Les modificateurs de la réponse biologique pour réduire l`inflammation

Le présent point de pratique vise à décrire les risques impor-
tants d’infection associés à l’utilisation de médicaments qui
modifient la réaction immunitaire. Ces agents sont souvent
appelés des modificateurs de la réponse biologique (MRB)
ou des inhibiteurs des cytokines pro-inflammatoires, tels que
les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale ɑ (TNF-ɑ). La
prescription et la surveillance des MRB pendant le traitement
devraient être du ressort des spécialistes (p. ex., rhumatologue,
gastroentérologue ou dermatologue pédiatre) qui en connais-
sent les indications et les risques chez les enfants et les adoles-
cents. Le présent document est conçu pour les praticiens de
soins de première ligne et les pédiatres. Il ne porte que sur le
risque accru de certaines infections pendant la prise de ces
agents et contient des conseils sur certaines stratégies de réduc-
tion du risque. Le présent point de pratique ne s’attardera pas
sur les anti-inflammatoires systémiques ou topiques comme les
stéroïdes ou le tacrolimus, ni sur l’association potentielle entre
la thérapie aux MRB et les tumeurs malignes.
Des cytokines comme le TNF-ɑ font partie de la famille des
protéines qui modulent le processus inflammatoire et sont pro-
duites par des cellules qui participent à l’inflammation, plus
particulièrement les monocytes, les macrophages et les lym-
phocytes T. Certaines cytokines accroissent l’inflammation (les
cytokines pro-inflammatoires), tandis que d’autres peuvent la
supprimer.
Dans certains états pathologiques à modulation immu-
nologique ou de nature auto-immune (p. ex., arthrite juvénile
idiopathique [AJI] ou maladies inflammatoires de l’intestin
[MII]), bon nombre de ces cytokines pro-inflammatoires aug-
POINT DE PRATIQUE
Les modificateurs de la
réponse biologique pour réduire
l’inflammation : pleins feux sur
les risques d’infection
Comité des maladies infectieuses et d’immunisation
Société canadienne de pédiatrie
Paediatr Child Health 2012;17(3):151-4
COMITÉ DES MALADIES INFECTIEUSES ET D’IMMUNISATION, SOCIÉTÉ CANADIENNE DE PÉDIATRIE ç 1
Résumé
Les modificateurs de la réponse biologique sont une nou-
velle catégorie de médicaments qu’utilisent les surspécial-
istes pour traiter des maladies d’origine immunologique
comme l’arthrite juvénile idiopathique et les maladies in-
flammatoires de l’intestin. Également connus sous le nom
d’« inhibiteurs de la cytokine », ce sont des protéines qui
visent à bloquer l’action des cytokines qui participent à
l’inflammation. L’effet thérapeutique souhaité consiste à
réduire ou à contrôler l’inflammation. Les inhibiteurs du
facteur de nécrose tumorale ɑ (TNF-ɑ) en sont les pro-
totypes, mais les agents les plus récents de cette catégorie
ciblent d’autres cytokines, tels que l’interleukine (IL)-6,
l’IL-12 et l’IL-23 ou les protéines qui ciblent les récepteurs
de la cytokine sur les lymphocytes. D’ordinaire, ils agis-
sent en inhibant les processus inflammatoires normaux
qui participent à la réaction immunitaire, notamment les
macrophages. Ces agents sont souvent utilisés en associa-
tion avec d’autres immunosuppresseurs, tels que le métho-
trexate ou les stéroïdes. Les effets de modulation immu-
nologique peuvent persister de quelques jours à quelques
semaines après l’arrêt du traitement. Selon les données
probantes, les patients traités au moyen de modificateurs
de la réponse biologique sont plus vulnérables à l’infection
tuberculeuse et peut-être aux infections fongiques ou à
d’autres infections contenant des pathogènes intracel-
lulaires. Le présent point de pratique contient des lignes
directrices sur les stratégies préventives qui devraient être
utilisées auprès des patients qui prennent ou prendront ces
agents.

mentent inexplicablement (c’est-à-dire qu’elles subissent une
régulation à la hausse), ce qui contribue à l’inflammation et,
en définitive, à la destruction des tissus. Depuis dix ans, des in-
hibiteurs des cytokines pro-inflammatoires ont été mis au point
pour réduire cet « excédent d’inflammation », afin de prévenir
les dommages à long terme aux organes ou aux tissus causés par
ces maladies (1).
