Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement

UFR SCIENCES PHARMACEUTIQUES
ET BIOLOGIOQUES
Département de Bactériologie-Virologie
COURS DE VIROLOGIE
GENERALE LICENCE 3
Pr LOUKOU Yao Guillaume
Agrégé de Bactériologie-Virologie
1
COURS DE VIROLOGIE
GENERALE LICENCE 3
PLAN
1.
2.
3.
4.
Structure et classification des virus
Méthodes d’étude des virus
Multiplication des virus
Infection virale, diagnostic, traitement
2
Chapitre 3 – Multiplication des virus
PLAN
I.
II.
III.
Généralités
Méthodes d’étude
Étapes de la multiplication
1.
2.
3.
4.
Fixation-adsorption
Pénétration
Décapsidation
Éclipse
a)
b)
5.
6.
Virus à ADN
Virus à ARN
Assemblage-Maturation
Libération
3
Chapitre 3 – Multiplication des virus
I.
•
•
•
Généralités
L’un des critères de définition des virus
(André LWOFF, 1953) concerne « le
parasitisme intracellulaire obligatoire
des virus »
Les virus n’ayant pas de métabolisme
propre ont besoin des constituants
(Ribosomes, ARN de transfert…) et de
l’énergie (ATP) d’une cellule vivante
pour se reproduire à partir de leur seul
matériel génétique (ADN ou ARN).
Ils se multiplient suivant plusieurs
étapes qui peuvent être étudiées par
différentes méthodes:
4
Chapitre 3 – Multiplication des virus
I.
•
•
•
Généralités (suite)
les interactions entre le virus et la
cellules sont de plusieurs types:
Si la cellule ne possède pas de
récepteur (ou cofacteurs cellulaires)
permettant la fixation (ou adsorption) du
virus, elle n’est pas permissive et le
virus ne peut s’y multiplier.
Lorsque la cellule possède des
récepteurs pour la fixation du virus, elle
est dite permissive et permet au virus
d’y pénétrer. On distingue plusieurs
types d’interactions virus-cellule:
–
–
–
–
Cycle productif
Cycle abortif
Transformation cellulaire
Infection virale persistante
5
Chapitre 3 – Multiplication des virus
I.
•
•
•
Généralités (suite)
Le Cycle productif est le cycle de
multiplication. Il aboutit à la production
de nouveaux virions. Comme il se
termine par la mort de la cellule, on
l’appelle aussi le cycle lytique.
Le
Cycle
abortif.
Dans
cette
interaction, bien qu’ayant pénétré dans
la cellule, le génome viral ne peut pas
s’y multiplier
La
Transformation
cellulaire.
L’expression du génome de certains
virus ne provoque pas la mort de la
cellule mais lui confère des propriétés
de croissance et d’immortalité analogue
aux cellules cancéreuses. C’est le cas
des virus oncogènes
6
Chapitre 3 – Multiplication des virus
I.
Généralités (suite)
•
Les Infections virales persistantes
sont de 2 types: latentes ou chroniques
•
Dans les infections virales latentes,
après une primo-infection qui guérit,
intervient une phase de réactivation
sous l’influence de divers stimuli. C’est
le cas des infections par les
Herpesvirus.
•
L’infection chronique est caractérisée
par la présence continuelle de virus
notamment dans le sang. C’est le cas
du
virus
de
l’immunodéficience
humaine (VIH) et du virus de l’hépatite
B.
7
Chapitre 3 – Multiplication des virus
I.
II.
Généralités
Méthodes d’étude
– MICROSCOPIE
ELECTRONIQUE
•
•
•
•
PHASE FIXATION
PENETRATION
DECAPSIDATION
LIBERATION
– BIOLOGIE MOLECULAIRE
• REPLICATION
8
Chapitre 3 – Multiplication des virus
9
Chapitre 3 – Multiplication des virus
10
Chapitre 3 – Multiplication des virus
I.
II.
III.
Généralités
Méthodes d’étude
Étapes de la
multiplication
1.
2.
3.
4.
Fixation-adsorption
Pénétration
Décapsidation
Éclipse
a)
b)
5.
6.
Virus à ADN
Virus à ARN
Assemblage-Maturation
Libération
11
Chapitre 3 – Multiplication des virus
12
Chapitre 3 – Multiplication des virus
I.
II.
III.
Généralités
Méthodes d’étude
Étapes de la
multiplication
1.
Fixationadsorption
Elle est réalisée grâce à
l’interaction
de
certaines
structures de surface du virus
avec un récepteur de la
membrane cellulaire de la
cellule hôte. Un virus a un
tropisme d’hôte, de cellule et de
tissu.
13
Chapitre 3 – Multiplication des virus
I.
II.
III.
Généralités
Méthodes d’étude
Étapes de la
multiplication
1.
Fixationadsorption
–
Spectre d’hôtes
= ensemble
cellules
sensibles à un
virus
Un virus a un tropisme
d’hôte, de cellule et de tissu.
•POLIOVIRUS
–Homme,
–Singes
•VIRUS FIEVRE JAUNE
–Homme
–Singe
–Anophèle
•VIH
–LYMPHOCYTES T CD4 +
•VIRUS DE LA GRIPPE
–Cellules arbre respiratoire
14
Chapitre 3 – Multiplication des virus
I.
II.
III.
Généralités
Méthodes d’étude
Étapes de la
multiplication
1.
2.
•
Fixation-adsorption
Pénétration
•
Les virus nus pénètrent par
endocytose, accumulation dans
des vacuoles cytoplasmiques et
dissolution des vacuoles dans le
cytoplasme.
Les virus enveloppés, par fusion de
l’enveloppe
virale
avec
la
membrane cellulaire suivie de la
lyse. Rôle de glycoprotéine de
l’enveloppe virale (ex. gp41/VIH)
15
Chapitre 3 – Multiplication des virus
I.
II.
III.
Généralités
Méthodes d’étude
Étapes de la
multiplication
1.
2.
3.
Fixation-adsorption
Pénétration
Décapsidation
• Libération
de
l’acide
nucléique
dans
le
cytoplasme de la cellule
hôte sous l’influence de
décapsidases cellulaires
ou
exceptionnellement
d’information virale (poxvirus).
16
Chapitre 3 – Multiplication des virus
17
Chapitre 3 – Multiplication des virus
I.
II.
III.
Généralités
Méthodes d’étude
Étapes de la
multiplication
1.
2.
3.
Fixation-adsorption
Pénétration
Décapsidation
Ces 3 phases sont rapides
– 15 minutes: 80 %
décapsidation
18
Chapitre 3 – Multiplication des virus
I.
II.
III.
Généralités
Méthodes d’étude
Étapes de la
multiplication
1.
2.
3.
4.
Fixation-adsorption
Pénétration
Décapsidation
Éclipse
a)
• Le virus est indétectable
• C’est
pendant
cette
phase que le virus va se
répliquer
selon
une
stratégie qui reflète la
diversité des familles
virales.
Virus à ADN
19
Chapitre 3 – Multiplication des virus
I.
II.
III.
Généralités
Méthodes d’étude
Étapes de la
multiplication
1.
2.
3.
4.
Fixation-adsorption
Pénétration
Décapsidation
Éclipse
a)
Virus à ADN
• Transcription et
traduction précoces
• Réplication ADN
•
Les virus à ADN à multiplication
intranucléaire trouvent dans le noyau
de la cellule une ARN polymérase
ADN dépendante.
•
Une transcription précoce permet
la synthèse de protéines précoces
(non structurales: protéines a, b)
intervenant dans la réplication de
l’ADN viral.
•
La réplication de l’ADN viral est
réalisée
grâce
à
une
ADN
polymérase cellulaire (Adenovirus)
ou une ADN polymérase virale
(Herpesvirus);
20
Chapitre 3 – Multiplication des virus
21
Chapitre 3 – Multiplication des virus
I.
II.
III.
Généralités
Méthodes d’étude
Étapes de la
multiplication
1.
2.
3.
4.
Fixation-adsorption
Pénétration
Décapsidation
Éclipse
a)
Virus à ADN
• Transcription et
traduction précoces
• Réplication ADN
• Transcription et
traduction tardives
•
Les virus à ADN à multiplication
intranucléaire trouvent dans le
noyau de la cellule une ARN
polymérase ADN dépendante.
•
•
Une transcription précoce
La réplication de l’ADN viral
• Une transcription tardive
permet la synthèse de
protéines tardives (protéines
g) qui sont des protéines de
structure.
22
Chapitre 3 – Multiplication des virus
23
Chapitre 3 – Multiplication des virus
I.
II.
III.
Généralités
Méthodes d’étude
Étapes de la
multiplication
1.
Fixationadsorption
Pénétration
Décapsidation
Éclipse
2.
3.
4.
a)
Virus à ADN
• Virus à ADN (réplication
dans le noyau)
–
–
–
–
Adenoviridae
Herpesviridae
Papillomaviridae
Polyomaviridae
• Cas du Poxvirus
– Réplication dans le
cytoplasme
• Cas des Poxvirus
24
Chapitre 3 – Multiplication des virus
25
Chapitre 3 – Multiplication des virus
I.
II.
III.
Généralités
Méthodes d’étude
Étapes de la
multiplication
1.
Fixationadsorption
Pénétration
Décapsidation
Éclipse
2.
3.
4.
a)
Virus à ADN
• Cas des Poxvirus
•
Cas du virus de l’hépatite B
(Hepadnaviridae)
•
Contrairement aux autres virus à
ADN infectant l’homme, le HBV se
caractérise par un intermédaire de
réplication qui est une molécule
d’ARN pré-génomique.
•
Capacité du virus HBV (également
pour les Retrovirus) de reproduire
une molécule d’ADN à partir d’ARN
(+) grâce à une enzyme virale = la
transcriptase
inverse
(reverse
transcriptase: RT)
• Cas du virus de
l’hépatite B
26
Chapitre 3 – Multiplication des virus
•
I.
II.
III.
Généralités
Méthodes d’étude
Étapes de la
multiplication
1.
2.
3.
4.
