Les modificateurs de la réponse biologique pour réduire l`inflammation

COMITÉ DES MALADIES INFECTIEUSES ET D’IMMUNISATION, SOCIÉTÉ CANADIENNE DE PÉDIATRIE | 1
Point de pratique
Les modificateurs de la réponse
biologique pour réduire l’inflammation : pleins
feux sur les risques d’infection
N Le Saux; Société canadienne de pédiatrie
Comité des maladies infectieuses et d’immunisation
Paediatr Child Health 2012;17(3):151-4
Affichage : le 1 mars 2012 Reconduit : le 30 janvier 2017
Résumé
Les modificateurs de la réponse biologique sont
une nouvelle catégorie de médicaments qu’utilisent
les surspécialistes pour traiter des maladies
d’origine immunologique comme l’arthrite juvénile
idiopathique et les maladies inflammatoires de
l’intestin. Également connus sous le nom d’«
inhibiteurs de la cytokine », ce sont des protéines
qui visent à bloquer l’action des cytokines qui
participent à l’inflammation. L’effet thérapeutique
souhaité consiste à réduire ou à contrôler
l’inflammation. Les inhibiteurs du facteur de
nécrose tumorale-α (TNF-α) en sont les prototypes,
mais les agents les plus récents de cette catégorie
ciblent d’autres cytokines, tels que l’interleukine
(IL)-6, l’IL-12 et l’IL-23 ou les protéines qui ciblent
les récepteurs de la cytokine sur les lymphocytes.
D’ordinaire, ils agissent en inhibant les processus
inflammatoires normaux qui participent à la réaction
immunitaire, notamment les macrophages. Ces
agents sont souvent utilisés en association avec
d’autres immunosuppresseurs, tels que le
méthotrexate ou les stéroïdes. Les effets de
modulation immunologique peuvent persister de
quelques jours à quelques semaines après l’arrêt
du traitement. Selon les données probantes, les
patients traités au moyen de modificateurs de la
réponse biologique sont plus vulnérables à
l’infection tuberculeuse et peut-être aux infections
fongiques ou à d’autres infections contenant des
pathogènes intracellulaires. Le présent point de
pratique contient des lignes directrices sur les
stratégies préventives qui devraient être utilisées
auprès des patients qui prennent ou prendront ces
agents.
Mots-clés : Immune modulators; Infection; Juvenile
idiopathic arthritis; Macrophages; TNF-α;
Tuberculosis
Le présent point de pratique vise à décrire les risques
importants d’infection associés à l’utilisation de
médicaments qui modifient la réaction immunitaire.
Ces agents sont souvent appelés des modificateurs de
la réponse biologique (MRB) ou des inhibiteurs des
cytokines pro-inflammatoires, tels que les inhibiteurs
du facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α). La
prescription et la surveillance des MRB pendant le
traitement devraient être du ressort des spécialistes (p.
ex., rhumatologue, gastroentérologue ou
dermatologue pédiatre) qui en connaissent les
indications et les risques chez les enfants et les
adolescents. Le présent document est conçu pour les
praticiens de soins de première ligne et les pédiatres.
Il ne porte que sur le risque accru de certaines
infections pendant la prise de ces agents et contient
des conseils sur certaines stratégies de réduction du
risque. Le présent point de pratique ne s’attardera pas
sur les anti-inflammatoires systémiques ou topiques
comme les stéroïdes ou le tacrolimus, ni sur
l’association potentielle entre la thérapie aux MRB et
les tumeurs malignes.
Des cytokines comme le TNF-α font partie de la famille
des protéines qui modulent le processus inflammatoire
et sont produites par des cellules qui participent à
l’inflammation, plus particulièrement les monocytes,

2| LES MODIFICATEURS DE LA RÉPONSE BIOLOGIQUE POUR RÉDUIRE L’INFLAMMATION : PLEINS FEUX SUR LES RISQUES D’INFECTION
les macrophages et les lymphocytes T. Certaines
cytokines accroissent l’inflammation (les cytokines pro-
inflammatoires), tandis que d’autres peuvent la
supprimer.
Dans certains états pathologiques à modulation
immunologique ou de nature auto-immune (p. ex.,
arthrite juvénile idiopathique [AJI] ou maladies
inflammatoires de l’intestin [MII]), bon nombre de ces
cytokines pro-inflammatoires augmentent
inexplicablement (c’est-à-dire qu’elles subissent une
régulation à la hausse), ce qui contribue à
l’inflammation et, en définitive, à la destruction des
tissus. Depuis dix ans, des inhibiteurs des cytokines
pro-inflammatoires ont été mis au point pour réduire
cet « excédent d’inflammation », afin de prévenir les
dommages à long terme aux organes ou aux tissus
causés par ces maladies [1].