2 ç LES MODIFICATEURS DE LA RÉPONSE BIOLOGIQUE POUR RÉDUIRE L’INFLAMMATION : PLEINS FEUX SUR LES RISQUES D’INFECTION
Quels sont les MRB qui altèrent la réac-
tion immunitaire?
Les MRB sont des anticorps des cytokines pro-inflammatoires
ou des protéines qui ciblent les récepteurs de la cytokine, mais
leur effet net commun est un effet inhibiteur des cytokines pro-
inflammatoires, qui altèrent ainsi la réaction immunitaire. La
majorité des agents actuellement approuvés sont propres à une
TABLEAU 1
Modificateurs de la réponse biologique (ordre alphabétique par nom générique) approuvés au Canada*
Nom générique Nom commercial Mécanisme d’action Description Voie Demi-vie
Abatacept Orencia† Se lie aux CD80 et
CD86 sur les cellules
présentatrices d’antigène
et bloque ainsi la produc-
tion de TNF-ɑ, de l’IL-2
et de l’interféron-γ
Protéine de fusion à l’IgG
formée du modulateur de
costimulation sélectif
Intraveineuse 8 à 25 jours
Adalimumab Humira‡ Antagoniste du TNF Anticorps monoclonal
humanisé de type IgG1
Sous-cutanée 10 à 20 jours
Anakinra Kineret§ Se lie au récepteur de
l’IL-1 ɑ
Anticorps monoclonal
humanisé anti-IL-1
Sous-cutanée 4 à 6 heures
Canakinumab Illaris¶ Se lie au récepteur
de l’IL-1 ß et prévient
l’interaction des
récepteurs de surface
cellulaire
Anticorps monoclonal
anti-IL-1ß
Sous-cutanée 26 jours
Ceràlizumab Cimzia** Antagoniste du TNF Fragment Fab humanisé
PÉGylé d’un anticorps
monoclonal du TNF-ɑ
Sous-cutanée 14 jours
Etanercept Enbrel†† Antagoniste du TNF Protéine de fusion du
récepteur soluble p75 du
TNF-ɑ ui se lie au TNF-ɑ
et le rend inactivé
Sous-cutanée 70 à 132 heures
Golimumab Simponi‡‡ Antagoniste du TNF IIgG1κ aux régions
humaines variables
Sous-cutanée 7 à 20 jours
Infliximab Remicade‡‡ Antagoniste du TNF IgG1κhumanisé aux ré-
gions murines variables
Intraveineuse 9.5 jours
Natalizumab Tysabri§§ Bloque l’association
de l’intégrine avec les
récepteurs vasculaires,
ce qui limite l’adhésion
et la transmigration des
leucocytes
Anticorps monoclonal
contre la sous-unité
alpha-4 des molécules
d’intégrine
Intraveineuse 3 à 17 jours
Rilonacept Arcalyst¶¶ Se lie à l’IL-1 ɑ et ß et
prévient l’interaction des
récepteurs de surface
cellulaire
Protéine de fusion des
récepteurs de l’IL-1
Sous-cutanée 8.6 jours
Àcilizumab Actemra*** Antagoniste des récep-
teurs de l’IL-6
Anticorps monoclonal
humanisé
Intraveineuse Variable de 3 à 10 jours
Ustekinumab Stelara‡‡ Antagoniste de l’IL-12 et
de l’IL-23
Anticorps monoclonal
humanisé
Sous-cutanée 20 à 24 jours
*Liste complète au 1er juillet 2011, mais ces médicaments ne sont pas àus à indication auàrisée pour les enfants. †Brisàl-Myers Squibb, États-Unis; ‡Abbott Labo-
raàries, États-Unis; §Biovitrum, Suède; ¶Novartis, Suisse; **UBC Inc, Belgique; ††Immunex Corporation, États-Unis; ‡‡Janssen Biotech, Inc, États-Unis; §§Elan
Pharmaceuticals, Inc, Irlande; ¶¶Regeneron Pharmaceuticals, Inc, États-Unis; ***Roche, Suisse. IgG Immunoglobuline G; IL Interleukine; TNF Facteur de nécrose
tumorale

cytokine ou à une protéine, tels que les inhibiteurs du TNF-ɑ.