Fixation-adsorption
Pénétration
Décapsidation
Éclipse
a)
b)
Virus à ADN
Virus à ARN
•
La stratégie de multiplication
des virus à ARN dépend de la
polarité de l’ARN génomique.
Virus à ARN monocaténaire
de
polarité
positive
(poliovirus). Ce génome est
directement infectieux et se
comporte comme un ARN
messager. Il est directement
traduit
au
niveau
des
ribosomes en une grande
polyprotéine qui est ensuite
clivée pour donner trois
protéines: P1, P2, P3.
27
Chapitre 3 – Multiplication des virus
•
Virus à ARN monocaténaire de
polarité positive
– Poliovirus
•
•
P1: protéines de structure
P2, P3: Une de ces protéines est
une
réplicase
(ARN
polymérase-ARN dépendante)
qui va permettre la réplication du
génome.
– Réplication d’un Brin (-)
– Forme réplicative +/– Synthèse Nouveaux brins (+) qui
seront encapsidés pour former de
nouveaux virions
28
Chapitre 3 – Multiplication des virus
29
Chapitre 3 – Multiplication des virus
I.
II.
Généralités
Méthodes
d’étude
Étapes de la
multiplication
III.
1.
Fixationadsorption
Pénétration
Décapsidation
Éclipse
2.
3.
4.
a)
b)
Virus à ADN
Virus à ARN
• Virus à ARN monocaténaire de
polarité négative (-)
–
–
–
–
–
Orthomyxovirus (ARN segmenté)
Bunyaviridae (ARN segmenté)
Paramyxoviridae (non segmenté)
Filoviridae (ARN non segmenté)
Rhabdoviridae (segmenté)
• Ce génome n’est pas directement
infectieux et doit être traduit en
ARN grâce à une transcriptase
virale.
30
Chapitre 3 – Multiplication des virus
31
Chapitre 3 – Multiplication des virus
I.
II.
Généralités
Méthodes
d’étude
Étapes de la
multiplication
III.
1.
Fixationadsorption
Pénétration
Décapsidation
Éclipse
2.
3.
4.
a)
b)
Virus à ADN
Virus à ARN
•
Le cas des Rétrovirus: formés de 2 sousunités d’ARN identiques. Ces ARN sont
transcrits en ADN mono puis bicaténaires
grâce à une trancriptase inverse (ADN
polymérase ARN dépendante) présente
dans le virion.
•
Cet ADN
cellulaire
•
L’ARN polymérase cellulaire permet la
synthèse des ARNm spécifiques du virus
et des ARN génomiques.
s’intègre
dans
le
génome
32
Chapitre 3 – Multiplication des virus
33
Chapitre 3 – Multiplication des virus
I.
II.
III.
Généralités
Méthodes d’étude
Étapes de la
multiplication
1.
2.
3.
4.
Fixation-adsorption
Pénétration
Décapsidation
Éclipse
a)
b)
5.
Virus à ADN
Virus à ARN
•
L’assemblage
des
protéines
virales et des nouveaux génomes
aboutit à l’encapsidation.
•
Cette maturation peut
être
réalisée dans la cellule ou au
niveau d’une membrane cellulaire
pour les virus enveloppés:
–
–
•
orthomyxovirus (mbne cytoplasmique
herpesvirus (mbne nucléaire)
Maturation intracellulaire pour les
virus
non
enveloppés
(enterovirus, adenovirus)
AssemblageMaturation
34
Chapitre 3 – Multiplication des virus
35
Chapitre 3 – Multiplication des virus
I.
II.
III.
Généralités
Méthodes d’étude
Étapes de la
multiplication
1.
2.
3.
4.
Fixation-adsorption
Pénétration
Décapsidation
Éclipse
a)
b)
5.
6.
Virus à ADN
Virus à ARN
Assemblage-Maturation
Libération
• La libération des virus se
produit:
– Par éclatement pour
les virus nus
• POLIOVIRUS
– Par bourgeonnement
pour
les
virus
enveloppés
• HERPESVIRUS
• MYXOVIRUS
• RETROVIRUS
36
Chapitre 3 – Multiplication des virus
37
Chapitre 3 – Multiplication des virus
38
Chapitre 3 – Multiplication des virus
39
Chapitre 3 – Multiplication des virus
40
Chapitre 3 – Multiplication des virus
41
Chapitre 3 – Multiplication des virus
42
COURS DE VIROLOGIE
GENERALE LICENCE 3
PLAN
1.
2.
3.
4.
Structure et classification des virus
Méthodes d’étude des virus
Multiplication des virus
Infection virale, diagnostic, traitement
43
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic
et traitement
PLAN
I. Généralités
II. Infection virale
III. Diagnostic
IV. Traitement
44
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
Généralités
• Il y a plusieurs types
d’interactions
entre
virus et hôtes qu’ils
infectent.
• Ces
interactions
complexes ont pour
conséquence différents
types de pathologies
selon les virus, le type
d’organes atteints et
selon
la
réponse
immunitaire de l’hôte.
• Nombreuses infections virales
sont
éradiquées
par
l’organisme, tandis que d’autres
persistent et peuvent induire
des maladies chroniques, voire
des cancers.
• Dans certaines situations, pour
une
prise
en
charge
thérapeutique correcte, le
diagnostic
précis
au
laboratoire
d’un
virus
responsable de la pathologie
observée est nécessaire
45
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
• Les
virus
s’introduisent
dans
l’organisme, s’y disséminent, s’y
I.
Généralités
multiplient et s’en échappent.
II.
Infection
• Portes d’entrée:
virale
– Respiratoire (grippe, VRS)
1.
Propagation
– Digestive (poliomyélite)
des virus
– Oculaire (HSV, Adénovirus)
a) Portes
– Cutanée (rage, fièvre jaune)
d’entrée
– Génitale (HSV 2, VHB, VHC, VIH)
des virus
– Sang-transfusion et IV (VHB,VIH)
– Placenta (HSV, CMV)
• Transmission mère-enfant
46
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection virale
1.
Propagation des virus
a)
Portes d’entrée des virus
b)
Voies de dissémination
• Les virus qui se propagent
dans l’organisme avant
d’atteindre l’organe-cible le
font
de
différentes
manières:
– De proche en proche
(impliquant
un
contact
intercellulaire)
– Par les voies lymphatiques
– Dans
la
circulation
sanguine occasionnant une
virémie (présence du virus
dans le sang)
– Le long des trajets nerveux
47
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection virale
1.
Propagation
des virus
a)
Portes
d’entrée des
virus
b)
Voies de
dissémination
c)
Atteinte de
l’organe-cible
48
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection virale
1.
Propagation des
virus
a)
b)
c)
Portes d’entrée des
virus
Voies de dissémination
Atteinte de l’organecible
• Atteinte de l’organe-cible
• La peau (herpes, VZV,
rougeole
• Les muqueuses
• Le système nerveux central
• Le Foie
• L’appareil respiratoire
• Le tube digestif
• L’appareil génital
• Les glandes salivaires
• Les muscles
• Les globules blancs
49
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
•
•
•
•
Atteinte de l’organe-cible
La peau (herpes, VZV, rougeole)
Les muqueuses (rubéole)
Le système nerveux central (polio,
rage)
•
•
•
•
•
•
•
Le Foie (virus hépatite)
L’appareil respiratoire (gripe,VRS)
Le tube digestif (rotavirus)
L’appareil génital (herpes, oreillons)
Les glandes salivaires (oreillons)
Les muscles (coxsackievirus)
Les globules blancs (VIH)
50
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
51
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection virale
1.
Propagation des
virus
a)
b)
c)
Portes d’entrée des
virus
Voies de dissémination
Atteinte de l’organecible
d) Les voies
d’excrétion
Excrétion du virus à
l’origine de la
transmission du
virus
(épidémiologie)
• Les voies d’excrétion
•
•
•
•
•
•
•
•
La salive (EBV, CMV);
L’arbre respiratoire (grippe VRS,
rhume, rougeole..) par la toux et les
sécrétions;
La peau (HSV, VZV, rougeole) par les
lésions;
Le tube digestif (adénovirus,
rotavirus, poliovirus, enterovirus..)
par les selles;
Le tractus urinaire (oreillons, CMV);
Le lait maternel (VIH)
Le sang (VIH, VHB, VHC, CMV);
Les sécrétions génitales (HSV 1, HSV
2, CMV, VHB, VIH)
52
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
• Immunité non spécifique ou immunité
naturelle
I.
II.
Généralités
Infection virale
1.
Propagation
des virus
2.
Réponse de
l’organisme
a)
Immunité
non
spécifique
– Elle est non spécifique, large, distinguant
seulement entre soit et non soit (self et non
self), étant dirigée contre ce dernier.
– Les virus sont constitués de mosaïques
d’antigènes et sont perçus comme étrangers
par l’organisme.
– L’immunité naturelle est innée, préexistant à
l’infection, ne nécessitant pas d’immunisation
préalable.
– Elle intervient dans les minutes ou heures
suivant l’infection
– Elle met en jeu de nombreux acteurs en plus
des barrières naturelles: cytokines, cellules
sentinelles, cellules NK
53
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
• Immunité
non
spécifique
immunité naturelle:
I.
II.
ou
 La peau (barrière naturelle)
Généralités
 Les muqueuses. L’acidité gastrique inactive les
Infection virale
virus enveloppés.
1.
Propagation
 La réaction inflammatoire (fièvre)
des virus
