs dans le cerveau. Essai clinique en 1990, pas d’effet majeur observé. Vitamine B9, importante pour le métabolisme des acides aminés. Essai clinique en 2009 avec un effet modeste sur l’épilepsie de 3 filles (sur 12 traitées). Fluoxétine, modulatrice de la synthèse de certains messagers chimiques (sérotonine) dans le cerveau. Essai clinique en 2010, interrompu pour cause d’effets secondaires mineurs. Désipramine, modulatrice de la synthèse de certains messagers chimiques (noradrénaline) dans le cerveau. Essais pré-cliniques positifs chez l’animal modèle. Essai clinique en cours en 2011, résultats non disponibles. IGF-1, facteur de croissance. Essais pré-cliniques positifs chez l’animal modèle. Essai clinique prévu pour 2012. DEMAIN ? PHARMACOLOGIE THÉRAPIE GÉNIQUE & PROTÉIQUE Remplacer le gène MECP2 déficient. Inhibiteurs d’histones déacétylases (HDAC), molécules qui peuvent modifier la structure de l’ADN pour conserver certains gènes sous forme active. Leur spécificité et leur toxicité sont mal évaluées et leurs effets secondaires ne sont pas connus. Des études sur des cellules de malades (in vitro) sont en cours. Agents déméthylants, molécules qui vont modifier la structure de l’ADN pour empêcher la répression de certains gènes. Il n’existe pas d’agents spécifiques de certains gènes, leur Peffet est global. Ils sont utilisés pour traiter certains cancers. Des études sur des cellules de malades (in vitro) sont en cours. Modificateurs de mutation, molécules qui peuvent « supprimer » l’effet de certaines mutations (mutations non-sens). Leur toxicité à long terme n’est pas connue. Des études sur des cellules de malades (in vitro) sont en cours. Des essais cliniques ont débuté pour d’autres pathologies (ex : myopathie de Duchenne) mais ont été arrêtés. Des études pré-cliniques indiquent que la réintroduction d’un gène MECP2 normal chez la souris modèle (malade) grâce à la manipulation des embryons peut faire disparaître les signes cliniques de l’animal. Cette technologie n’est pas applicable à la thérapie génique humaine. Plusieurs équipes (USA / France) tentent donc d’utiliser des vecteurs viraux pour délivrer un gène MECP2 normal dans les cellules malades. La difficulté est d’atteindre le cerveau et de traiter suffisamment de cellules pour espérer obtenir un effet thérapeutique. Les résultats chez l’animal ne sont pas attendus avant plusieurs années. Remplacer la protéine MeCP2 déficiente. Plutôt que de remplacer le gène, certaines équipes (Autriche / Allemagne) tentent de fabriquer de la protéine MeCP2 et de la délivrer dans le cerveau. Des études cellulaires préliminaires sont en cours. Les études chez l’animal sont en cours et une application aux malades n’est pas envisageable avant plusieurs années. Dans ces deux cas, un problème majeur pour le traitement est que l’organisme traité développe une réponse immunitaire contre le traitement (virus ou protéines étrangères).