Les médicaments les plus récents de cette catégorie visent
d’autres cytokines pro-inflammatoires, tels que l’interleukine
(IL)-1, l’IL-6, l’IL-12 et l’IL-23, ou les protéines qui ciblent les
récepteurs des cytokines sur les lymphocytes. Les agents qui fig-
urent au tableau 1 sont à jour et incluent certains de ceux qui
sont les plus prescrits en pédiatrie. La liste complète des MRB
et la description détaillée de leur mécanisme d’action dépas-
sent la portée du présent point de pratique.
Les MRB sont administrés par voie intraveineuse ou sous-cu-
tanée toutes les semaines, toutes les deux semaines, tous les
mois ou tous les deux mois, selon la maladie traitée et la demi-
vie du médicament. La plupart sont administrés en association
avec d’autres immunosuppresseurs, tels que le méthotrexate,
afin d’en optimiser l’effet anti-inflammatoire.
Comment les MRB accroissent-ils le
risque d’infection?
Normalement, le TNF-ɑ ou les autres cytokines pro-inflamma-
toires produisent une réponse inflammatoire aux pathogènes.
Cet effet est particulièrement évident dans le cadre de la ré-
action immunitaire à médiation de lymphocytes T, essentielle
pour la destruction des cellules qui hébergent des pathogènes
intracellulaires, pour la formation des granulomes et pour
une réaction immunitaire à médiation cellulaire pertinente.
Grâce au maintien efficace de cette réponse inflammatoire, les
pathogènes contenus dans les cellules sont tués ou demeurent
dormants, et cette réaction immunitaire empêche la propaga-
tion des nouveaux pathogènes. Cependant, si la réponse in-
flammatoire est inhibée (p. ex., en présence de MRB), ce pro-
cessus est perturbé, et les réponses inflammatoires ne sont pas
aussi efficaces. L’inhibition de cette réaction immunitaire peut
permettre la réactivation d’infections auparavant contrôlées ou
susciter une réaction immunitaire inadéquate à de nouveaux
pathogènes qui exigent une immunité à médiation cellulaire.
Quelles infections sont plus fréquentes
dans ce contexte clinique?
Selon des données probantes substantielles, le recours aux MRB
(p. ex., thérapie anti-TNF-ɑ) accroît le risque de tuberculose et
d’infections fongiques, quelle que soit la maladie sous-jacente,
même par rapport à la thérapie immunosuppressive standard
(2-4). Le risque est peut-être moins élevé chez les patients
atteints d’arthrite rhumatoïde en phase précoce, qui n’ont
jamais subi de traitement à l’aide de méthotrexate ou de mé-
dicaments qui modifient l’évolution de la maladie (5). Les don-
nées n’indiquent pas aussi clairement si le risque d’infections
bactériennes ou virales augmente en raison de l’utilisation de
thérapie anti-TNF-ɑ par rapport au risque chez les patients qui
prennent une thérapie standard aux corticoïdes, au méthotrex-
ate, à l’azathioprine, à la cyclophosphamide et à d’autres agents
(6-9). Le risque que d’autres MRB réactivent la tuberculose
n’a pas fait l’objet d’autant d’études, mais il est probablement
similaire à celui posé par la thérapie anti-TNF-α.
Des rapports font état d’une augmentation de l’incidence et de
la gravité des infections causées par d’autres mycobactéries (p.
ex., lèpre et autres mycobactéries non tuberculeuses) associées
aux MRB, à l’instar des infections à moisissures ou à cham-
pignons endémiques, telles que l’Histoplasma capsulatum, la
Blastomyces dermatidis ou le Coccidioides immitis, et des bac-
téries intracellulaires comme le Listeria monocytogenes. Il faut
également envisager la réactivation du Strongyloides chez les
patients provenant de régions endémiques.
Il existe des rapports de cas d’adultes chez qui des infections
virales chroniques comme l’herpès simplex, le virus varicelle-
zona et l’hépatite B sont réactivés pendant une thérapie anti-
TNF-ɑ (3,7). On ne saisit pas exactement le rôle des MRB dans
la réactivation potentielle de l’infection par le virus d’Epstein-
Barr, qui s’accompagne d’un potentiel de lymphome, mais il y a
des rapports de cas à cet effet.