2.
Réponse de  Les interférons ou IFN alpha et beta
l’organisme
(glycoprotéines secrétées par cellules infectées,
bloquent la multiplication virale)
a) Immunité
 Cellules NK (Natural Killer):activité antivirale
non
spécifique  Les macrophages: ils sont associés au
système réticulo-endothélial; et sont capables
de phagocyter et de détruire les particules
virales grâce aux enzymes du lysosome. Ils
apprêtent les antigènes viraux et informent les
lymphocytes T et B présents dans les ganglions
lymphatiques.
54
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic
et traitement
•
Les
virus
ont
la
particularité
de
se
développer exclusivement
dans des cellules-hôte.
•
Les
défenses
que
l’organisme met en œuvre
pour
lutter
contre
l’infection sont dirigées
vers les particules virales,
mais aussi vers les cellules
infectées exprimant des
antigènes
viraux
en
surface.
55
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
• Immunité spécifique
• Elle est acquise
Généralités • Les effecteurs spécifiques de la
Infection
réponse immunitaire incluent toutes
virale
les classes de lymphocytes:
I.
II.
1.
2.
Propagation
des virus
Réponse de
l’organisme
a)
Immunité non
spécifique
b)
Immunité
spécifique
– Lymphocytes T CD4 (auxilliaires, helper)
– Lymphocytes T CD8
– Lymphocytes B
• Ces lymphocytes sont responsables
de réponses immunes spécifiques:
– Immunité à médiation cellulaire (cellules
cytotoxiques ou lymphocytes CTL
– Immunité
à
médiation
humorale
(anticorps IgM, IgG..)
56
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection virale
1.
Propagation
des virus
2.
Réponse de
l’organisme
a) Immunité non
spécifique
b)
Immunité
spécifique
57
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection virale
1.
Propagation
des virus
2.
Réponse de
l’organisme
a) Immunité non
spécifique
b)
Immunité
spécifique
• Immunité spécifique
• Immunité à médiation cellulaire
– Rôle primordial dans les mécanismes de
défense antivirale.
– Elle est assurée par les lymphocytes T
cytotoxiques (CTL) sensibilisés à
l’antigène qui sont obtenus à partir de
l’activation des lymphocytes T CD8;
– L’évolution des maladies virales est plus
sévère en cas de déficit immunitaire
atteignant les lymphocytes T (T CD4 par
VIH ou T CD8 par immunodépresseurs.
58
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
• Immunité spécifique
• Immunité à médiation humorale
I.
II.
Généralités
Infection virale
1.
Propagation
des virus
2.
Réponse de
l’organisme
a) Immunité
non
spécifique
b)
Immunité
spécifique
– Les lymphocytes B activés par les
lymphocytes T sont responsables de la
production des anticorps de classe IgM et
IgG (serum) et IgA (sécrétions) dirigés contre
les antigènes viraux.
– Les fonctions des anticorps produits sont
multiples;
– Certaines anticorps sont dits neutralisants. Ils
sont capables de bloquer l’infection de
nouvelles cellules et donc de limiter la
propagation de l’infection virale, en inhibant
l’attachement du virus à la cellule, ou la
pénétration, ou la décapsidation ou les
fonctions plus tardives.
59
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
• Immunité spécifique
• Immunité à médiation humorale (suite)
I.
II.
Généralités
Infection virale
1.
Propagation
des virus
2.
Réponse de
l’organisme
a) Immunité
non
spécifique
b)
Immunité
spécifique
– Les anticorps peuvent avoir d’autres
fonctions:
 En association avec le système du
complément
 Ou par une activité cytolytique en
association avec les macrophages et les
cellules tueuses (NK: Natural Killer), c’est
l’ADCC (activité cytolytique dépendante
des anticorps)
• Les cytokines:
– Un grand nombre de cytokines ou
chimiokines peuvent intervenir au cours de
la réponse immunitaire (interleukines..)
60
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic
et traitement
I.
II.
Généralités
Infection virale
1.
2.
3.
Propagation des
virus
Réponse de
l’organisme
Manifestations
cliniques
a) Infections virales
aiguës
b) Infections virales
persistantes
c) Virus et cancers
• Infections virales aiguës
– La majorité des infections virales
(grippe , gastroentérites)
– Localisées (multiplication à la
porte d’entrée) ou généralisées
(diffusion à distance par voie
sanguine,
lymphatique
ou
neuronale)
– Nombreuses infections virales
aiguës sont asymptomatiques
– Seule la présence d’anticorps
révèle la trace de l’infection
(rubéole 50%, EBV, CMV…)
61
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection virale
1.
2.
3.
Propagation des
virus
Réponse de
l’organisme
Manifestations
cliniques
a) Infections virales
aiguës
a) Infections virales
persistantes
• Infections virales persistantes
• Deux (2) modes:
• Infections latentes:
– Groupe
des
herpèsvirus
(réactivation du virus à l’origine
d’infections récurrentes )
• Infections chroniques:
–
–
–
–
Hépatite B chronique (10%)
Hépatite C chronique (70%)
VIH
Persistance du virus et réplication
malgré une réponse immunitaire
insuffisante
62
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic
et traitement
63
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection virale
1.
2.
3.
Propagation des
virus
Réponse de
l’organisme
Manifestations
cliniques
a) Infections virales aiguës
b) Infections virales
persistantes
c) Virus et cancers
• Virus et cancers
• Formation
de
tumeurs
caractérisées
par
la
transformation cellulaire
• Cancers
associés
aux
virus:
– EBV: lymphome de Burkitt,
carcinome naso-pharyngé)
– VHB:
carcinome
hépatocellulaire
– HTLV
1:
leucémie
T,
lymphome
– Papillomavirus: col de l’uterus
64
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection virale
1.
Propagation des virus
a)
b)
c)
Portes d’entrée des virus
Voies de dissémination
Atteinte de l’organe-cible
Réponse de l’organisme
2.
a)
b)
3.
Immunité non spécifique
Immunité spécifique
Manifestations cliniques
a)
b)
c)
Infections virales aiguës
Infections virales persistantes
Virus et cancers
65
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic
et traitement
I.
II.
Généralités
Infection virale
1.
Propagation des virus
a) Portes d’entrée des virus
b) Voies de dissémination
c) Atteinte de l’organe-cible
2.
Réponse de l’organisme
a) Immunité non spécifique
b) Immunité spécifique
3.
Manifestations cliniques
a) Infections virales aiguës
b) Infections virales
persistantes
c) Virus et cancers
Exemple des enterovirus
66
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
Intérêt
1.
Direct
Mise en évidence du
virus ou de ses
constituants
1.
Indirect
Réponse immunitaire
spécifique
• Intérêt du diagnostic en
virologie?
• Faire la preuve de l’origine virale
des signes cliniques observés et
identifier le virus en cause
• Suivre l’évolution biologique de
l’infection (VIH, Hépatite)
• Permettre
une
décision
thérapeutique (antiviraux)
• Assurer
la
surveillance
épidémiologique (grippe, fièvre
jaune..)
67
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
1.
Direct
• Diagnostic direct
• Prélèvements
(transport,
conservation, identification):
–
–
–
–
–
–
–
–
Sang
Selles
Sécrétions nasales
Urines
Prélèvements cutanés (vésicules)
Prélèvements génitaux
Liquide lavage broncho-alvéolaire
LCR
• Recherche du virus ou de ses
constituants
68
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
1.
Direct
• Diagnostic direct
• Prélèvements
(transport,
conservation, identification):
• Recherche du virus ou de ses
constituants
– Recherche
par
microscopie
electronique
– Recherche des virus par cultures
cellulaires
– Recherche des génomes viraux
– Recherche des antigènes viraux
– Recherche des virus résistants
69
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
III.
1.
Direct
• Diagnostic direct
• Prélèvements
(transport,
conservation, identification):
• Recherche du virus ou de ses
constituants
– Recherche directe par microscopie
electronique
– Recherche des virus par cultures
cellulaires
 Cultures cellules primaires (RS)
 Cellules diploïdes (MRC5 ou cellules
fibroblastiques humaines)
 Cellules en lignée continue (Hela, Hep2,
KB)
 Identification virale par les ECP
70
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
III.
1.
Direct
• Diagnostic direct
• Prélèvements
(transport,
conservation, identification):
• Recherche du virus ou de ses
constituants
–