Quels sont les MRB qui altèrent la réaction
immunitaire?
Les MRB sont des anticorps des cytokines pro-
inflammatoires ou des protéines qui ciblent les
récepteurs de la cytokine, mais leur effet net commun
est un effet inhibiteur des cytokines pro-
inflammatoires, qui altèrent ainsi la réaction
immunitaire. La majorité des agents actuellement
approuvés sont propres à une cytokine ou à une
protéine, tels que les inhibiteurs du TNF-α. Les
médicaments les plus récents de cette catégorie visent
d’autres cytokines pro-inflammatoires, tels que
l’interleukine (IL)-1, l’IL-6, l’IL-12 et l’IL-23, ou les
protéines qui ciblent les récepteurs des cytokines sur
les lymphocytes. Les agents qui figurent au tableau 1
sont à jour et incluent certains de ceux qui sont les
plus prescrits en pédiatrie. La liste complète des MRB
et la description détaillée de leur mécanisme d’action
dépassent la portée du présent point de pratique.
Les MRB sont administrés par voie intraveineuse ou
sous-cutanée toutes les semaines, toutes les deux
semaines, tous les mois ou tous les deux mois, selon
la maladie traitée et la demi-vie du médicament. La
plupart sont administrés en association avec d’autres
immunosuppresseurs, tels que le méthotrexate, afin
d’en optimiser l’effet anti-inflammatoire.

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TABLEAU 1
Modificateurs de la réponse biologique (ordre alphabétique par nom générique) approuvés au Canada*
Abatacept Orencia† Se lie aux CD80 et CD86 sur les cellules présentatrices
d’antigène et bloque ainsi la production de TNF-α, de l’IL-2 et de
l’interféron-γ
Protéine de fusion à l’IgG formée du
modulateur de costimulation sélectif
Intraveineuse 8 à 25 jours
Adalimumab Humira‡ Antagoniste du TNF Anticorps monoclonal humanisé de type
IgG1
Sous-cutanée 10 à 20
jours
Anakinra Kineret§ Se lie au récepteur de l’IL-1 αAnticorps monoclonal humanisé anti-IL-1 Sous-cutanée 4 à 6
heures
Canakinumab Illaris¶ Se lie au récepteur de l’IL-1 ß et prévient l’interaction des
récepteurs de surface cellulaire
Anticorps monoclonal anti-IL-1ß Sous-cutanée 26 jours
Certolizumab Cimzia** Antagoniste du TNF Fragment Fab humanisé PÉGylé d’un
anticorps monoclonal du TNF-α
Sous-cutanée 14 jours
Étanercept Enbrel‡‡ Antagoniste du TNF Protéine de fusion du récepteur soluble p75
du TNF-α ui se lie au TNF-α et le rend
inactivé
Sous-cutanée 70 à 132
heures
Golimumab Simponi‡‡ Antagoniste du TNF IgG1ĸ aux régions humaines variables Sous-cutanée 7 à 20 jours
Infliximab Remicade‡‡ Antagoniste du TNF IgG1ĸ humanisé aux régions murines
variables
Intraveineuse 9,5 jours
Natalizumab Tysabri§§ Bloque l’association de l’intégrine avec les récepteurs
vasculaires, ce qui limite l’adhésion et la transmigration des
leucocytes
Anticorps monoclonal contre la sous-unité
alpha-4 des molécules d’intégrine
Intraveineuse 3 à 17 jours
Rilonacept Arcalyst¶¶ Se lie à l’IL-1 α et ß et prévient l’interaction des récepteurs de
surface cellulaire
Protéine de fusion des récepteurs de l’IL-1 Sous-cutanée 8,6 jours
Tocilizumab Actemra*** Antagoniste des récepteurs de l’IL-6 Anticorps monoclonal humanisé Intraveineuse Variable de
3 à 10 jours
Ustékinumab Stelara‡‡ Antagoniste de l’IL-12 et de l’IL-23 Anticorps monoclonal humanisé Sous-cutanée 20 à 24
jours
*Liste complète au 1er juillet 2011, mais ces médicaments ne sont pas tous à indication autorisée pour les enfants. †Bristol-Myers Squibb, États-Unis; ‡Abbott
Laboratories, États-Unis; §Biovitrum, Suède; ¶Novartis, Suisse; **UBC Inc, Belgique; ††Immunex Corporation, États-Unis; ‡‡Janssen Biotech, Inc, États-Unis; §§Elan
Pharmaceuticals, Inc, Irlande; ¶¶Regeneron Pharmaceuticals, Inc, États-Unis; ***Roche, Suisse. IgG Immunoglobuline G; IL Interleukine; TNF Facteur de nécrose
tumorale
Comment les MRB accroissent-ils le risque
d’infection?