Le risque d’infection semble lié à la durée du traitement. Étant
donné la longue demi-vie de certains médicaments (qui varie
de trois à 24 jours), le risque accru d’infection pourrait persister
pendant des semaines ou même des mois après l’arrêt de la mé-
dication.
Au sein des populations étudiées jusqu’à présent, l’augmentation
du risque d’infection par des pathogènes bactériens plus cou-
rants, tels que le S. pneumoniae, ne semble pas significatif.
Même s’il n’existe pas d’études publiées sur les enfants, le risque
d’infections bactériennes en période postopératoire ne semble
pas augmenter chez les adultes qui prennent des MRB. On
ne connaît pas les effets à long terme des MRB sur le système
immunitaire du fœtus lorsqu’ils sont administrés pendant la
grossesse. De plus, on possède encore peu de données proban-
tes, sinon aucunes, sur l’accroissement du risque d’infections
chez les enfants de femmes qui ont pris des MRB pendant la
grossesse ou l’allaitement.
La prévention des infections
La tuberculose
Avant d’amorcer un traitement aux MRB, tous les pa-
tients asymptomatiques devraient faire l’objet d’une évalua-
tion d’infection tuberculeuse latente (ITL). Il est important
d’obtenir les antécédents épidémiologiques détaillés, notam-
ment les expositions au Mycobacterium tuberculosis. Il faut
procéder à un test cutané à la tuberculine (TST) et à une radi-
ographie pulmonaire (tableau 1). On utilise le seuil d’induration
de 5 mm comme résultat positif du TST. On peut également
utiliser des tests sanguins pour dépister la TB (tests de libéra-
tion d’interféron-ɑ), car selon certaines données, ils seraient
plus sensibles que le TST chez les patients immunosupprimés.
Si la présomption clinique d’ITL est élevée, certains experts
recommandent d’administrer un traitement empirique pour la
contrer, normalement au moyen d’un traitement à l’isoniazide
pendant neuf mois. Il faut reporter le traitement aux MRB
COMITÉ DES MALADIES INFECTIEUSES ET D’IMMUNISATION, SOCIÉTÉ CANADIENNE DE PÉDIATRIE ç 3

jusqu’à ce qu’une prophylaxie ait été administrée pendant au
moins un mois.
Il faut effectuer rapidement des examens auprès des patients
dont le tableau clinique est évocateur d’une tuberculose pul-
monaire ou extrapulmonaire, en collaboration avec des spé-
cialistes des maladies infectieuses.
D’autres infections
À l’heure actuelle, il faut une forte présomption clinique pour
diagnostiquer les maladies infectieuses rapidement et entre-
prendre les stratégies diagnostiques et thérapeutiques perti-
nentes. Des précautions similaires en matière de contrôle des
infections s’appliquent aux patients qui prennent des MRB par
rapport à ceux qui n’en prennent pas. Ces précautions se fond-
ent sur des organismes infectieux et sur la présentation syn-
dromique.
Pour réduire le risque d’infections au L. monocytogenes, au
Toxoplasma gondii et à d’autres pathogènes associés à une cuis-
son insuffisante de la viande ou des œufs, les patients devraient
éviter de manger de la viande peu cuite ou des charcuteries,
des œufs crus ou des produits laitiers non pasteurisés, y com-
pris les fromages à pâte molle (10). Le fait d’éviter le contact
direct avec la terre ou la litière de chat (qui peut contenir le T.
gondii), les chatons (qui peuvent être porteurs de Bartonella),
d’animaux de la famille des reptiles (qui peuvent être porteurs
de Salmonella), de morsures ou de griffures d’autres animaux
(qui peuvent être porteurs de Pasteurella), les chantiers de con-
struction, les étables et l’exploration de grottes (qui présentent
de fortes concentrations de spores fongiques), peut également
réduire le risque de ces infections (tableau 2).