Recherche des génomes viraux
Technique PCR
Progrès important (PCR temps réel)
Diagnostic rapide (VIH, VHB, VHC..)
Quantitatives, permettent de suivre
efficacité d’un traitement
 Autres techniques ARN-VIH
 DNA branché
 NASBA
 RT-PCR
71
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
72
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
1.
Direct
• Diagnostic direct
• Prélèvements
(transport,
conservation, identification):
• Recherche du virus ou de ses
constituants
– Recherche
des
antigènes
viraux
 Directement dans les cellules
infectées:
 Immunofluorescence
(avec
Anticorps
spécifiques
de
chaque
virus.
Anticorps
monoclonaux)
73
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
1.
Direct
• Diagnostic direct
• Prélèvements
(transport,
conservation, identification):
• Recherche du virus ou de ses
constituants
– Recherche des virus résistants
 Séquençage des gènes
 Permettent d’arrêter un
traitement
inéfficace,
adapter les doses ou choisir
un nouveau traitement
 Lourdes et chères
74
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
• Diagnostic indirect
• Prélèvements
I.
II.
III.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
1.
Direct
2.
Indirect
– Sang périphérique prélevé avec
ou sans anticoagulant (serum ou
plasma)
– Généralement 2 prélèvements à
10 ou 15 jours d’intervelle
• Serum précoce
• Serum tardif
• Techniques:
–
–
–
–
Agglutination
Séroneutralisation
Immunofluorescence
ELISA
75
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
76
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
1.
Direct
2.
Indirect
• Technique
d’agglutination
77
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
1.
Direct
2.
Indirect
• Technique
d’immunochromatographie
78
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
1.
Direct
2.
Indirect
• Techniques
–
–
–
–
–
–
Immunodiffusion
Agglutination
Immunochromatographie
Fixation du complément
ELISA
RIA
79
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
1.
Direct
2.
Indirect
• Interprétation des
sérologies virales
– Cinétique anticorps
– Séroconversion
immunologique
80
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic
et traitement
I.
II.
III.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
1.
Diagnostic Direct
2.
Diagnostic Indirect
d) Interprétation:
•
Cinétique évolution Ac