Normalement, le TNF-α ou les autres cytokines pro-
inflammatoires produisent une réponse inflammatoire
aux pathogènes. Cet effet est particulièrement évident
dans le cadre de la réaction immunitaire à médiation
de lymphocytes T, essentielle pour la destruction des
cellules qui hébergent des pathogènes intracellulaires,
pour la formation des granulomes et pour une réaction
immunitaire à médiation cellulaire pertinente. Grâce au
maintien efficace de cette réponse inflammatoire, les
pathogènes contenus dans les cellules sont tués ou
demeurent dormants, et cette réaction immunitaire
empêche la propagation des nouveaux pathogènes.
Cependant, si la réponse inflammatoire est inhibée (p.
ex., en présence de MRB), ce processus est perturbé,

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et les réponses inflammatoires ne sont pas aussi
efficaces. L’inhibition de cette réaction immunitaire
peut permettre la réactivation d’infections auparavant
contrôlées ou susciter une réaction immunitaire
inadéquate à de nouveaux pathogènes qui exigent
une immunité à médiation cellulaire.
Quelles infections sont plus fréquentes dans ce
contexte clinique?
Selon des données probantes substantielles, le
recours aux MRB (p. ex., thérapie anti-TNF-α) accroît
le risque de tuberculose et d’infections fongiques,
quelle que soit la maladie sous-jacente, même par
rapport à la thérapie immunosuppressive standard [2]-
[4]. Le risque est peut-être moins élevé chez les
patients atteints d’arthrite rhumatoïde en phase
précoce, qui n’ont jamais subi de traitement à l’aide de
méthotrexate ou de médicaments qui modifient
l’évolution de la maladie [5]. Les données n’indiquent
pas aussi clairement si le risque d’infections
bactériennes ou virales augmente en raison de
l’utilisation de thérapie anti-TNF-α par rapport au
risque chez les patients qui prennent une thérapie
standard aux corticoïdes, au méthotrexate, à
l’azathioprine, à la cyclophosphamide et à d’autres
agents [6]-[9]. Le risque que d’autres MRB réactivent la
tuberculose n’a pas fait l’objet d’autant d’études, mais
il est probablement similaire à celui posé par la
thérapie anti-TNF-α.
Des rapports font état d’une augmentation de
l’incidence et de la gravité des infections causées par
d’autres mycobactéries (p. ex., lèpre et autres
mycobactéries non tuberculeuses) associées aux
MRB, à l’instar des infections à moisissures ou à
champignons endémiques, telles que l’Histoplasma
capsulatum, la Blastomyces dermatidis ou le
Coccidioides immitis, et des bactéries intracellulaires
comme le Listeria monocytogenes. Il faut également
envisager la réactivation du Strongyloides chez les
patients provenant de régions endémiques.
Il existe des rapports de cas d’adultes chez qui des
infections virales chroniques comme l’herpès simplex,
le virus varicelle-zona et l’hépatite B sont réactivés
pendant une thérapie anti-TNF-α [3][7]. On ne saisit pas
exactement le rôle des MRB dans la réactivation
potentielle de l’infection par le virus d’Epstein-Barr, qui
s’accompagne d’un potentiel de lymphome, mais il y a
des rapports de cas à cet effet.
Le risque d’infection semble lié à la durée du
traitement. Étant donné la longue demi-vie de certains
médicaments (qui varie de trois à 24 jours), le risque
accru d’infection pourrait persister pendant des
semaines ou même des mois après l’arrêt de la
médication.
Au sein des populations étudiées jusqu’à présent,
l’augmentation du risque d’infection par des
pathogènes bactériens plus courants, tels que le S.
pneumoniae, ne semble pas significatif. Même s’il
n’existe pas d’études publiées sur les enfants, le
risque d’infections bactériennes en période
postopératoire ne semble pas augmenter chez les
adultes qui prennent des MRB. On ne connaît pas les
effets à long terme des MRB sur le système
immunitaire du fœtus lorsqu’ils sont administrés
pendant la grossesse. De plus, on possède encore
peu de données probantes, sinon aucunes, sur
l’accroissement du risque d’infections chez les enfants
de femmes qui ont pris des MRB pendant la grossesse
ou l’allaitement.