Les considérations relatives aux vaccins
Dans la mesure du possible, l’administration de tous les vaccins
systématiques devrait être à jour avant l’amorce des MRB. S’il
s’agit d’un vaccin inactivé (p. ex., vaccin contre la diphtérie, la
coqueluche, le tétanos et la polio [DcT-polio] et vaccins con-
jugués contre le méningocoque et contre le pneumocoque), il
faut l’administrer au moins 14 jours avant l’amorce des MRB
afin d’améliorer la réaction immunitaire. Si le patient prend de
fortes doses de stéroïdes, il faut attendre un mois entre la vac-
cination et le début des MRB. Il est recommandé d’administrer
à ces patients le vaccin annuel par injection (inactivé) con-
tre l’influenza. La réponse sérologique aux vaccins inactivés
tels que le vaccin injectable contre l’influenza a fait l’objet
d’études chez des adultes qui prenaient des MRB. Ces patients
acquièrent une réaction immunitaire suffisante (bien que ré-
duite) par rapport aux adultes qui ne prennent pas de MRB.
Les enfants de 59 mois ou moins devraient recevoir toute leur
première série du vaccin conjugué contre le pneumocoque (11)
avant l’amorce des MRB, si c’est faisable. S’ils ont au moins 24
mois, on peut envisager de leur administrer une dose du vac-
cin polysaccharidique contre le pneumocoque au moins huit
semaines après la dernière dose du vaccin conjugué contre le
TABLEAU 2
Recommandations en vue d’un bilan du patient avant d’amorcer les modificateurs de la réponse biologique (MRB)
Test cutané à la tuberculine ou test sanguin pour dépister la tuberculose (dans le cas du test sanguin, l’enfant doit avoir au moins cinq ans)
Radiographie pulmonaire
Étayer le statut vaccinal et vérifier si tous les vaccins inactivés recommandés sont à jour selon l’âge, y compris le vaccin annuel injectable contre l’influenza.
Étayer le statut vaccinal et, au besoin, administrer tous les vaccins viraux vivants au moins quatre semaines avant d’amorcer la thérapie aux MRB, à moins
d’une contre-indication. Pour obtenir la liste des contre-indications, consulter le Guide canadien d’immunisation : http://www.phac-aspc.gc.ca/publicat/cig-
gci/index-fra.php.
Donner des conseils aux membres de la famille au sujet du risque de maladie et s’assurer d’administrer les vaccins pour prévenir l’exposition à la varicelle, à
l’influenza et aux autres maladies transmissibles.
Selon le risque d’exposition passée, envisager de vérifier la sérologie du Histoplasma, du Toxoplasma et d’autres pathogènes intracellulaires.
Envisager de vérifier la sérologie de l’hépatite B, de la varicelle-zona et du virus d’Epstein Barr.
Donner des conseils sur :
• la salubrité alimentaire (www.cps.ca/francais/enonces/ID/InfectionsAlimentaire.htm),
• le maintien de l’hygiène dentaire,
• l’exposition à de fortes concentrations de terre de jardin, d’animaux de compagnie et d’autres animaux,
• les activités à haut risque (p. ex., chantiers d’excavation ou de spéléologie et Histoplasma capsulatum),
• les voyages dans des régions endémiques aux champignons pathogènes (p. ex., sud-ouest des États-Unis et espèces de Coccidioides) ou aux régions
où la tuberculose est endémique.
4 ç LES MODIFICATEURS DE LA RÉPONSE BIOLOGIQUE POUR RÉDUIRE L’INFLAMMATION : PLEINS FEUX SUR LES RISQUES D’INFECTION

Aussi disponible à www.cps.ca
© Canadian Paediatric Society 2012 Société canadienne
de pédiatrie
Avertissement: Les recommandations du présent document de principes
ne constituent pas une démarche ou un mode de traitement exclusif. Des
variations tenant compte de la situation du patient peuvent se révéler per-
tinentes. Les adresses Internet sont à jour au moment de la publication.
La Société canadienne de pédiatrie autorise l’impression d’exemplaires uniques de ce document à partir de
son site Web. Pour obtenir la permission d’imprimer ou de photocopier des exemplaires multiples, vous devez
soumettre une demande détaillée à [email protected].
pneumocoque. Chez les enfants de plus de 59 mois qui n’ont
pas déjà reçu la série du vaccin conjugué contre le pneumo-
coque, on peut envisager d’administrer une dose du vaccin pol-
ysaccharidique contre le pneumocoque ou du vaccin conjugué
contre le pneumocoque, suivie d’une dose du vaccin polysac-
charidique au moins huit semaines plus tard.