•
•
Primo-infection

Ig M

Ig G
Réinfection

Ig G (Ig M parfois)
Nouveau-né
Patients immunodéprimés
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
IV.
Traitement
1.
2.
Préventif
Curatif
• Traitement
virale
•
de
l’infection
Fait appel aux moyens biologiques ou
chimiques pour prévenir ou combattre
l’infection virale ou sa manifestation.
– Préventif
• Immunisation passive
– Serothérapie (anticorps/ Ig)
• Immunisation active
– Vaccins viraux (virus entiers, protéines)
– Curatif (antiviraux)
• Produits chimiques
– Inhibiteurs multiplication des virus
• Interferons
82
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
IV.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
Traitement
1.
•
Préventif
Définitions
• Rappel Immunité naturelle:
Ensemble
de
mécanismes
biologiques,
biochimiques
et
physico-chimiques,
non
spécifiques,
qui
interviennent
rapidement pour empêcher la
pénétration ou la prolifération
d’agents
infectieux
dans
l’organisme:
–
–
–
–
Tissus épitheliaux (peau, muqueuses)
Cellules phagocytaires (macrophage)
Protéines du Complément
Cytokines (interferon…)
83
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
Préventif
–
Définitions
• Immunité acquise ou adaptative:
correspond à la production (immunité
active) ou à la transmission ( immunité
passive) d’un état de résistance à un
antigène par l’action directe d’anticorps
ou de cellules spécifiques a cet
antigène (virus):
– Immunité acquise passive par transfert à
un individu donné d’anticorps formés dans
un autre organisme,
– Immunité acquise active qui résulte de
l’entrée en action du système immunitaire
de l’organisme après un contact avec un
antigène (virus ou constituants viraux).
84
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
• Immunité passive par transfert
I.
II.
III.
IV.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
Traitement
1.
Préventif
–
Définitions
Immunité passive
d’anticorps formés dans un autre
organisme à un individu donné. Il
s’agit d’une protection de durée
limitée:
 Immunité acquise passive naturelle, se
rencontre
chez les bébés pendant les
premiers mois de la vie, alors qu’ils
bénéficient des anticorps que leur mère leur a
transmis par le placenta ou le lait maternel.
 Immunité acquise passive artificielle,
s’obtient l’orsqu’une personne bénéficie
d’anticorps produits par un autre organisme
humain ou animal,
immunoglobulines
spécifiques ou non
85
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
IV.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
Traitement
1.
Préventif
–
Définitions
Immunité active
• Immunité acquise active qui
résulte de l’entrée en action du
système immunitaire de l’organisme
après un contact avec un antigène
(virus).
– Immunité acquise active naturelle,
résulte d’une infection. Le degré et la
durée de la protection sont variables
d’une maladie à l’autre.
– Immunité acquise active artificielle,
résulte de l’immunisation provoquée
par
la
vaccination
sans
les
complications possibles de la maladie.
86
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
IV.
•
•
Généralités
Infection virale
Diagnostic
Traitement
1.
Préventif
Définitions
caractéristiques
Immunité passive
• 2
types
d’immunoglobulines
humaines utilisées en prévention ou
traitement des infections virales:
– Ig non spécifiques: prévention I.M.
• Hepatite A ( 0,02-0,06 ml/kg)
• Rougeole ( 0,25-0,5 ml/kg)
– Ig spécifiques: prophylaxie
•
•
•
•
Hepatite B ( 0,06 ml/kg )
Rage ( 20 UI/kg )
Varicelle-zona ( 125 U/10 kg )
Virus respiratoire syncitial ( 750 mg/kg )
• Les
concentrations
sériques
maximales sont atteintes entre 48 et
72 heures après l’administration de
ces produits.
87
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
Vaccins viraux
Type
Vaccin
Fièvre jaune
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
Oreillons
Rotavirus
Vaccin
vivant
atténué
Poliomyélite VO
Rubeole
Varicelle-zona
Préventif
Définitions
caractéristiques
Immunité active
Souches de virus
complets devenues
avirulentes après
passage sur cultures
cellulaires
Rougeole
Hépatite A
Poliomyélite IM
•
•
Composition
Vaccin
inactivé ou
inerte
Rage
Hépatite B
Souches de virus
complets inactivées par
traitement chimique ou
par la chaleur
Protéines purifiées
Influenza
Papilloma VPH
88
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
Vaccins viraux
Type
I.
II.
III.
IV.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
Traitement
1.
•
•
Préventif
Vaccin
vivant
atténué
Définitions
Caractéristiques
Immunité active
Vaccin
inactivé
ou inerte
Avantages
Inconvénients
Immunité de
longue durée
Une seule dose
Immunité
complete (IgG et
IgA)
Peu couteux
Contre-indication
immunodéprimes et
femmes enceintes
Reversion
possible vers une
souche plus
virulente
Conservation au
froid obligatoire
Innocuité
Stabilité
Immunité de
courte duree
Immunité moins
complète ( pas IgA)
Plusieurs doses
nécessaires
Plus coûteux
89
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
• Rappel historique
• Concept de virus relativement récent
(fin du XIXè siècle),
• Développement
des
molécules
antivirales dans 2ème moitié XXè
siècle (amantadine, années 1960,
vidarabine, 1979, aciclovir, 1980).
• Essor antiviraux depuis une vingtaine
d’années, principalement en réponse:
– A la pandémie de VIH/sida (années 80),
– Aux nouveaux défis viraux que sont les
infections par les virus VHB, VHC, CMV,
HSV.
90
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
Etapes
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif
FixationPénétration
Decapsidation
Transcription
Stratégies antivirales
•Le virus se réplique dans la
cellule (parasite intracellulaire
strict) en utilisant la machinerie
de synthèse de cette cellule.
Traduction des
ARNm
•Toutes les étapes du cycle
réplicatif du virus constituent des
Réplication
cibles potentielles pour la
ADN
Réplication ARN thérapie antivirale, de la fixation
à la libération des virus.
Intégration ADN