La prévention des infections
La tuberculose
Avant d’amorcer un traitement aux MRB, tous les
patients asymptomatiques devraient faire l’objet d’une
évaluation d’infection tuberculeuse latente (ITL). Il est
important d’obtenir les antécédents épidémiologiques
détaillés, notamment les expositions au
Mycobacterium tuberculosis. Il faut procéder à un test
cutané à la tuberculine (TST) et à une radiographie
pulmonaire (tableau 2). On utilise le seuil d’induration
de 5 mm comme résultat positif du TST. On peut
également utiliser des tests sanguins pour dépister la
TB (tests de libération d’interféron-γ), car selon
certaines données, ils seraient plus sensibles que le
TST chez les patients immunosupprimés. Si la
présomption clinique d’ITL est élevée, certains experts
recommandent d’administrer un traitement empirique
pour la contrer, normalement au moyen d’un traitement
à l’isoniazide pendant neuf mois. Il faut reporter le
traitement aux MRB jusqu’à ce qu’une prophylaxie ait
été administrée pendant au moins un mois.
Il faut effectuer rapidement des examens auprès des
patients dont le tableau clinique est évocateur d’une
tuberculose pulmonaire ou extrapulmonaire, en
collaboration avec des spécialistes des maladies
infectieuses.
D’autres infections
À; l’heure actuelle, il faut une forte présomption
clinique pour diagnostiquer les maladies infectieuses

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rapidement et entreprendre les stratégies
diagnostiques et thérapeutiques pertinentes. Des
précautions similaires en matière de contrôle des
infections s’appliquent aux patients qui prennent des
MRB par rapport à ceux qui n’en prennent pas. Ces
précautions se fondent sur des organismes infectieux
et sur la présentation syndromique.
Pour réduire le risque d’infections au L.
monocytogenes, au Toxoplasma gondii et à d’autres
pathogènes associés à une cuisson insuffisante de la
viande ou des œufs, les patients devraient éviter de
manger de la viande peu cuite ou des charcuteries,
des œufs crus ou des produits laitiers non pasteurisés,
y compris les fromages à pâte molle [10]. Le fait d’éviter
le contact direct avec la terre ou la litière de chat (qui
peut contenir le T. gondii), les chatons (qui peuvent
être porteurs de Bartonella), d’animaux de la famille
des reptiles (qui peuvent être porteurs de Salmonella),
de morsures ou de griffures d’autres animaux (qui
peuvent être porteurs de Pasteurella), les chantiers de
construction, les étables et l’exploration de grottes (qui
présentent de fortes concentrations de spores
fongiques), peut également réduire le risque de ces
infections (tableau 2).
TABLEAU 2
Recommandations en vue d'un bilan du patient avant d'amorcer les
modificateurs de la réponse biologique (MRB)
Test cutané à la tuberculine ou test sanguin pour dépister la tuberculose (dans
le cas du test sanguin, l’enfant doit avoir au moins cinq ans)
Radiographie pulmonaire
Étayer le statut vaccinal et vérifier si tous les vaccins inactivés recommandés
sont à jour selon l’âge, y compris le vaccin annuel injectable contre l’influenza.
Étayer le statut vaccinal et, au besoin, administrer tous les vaccins viraux
vivants au moins quatre semaines avant d’amorcer la thérapie aux MRB, à
moins d’une contre-indication. Pour obtenir la liste des contre-indications,
consulter le Guide canadien d’immunisation : http://www.phac-aspc.gc.ca/
publicat/cig-gci/index-fra.php.
Donner des conseils aux membres de la famille au sujet du risque de maladie
et s’assurer d’administrer les vaccins pour prévenir l’exposition à la varicelle, à
l’influenza et aux autres maladies transmissibles.
Selon le risque d’exposition passée, envisager de vérifier la sérologie du
Histoplasma, du Toxoplasma et d’autres pathogènes intracellulaires.
Envisager de vérifier la sérologie de l’hépatite B, de la varicelle-zona et du virus
d’Epstein Barr.
Donner des conseils sur :
•la salubrité alimentaire (http://www.cps.ca/fr/documents/position/
infections-origine-alimentaire),
• le maintien de l’hygiène dentaire,
• l’exposition à de fortes concentrations de terre de jardin, d’animaux de
compagnie et d’autres animaux,
• les activités à haut risque (p. ex., chantiers d’excavation ou de spéléologie
et Histoplasma capsulatum),
•les voyages dans des régions endémiques aux champignons pathogènes
(p. ex., sud-ouest des États-Unis et espèces de Coccidioides) ou aux
régions où la tuberculose est endémique.
Les considérations relatives aux vaccins
Dans la mesure du possible, l’administration de tous
les vaccins systématiques devrait être à jour avant
l’amorce des MRB. S’il s’agit d’un vaccin inactivé (p.
ex., vaccin contre la diphtérie, la coqueluche, le
tétanos et la polio [DcT-polio] et vaccins conjugués
contre le méningocoque et contre le pneumocoque), il
faut l’administrer au moins 14 jours avant l’amorce des
MRB afin d’améliorer la réaction immunitaire. Si le
patient prend de fortes doses de stéroïdes, il faut
attendre un mois entre la vaccination et le début des