D’ordinaire, les vaccins à virus vivant sont contre-indiqués
chez les patients immunocompromis. Il faut vérifier leurs an-
técédents de maladie ou d’immunisation contre la varicelle, la
rougeole, la rubéole et les oreillons. En l’absence de preuve,
il faut vérifier les anticorps contre ces virus. Si on ne possède
pas de preuve de leur immunité et qu’on ne constate pas de
contre-indications à l’administration de vaccins à virus vivant
(telles que de fortes doses de stéroïdes ou d’autres immuno-
suppresseurs), il faut leur administrer les vaccins à virus vivant
(vaccin contre la rougeole, la rubéole, les oreillons [RRO] et la
varicelle) au moins quatre semaines avant d’amorcer les MRB
(11). Il n’existe pas d’évaluation précise sur l’innocuité des vac-
cins à virus vivant (p. ex., vaccin à virus vivant atténué contre
l’influenza ou contre le rotavirus) pendant que l’enfant reçoit
des MRB.
On peut procéder au test cutané de la TB le jour de
l’administration du vaccin RRO. Autrement, il faut attendre
de quatre à six semaines, car ce vaccin peut supprimer tempo-
rairement la réactivité au test cutané de la TB.
Dans un tel contexte, il est particulièrement important de con-
naître les antécédents vaccinaux des membres de la famille
afin de prévenir la transmission d’une maladie évitable par un
vaccin. Les membres de la famille qui ne sont pas immunisés
contre la varicelle devraient se faire vacciner s’il n’y a pas de
contre-indication. Même si le risque de transmission du virus
vaccinal est minime, il est recommandé de couvrir les lésions
éventuelles présentes au foyer du vaccin, jusqu’à leur guérison.
Il est également fortement recommandé de s’assurer que tous
les membres de la famille se fassent vacciner contre l’influenza
saisonnière.
Conclusion
De plus en plus de MRB sont mis au point pour traiter des mal-
adies comportant un élément auto-immun (p. ex., AJI, MII,
psoriasis). On les utilise également pour traiter les syndromes
de fièvre périodique à pathogenèse auto-inflammatoire. Le dé-
pistage de la tuberculose, la vaccination et des conseils préven-
tifs afin d’éviter les risques d’infection continueront de con-
stituer des stratégies essentielles de prise en charge des enfants
et des adolescents qui prennent ces médicaments. De plus, une
plus grande sensibilisation au potentiel d’autres infections au
sein de cette population constitue un élément essentiel de la
prise en charge conjointe de soins de première ligne continus.
Remerciements
Le comité de nutrition et de gastroentérologie de la Société ca-
nadienne de pédiatrie et deux membres experts en rhumatolo-
gie pédiatrique, les docteurs Paul Dancey et Alan Rosenberg,
ont révisé le présent point de pratique.
Références
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future directions. Clin Immunol 2008;126(2):121-36.
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2011).
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– 2006. www.phac-aspc.gc.ca/publicat/cig-gci/index-fra.php (consulté le 18 août 2011).
Comité d’étude du foetus et du
nouveau-né
Membres :
•Robert Bortolussi MD (président sortant)
•Natalie A Bridger MD
•Jane C Finlay MD
•Susanna Martin MD (représentante du conseil)
•Jane C McDonald MD
•Heather Onyett MD
•Joan Louise Robinson MD (présidente)
Représentants :
•Upton D Allen MD, Groupe canadien de recherche sur le sida chez les enfants
•Janet Dollin MD, Le Collège des médecins de famille du Canada
•Charles PS Hui MD, Santé Canada, Comité consultatif de la
médecine tropicale et de la médecine des voyages
•Nicole Le Saux MD, Programme canadien de surveillance active de l’immunisation
•Dorothy L Moore MD, L’Hôpital de Montréal pour enfants
•Larry Pickering MD, American Academy of Pediatrics, comité des maladies infectieuses
•Marina I Salvadori MD, Comité consultatif national de l’immunisation
•John S Spika MD, Agence de la santé publique du Canada
Conseillère :
•Noni E MacDonald MD
Auteure principale :
•Nicole Le Saux MD