Rappel
historique
Assemblage et
maturation
Libération
Strategies
antivirales
•Tous les antiviraux actuels sont
des virostatiques car ils ne sont
actifs que contre des virus en
phase de réplication. Ils sont
inefficaces sur des virus en
phase de latence.
91
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
Etapes
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique

Stratégies
antivirales
Cibles
Molécules
FixationPénétration
Decapsidation
•Récepteurs
•Décapsidase
-analogues (CD4…)
-inhib. De fusion
-Rimantadine (grippe)
Transcription
Transcriptase
virale
-Inhibiteurs
-Oligonucléotides
Traduction ARNm
ARN-m
Interferons - oligo
Réplication ADN
ADN polymérase Acyclovir (Zovirax)
virale
Réplication ARN
ARN polymérase Inhibiteurs ARNvirale
polymérase
Intégration ADN
Intégrase (VIH0
Inhibiteur intégrase v.
assemblage et
maturation
Protéase virale
Inhibiteurs de
protéase
Libération
Glycoprotéines
Inhib. Neuraminidase
92
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux


AGISSANT SUR PHASES DE FIXATION-PENETRATION
ET DECAPSIDATION
1. Analogues de récepteurs viraux
• CD4 ; VIH
• CD21 : EBV
• ICAM 1 : Rhinovirus
93
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux


AGISSANT SUR PHASES DE FIXATION-PENETRATION
ET DECAPSIDATION
1. Analogues de récepteurs viraux
•
•
•
CD4 ; VIH
CD21 : EBV
ICAM 1 : Rhinovirus
2. Inhibiteurs de fusion (VIH)
• Antagoniste CCR5
• Inhibiteurs gp 41/CCR5
•
Ils bloquent l’interaction CD4/gp 120 et
empêchent le VIH de pénétrer dans les
cellules.
•
Molécules:
• Enfuvirtide (Fuzeon*) gp
• Maraviroc (cible:CCR5)
• Vicriviroc (cible: CCR5)
94
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
IV.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
Traitement
1.
Préventif
2.
Curatif



Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux
AGISSANT SUR PHASES DE FIXATION-PENETRATION ET
DECAPSIDATION
1. Analogues de récepteurs viraux
2. Inhibiteurs de fusion (VIH)
3. Inhibiteurs de la décapsidation
•
Amantadine
• Depuis 1963
• Spécialité: Mantadix*
•
Rimantadine
• Spécialité: Roflual*
 Ce sont des amines qui inhibent le canal à proton de
la protéine M2, augmentant la pH de la vacuole
d’endocytose, ils empêchent la décapsidation et
l’infection cellulaire. Actifs sur le virus de la grippe.
 Effets secondaires fréquents: insomnies, nervosité.
95
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
Etape
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.



Préventif
Curatif
Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux
ANTIVIRAUX
Fixation
Pénétration
Décapsidation
Transcription
Traduction ARNm
Replication ADN
Réplication ARN
Intégration ADN
assemblage et
maturation
Libération
96
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux


AGISSANT SUR PHASES DE FIXATION-PENETRATION
ET DECAPSIDATION
1. Analogues de récepteurs viraux
2. Inhibiteurs de fusion (VIH)
3. Inhibiteurs de la décapsidation
•
•
Amantadine (1963)
Rimantadine
• Arildone
Antiviral actif sur les rhinovirus
97
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
Etape
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.



Préventif
Curatif
Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux
Fixation
ANTIVIRAUX
•
ARILDONE
Pénétration
Décapsidation
Transcription
Traduction ARNm
Replication ADN
Réplication ARN
Intégration ADN
assemblage et
maturation
Libération
98
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
AGISSANT SUR LA PHASE DE TRANSCRIPTION
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1. Inhibiteur de transcriptase virale
 Ribavirine
•

Analogue de nucléoside
Spectre; virus a ARN dont VRS , Influenza A
et B, Arenavirus, Bunyavirus, Reovirus et VIH
1.
2.
Préventif
Curatif

Indication: sous forme aérosol dans le
traitement d’infections sévères à VRS

Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux

Toxicité: assez toxique
 Anémies
 Embryopathies


99
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
Etape
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.



Préventif
Curatif
Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux
Fixation
Pénétration
ANTIVIRAUX
1. Inhibiteur de transcriptase virale
 Ribavirine
Décapsidation
Transcription
Traduction ARNm
Réplication ADN
Réplication ARN
Intégration ADN
assemblage et
maturation
Libération
100
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux


AGISSANT SUR LES PHASES DE REPLICATION DES
ACIDES NUCLEIQUES VIRAUX
ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES
• RAPPEL DE DEFINITIONS
 Organisation ADN et ARN
 Bases puriques et pyrimidiques
 Nucléosides
 Nucléotides
 Analogue de nucléoside ou de nucléotide
et mécanisme d’action
101
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
ANTIVIRAUX
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Strategies
antivirales
Antiviraux


• ADN
•
•
Adénine
Guanine
•
•
Cytosine
Thymine
•
BASES PURIQUES ET
PYRIMIDIQUES
• ARN
•
•
Adénine
Guanine
•
•
Cytosine
Uracile
102
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
ANTIVIRAUX
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Strategies
antivirales
Antiviraux


• ADN
• COMPOSITION ADN ET ARN
• A-T
• C-G
• ARN
• A-U
• C-G
103
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
ANTIVIRAUX
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Strategies
antivirales
Antiviraux


• ADN
ARN
ADN
• A-T
• C-G
• ARN
• A-U
• C-G
104
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
ANTIVIRAUX
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Strategies
antivirales
Antiviraux


•
NUCLEOSIDE
•
NUCLEOSIDE - NUCLEOTIDE
• Base
• Sucre
•
NUCLEOTIDE
• Base
• Sucre
• Phosphate
105
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
106
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux


AGISSANT SUR LES PHASES DE REPLICATION DES
ACIDES NUCLEIQUES VIRAUX
ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES
• ANTIHERPETIQUES
1. Première génération
• 5’ Désoxy-Uridine (Iduviran*)
• Cytarabine
• Trifluridine
2. Deuxième génération
• Aciclovir (Zovirax*)
• Analogue de guanosine
• Désoxyribose remplacé par chaine latérale
acyclique
3. Troisième génération
• Valaciclovir (Zelitex*)
• Gancyclovir (Cymévan*)
• Famcyclovir (Oravir*)
107
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
AGISSANT SUR LES PHASES DE REPLICATION DES
ACIDES NUCLEIQUES VIRAUX
ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES
• ANTIHERPETIQUES
1. Première génération
1.
2.
Préventif
Curatif
• 5’ Désoxy-Uridine (Iduviran*)

Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux
• Cytarabine


• Trifluridine
108
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux


AGISSANT SUR LES PHASES DE REPLICATION DES
ACIDES NUCLEIQUES VIRAUX
ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES
• ANTIHERPETIQUES
• PREMIERE GENERATION
• 5 iodo-désoxyuridine ou IDUVIRAN
109
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux


AGISSANT SUR LES PHASES DE REPLICATION DES
ACIDES NUCLEIQUES VIRAUX
ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES
• ANTIHERPETIQUES
• PREMIERE GENERATION
• CYTARABINE
110
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux


AGISSANT SUR LES PHASES DE REPLICATION DES
ACIDES NUCLEIQUES VIRAUX
ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES
• ANTIHERPETIQUES
• PREMIERE GENERATION
• TRIFLURIDINE
111
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
Etape
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Strategies
antivirales
Antiviraux


Fixation
ANTIVIRAUX
• ACICLOVIR (ACV)
Penetration
Decapsidation
Transcription
Traduction ARNm
Replication
ADN
Replication ARN
• Analogue
Guanosine
de
la
• L’incorporation
de
l’ACV
termine la
chaine d’ADN
Integration ADN
assemblage et
maturation
Liberation
• ACV constitue
un
leurre pour l’AND
polymérase virale
112
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
113
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
Etape
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Strategies
antivirales
Antiviraux


Fixation
Penetration
ANTIVIRAUX
•
ANALOGUE DE NUCLEOSIDE
(ACV)
Decapsidation
Transcription
Traduction ARNm
Replication
ADN
Replication ARN
Integration ADN
assemblage et
maturation
Liberation
114
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
115
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux


AGISSANT SUR LES PHASES DE REPLICATION DES
ACIDES NUCLEIQUES VIRAUX
ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES
•
ANTIRETROVIRAUX
1. Inhibiteurs nucléosidiques de la RT
•
•
•
•
Azidothymidine ou AZT
• DCI: Zidovudine
• Spécialité: Retrovir*
Didéoxyinosine ou ddI
• DCI: Didanosine
• Spécialité: Videx
Didéoxycytidine ou ddC
• DCI: Zalcitabine
• Spécialité: Hivid*
Didéhydrodidéoxythymidine ou d4T
• DCI: Stavudine
• Spécialité : Zerit*
116
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
117
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux


AGISSANT SUR LES PHASES DE REPLICATION DES
ACIDES NUCLEIQUES VIRAUX
ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES
•
ANTIRETROVIRAUX
• AZT
Analogue Thymidine
118
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
119
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux


AGISSANT SUR LES PHASES DE REPLICATION DES
ACIDES NUCLEIQUES VIRAUX
ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES
•
ANTIRETROVIRAUX
120
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
•
ANTIRETROVIRAUX
•
Inhibiteurs de la
Reverse
Transcriptase
– Nucléosidiques
– Non
nucléosidiques
121
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.



Préventif
Curatif
Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux
AGISSANT SUR LES PHASES DE REPLICATION DES
ACIDES NUCLEIQUES VIRAUX
ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES
•
ANTIRETROVIRAUX
1. Inhibiteurs nucléosidiques de la RT
2. Inhibiteurs non nucléosiques de la RT
• Efavirenz
• Névirapine
• Delavirdine
ANALOGUES NUCLEOTIDIQUES
•
•
ANTIHERPETIQUES
• Cidofovir
ANTIRETROVIRAUX
• Adéfovir
• Ténofovir
122
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux


AGISSANT SUR LES PHASES DE REPLICATION DES
ACIDES NUCLEIQUES VIRAUX
ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES
ANALOGUES NUCLEOTIDIQUES
ANALOGUES PYROPHOSPHATES
• Forcarnet (Foscavir*)
 Actif sur HSV, VZV, CMV
 Indications: infections à virus du
groupe herpes résistants aux
autres antiviraux.
123
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux


AGISSANT SUR LES PHASES DE REPLICATION DES
ACIDES NUCLEIQUES VIRAUX
ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES
ANALOGUES NUCLEOTIDIQUES
ANALOGUES PYROPHOSPHATES
INHIBITEURS D’INTEGRATION
• Inhibiteur d’Intégrase du VIH
Inhibe le transfert de brin de
l’AND proviral sur le génome
cellulaire.
• Raltégravir (AMM, 2007)
124
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
125
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux


AGISSANT SUR LES PHASES DE TRADUCTION DES
ARN MESSAGERS
• RIBAVIRINE
• Spécialité: Virazole*
• Analogue nucléosidique de la
guanosine
• Action sur les ARNm viraux
• Spectre:
• VHC
• Adenovirus
• Virus influenza A ou B
• Virus parainfluenza
 Virus des oreillons
 Virus de la rougeole
• Virus de la fièvre de Lassa
126
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux


AGISSANT SUR PHASES D’ASSEMBLAGE ET DE
MATURATION
• ANTIRETROVIRAUX
• Inhibiteurs de protéase
 Ils inhibent par compétition avec
la protéase, le clivage des
précurseurs
polyprotéiques
Gag-Pol, une des phases
précoces de l’assemblage de
nouvelles particules virales.
127
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux


AGISSANT SUR LA PHASE D’ASSEMBLAGE ET DE
MATURATION
• ANTIRETROVIRAUX
• Inhibiteurs de protéase









Indinavir
Ritonavir
Saquinavir
Lopinavir
Amprenavir
Atazanavir
Nelfinavir
Fosamprenavir
Tipranavir
128
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
129
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
130
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
AGISSANT SUR LA PHASE DE LIBERATION
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux


• ANTIGRIPAUX
 Inhibiteurs de la Neuraminidase
 Ils
inhibent
l’action
de
la
neuraminidase des virus influenza A
et B.
 Cette enzyme virale est indispensable
au bourgeonnement et à la libération
des particules virales nouvellement
assemblées.
131
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
AGISSANT SUR LA PHASE DE LIBERATION
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif

Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux


• ANTIGRIPAUX
 Inhibiteurs de la Neuraminidase
 Oseltamivir (Tamiflu*)
 Zanamivir (Relenza*)
 Ces deux molécules sont des composants
importants dans l’arsenal de lutte contre la
grippe : prophylaxie et traitement des grippes
sévères, y compris la grippe avaiaire.
132
Chapitre 4 – Infection virale-Diagnostic-Traitement
• Antiviraux
agissant sur la
phase
de
libération
des
virus (grippe).
– Inhibiteurs de la
neuraminidase
– Influenza A et B
133
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
IV.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
Traitement
1.
2.
Préventif
Curatif



Rappel historique
Stratégies antivirales
Antiviraux

Interférons




Définitions
Classification
Propriétés
Indications
Interférons
1. Définitions:
•
Interference virale: désigne le
phénomene selon lequel des cellules
(humaines ou animales) infectées par
un virus résistent à une surinfection
par un autre virus vis à vis duquel elles
sont normalement sensibles.
•
Cette interference a pour médiateur
une substance soluble produite par les
cellules
infectées:
l’interféron
(LINDENMANN, 1957)
2.
3.
4.
Classification
Propriétés
Indications
134
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
IV.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
Traitement
1.
2.
Préventif
Curatif



Rappel historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux

Interférons
Interférons
1. Définitions:
2. Classification
•
Trois classes
humain (IFN):



d’interféron
IFN-a (non spécifique)
 Macrophages
IFN-b (non spécifique)
 Fibroblastes
IFN-g (immun)
 Lymphocytes T
 Cellules NK
3. Propriétés
4. Indications
135
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
IV.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
Traitement
1.
2.
Préventif
Curatif


Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux

Interférons

Interférons
1. Définitions:
2. Classification
3. Propriétés
•

Tous les interférons, qu’ils
soient de type α (alpha), β
(beta) ou γ (gamma) ont des
propriétés:
 Antivirales
 Antiprolifératives
 Immunomodulatrices
Produits par genie génetique à partir
de gène humain (introduit dans une
bactérie ou levure)
4. Indications
136
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
Généralités
Infection
virale
Diagnostic
Traitement
III.
IV.
1.
2.
Préventif
Curatif


Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux

Interférons

Interférons
1.
2.
3.
4.
Définitions:
Propriétés
Classification
Indications
• IFN-α (alpha)
 Hépatite chronique
 Sarcome de Kaposi

Spécialités
 Roferon A
 Laroferon (hepatite C)
 Introna
 Viraferon (hepatite C)
137
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
IV.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
Traitement
1.
2.
Préventif
Curatif


Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux

Interférons

Interférons
1. Définitions:
2. Propriétés
3. Classification
4. Indications
• IFN-β (bêta)


Propriétés immunomodulatrices
Sclérose en plaque

Spécialités


Avonex
Betaferon
138
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
IV.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
Traitement
1.
2.
Préventif
Curatif


Rappel
historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux

Interférons

Interférons
1. Définitions:
2. Propriétés
3. Classification
4. Indications
• IFN-γ (gamma)
 Propriétés
immunomodulatrices
 Spécialité
 Imukin
139
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
IV.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
Traitement
1.
2.
Préventif
Curatif



Rappel historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux

Interférons
Interférons
1. Definitions:
•
•
Interference virale: désigne le
phénomène selon lequel des
cellules infectées par un virus
résistent à une surinfection par un
autre virus vis à vis duquel elles
sont normalement sensibles.
Cette interference a pour médiateur
une substance soluble produite par
les cellules infectées: l’interféron
(LINDENMANN, 1957)
1. Propriétés
2. Classification
3. Indications
140
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
IV.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
Traitement
Etape
Fixation
Penetration
Decapsidation
1.
2.
Préventif
Curatif
Transcription


Replication
ADN

Rappel historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux

Interférons
assemblage et
maturation

Résistance aux
antiviraux
Traduction
ARNm
Replication ARN
Integration ADN
RESISTANCE AUX ANTIVIRAUX
• Les
virus
peuvent
acquérir des résistances
aux
antiviraux
par
mutation
au
niveau
d’une ou de plusieurs
cibles de ces antiviraux:
• Thymidine
kinase
virale
• ADN Polymérase
• Transcriptase
reverse
• Etc.
Liberation
141
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
IV.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
Traitement
1.
2.
Préventif
Curatif



Rappel historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux

Interférons

Résistance
aux antiviraux
RESISTANCE AUX ANTIVIRAUX
• Ces phénomènes de résistance peuvent
être mis en évidence par des méthodes
phénotypiques ou des méthodes
génotypiques:
 Phénotypiques (1) :
 Mesure in vitro de l’activité
inhibitrice d’un antiviral . Des
cultures de cellules permissives
sont infectées par un inoculum viral
de concentration connue en
présence
de
concentrations
croissantes d’un antiviral. On
calcule la concentration inhibitrice
50% (CI 50) ou 90% (CI90)
142
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
IV.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
Traitement
1.
2.
Préventif
Curatif



Rappel historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux

Interférons

Résistance
aux antiviraux
RESISTANCE AUX ANTIVIRAUX
• Ces phénomènes de résistance peuvent
être mis en évidence par des méthodes
phénotypiques ou des méthodes
génotypiques:
 Phénotypiques (2) :
 Mesure in vivo (PCR) de la
décroissance de la charge virale.
L’efficacité
virologique
d’un
traitement est évaluée in vivo par la
décroissance de la charge virale
ous traitement par rapport à la
charge virale initiale. L’augmenttion
des charges virales sous traitement
bien conduit doit faire suspecter
l’émergence de virus résistants.
143
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
IV.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
Traitement
1.
2.
Préventif
Curatif



Rappel historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux

Interférons

Résistance
aux antiviraux
RESISTANCE AUX ANTIVIRAUX
• Ces phénomènes de résistance peuvent
être mis en évidence par des méthodes
phénotypiques ou des méthodes
génotypiques:
 Génotypiques :
 Détermination de la séquence
nucléotidique
(technique
de
séquençage) d’une région du
génome viral impliquée dans les
mécanismes de résistance:.
 Reverse transcriptase (VIH)
 Protéase virale (VIH)
144
Chapitre 4 – Infection virale, Diagnostic et traitement
I.
II.
III.
IV.
Généralités
Infection virale
Diagnostic
Traitement
1.
2.
Préventif
Curatif



Rappel historique
Stratégies
antivirales
Antiviraux

Interférons

Résistance
aux antiviraux
RESISTANCE AUX ANTIVIRAUX
• Pour limiter voire empêcher ces
résistance par mutation, la solution
thérapeutique consiste à associer les
antiviraux:
 1987-1991: monothérapie (AZT)
 1991-1996: bithérapie (videx, hivid,
zerit, epivir; invirase)
 Depuis 1996: trithérapie
 1996: crixivan-norvir-viramune
 1997: combivir-fortovase (IP)
 1998: viracept-sustiva-ziagen
 1999:agenerase (IP)
 2000: trizivir (AZT + 3-TC +
Abacavir)
145
FIN DU COURS
DE VIROLOGIE GENERALE
LICENCE ET MASTER
146