Fiche Synopsis

C10-23_Synopsis V0.2 du 15062010 1/3 Page1/3
SYNOPSIS
N° DE DOSSIER : V0.2
VERSION EN DATE DU : 15/06/2010 Investigateur coordonnateur : Pr Brigitte Autran Responsable scientifique :
OBJECTIFS DE L’ESSAI
Objectif principal : comparer avant la prochaine saison grippale l’intensité et la diversité de la mémoire
immunitaire de type humorale dirigée contre le virus H1N1v dans la population après infection grippale confirmée
bénigne ou grave ou après vaccination anti-H1N1v.
Objectifs secondaires : Déterminer l’intensité et la diversité de la mémoire immunitaire de type cellulaire CD4 et
CD8 spécifique de H1N1v et leur réactivité croisée avec le virus A HIN1v et/ou le virus prévu pour la saison 2010
– 2011, déterminer l’impact de divers facteurs (âge, vaccination saisonnière, sexe…) sur l’intensité de la mémoire
immunitaire cellulaire et humorale spécifique de H1N1v et identifier les facteurs génétiques associés au SDRA
dans la grippe pandémique H1N1v chez des sujets sans facteur de risque connu autre que l'obésité modérée.
RESUME (ne pas dépasser la page 1) :
La question de la mémoire résiduelle acquise au cours de la saison grippale 2009-2010 soit par exposition à
l’infection, soit par vaccination, reste une question primordiale. Les composantes cellulaires et humorales de la
réponse anti-grippale ainsi que la relation entre ces deux compartiments de la réponse immunitaire après
infection ou vaccination, en particulier en présence d’adjuvant chez les sujets à priori sans facteurs de risque,
restent une question majeure à étudier afin de proposer de nouvelles stratégies vaccinales.
Les sujets sont distingués en 3 groupes : volontaires sains ayant reçu le vaccin anti-H1N1v avec adjuvant de
l’étude Flu-Hop (groupe A), grippes bénignes H1N1v virologiquement confirmées par RT-PCR et sans
complications (groupe B) et grippes graves H1N1v, avec SDRA, confirmées par RT-PCR, et avec un diagnostic
final de SDRA « pur » causé par l’infection H1N1v sans autre facteur de risque de grippe grave (groupe C).
L’étude se compose d’un volet commun «immunologique » pour les 3 groupes, et d’un volet génétique pour le
groupe C uniquement.
Analyses : sérologie (laboratoire du Pr Sylvie Van der Werf): La recherche d’anticorps ciblant l’hemagglutinine
sera réalisée par test d’inhibition d’hemagglutination. La présence d’anticorps protecteurs sera également
analysée par un test fonctionnel de microneutralisation vis-à-vis d’une dose de virus de 100TCID50. La recherche
d’anticorps spécifiques d’autres protéines du virus H1N1v pourra être envisagée.
Analyses : Immunité cellulaire (U Inserm U945, Dr B Combadière) : Les réponses mémoires fonctionnelles des
cellules T CD4 ou CD8 spécifiques de protéines virales (hemagglutinines de diverses souches et la
nucléoprotéine) seront évaluées après restimulation ex-vivo des cellules du sang périphérique par des peptides
20mers chevauchants provenant de ces diverses protéines.
Analyses : Génétique (Laboratoire du Dr L. Abel) : 2 approches complémentaires utilisées : gène-candidat pour
explorer certaines voies de réponses, et exploration complète du génome par analyse de liaison génétique
génome entier utilisant la méthode d’ homozygosity mapping qui est très puissante pour identifier les mutations
récessives rares, et séquençage complet des régions codantes de l’ensemble du génome (exome).
Hypothèses principale : équivalence entre les réponses entre les 3 groupes à 1 dilution
Hypothèse secondaire : supériorité de la GMT d'un groupe par rapport à l'autre - supériorité définie par au moins
2 dilutions d'écart
Mots clés (5) : réponse immunitaire, grippe H1N1v, vaccination, anticorps, SDRA
Institut thématique
Santé publique
Pôle Recherche Cl
inique

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METHODOLOGIE
Essai portant sur un produit de santé (PS) (médicament, dispositif médical, …)
Phase I II III IV Contrôlé Groupes parallèles Double insu
Randomisé Croisé Simple insu
Ouvert
Essai hors produit de santé (HPS) (physiologie, physiopathologie, …)
Etude épidémiologique Etude cas témoin
Etude de cohorte (longitudinale)
Etude transversale
CALENDRIER PREVISIONNEL DE L’ESSAI
Période d’inclusion : Septembre-octobre
Durée de la participation du sujet : 1 visite unique
Durée totale du protocole : juillet à octobre 2010
Durée totale de la recherche : juillet 2010 à mars 2011, soit 9 mois
PARTICIPANTS
Nombre de participants par catégorie
(Compléter les catégories autant que de besoin)
1. Volontaires sains : 100 : 50 du groupe A + 50
apparentés
2. Patients : 100 : 50 (groupe B) + 50 (groupe C)
Participation de personnes vulnérables
Mineurs : Seulement pour les apparentés
Majeur protégés :
Femmes enceintes : Seulement pour les
apparentés
Modes de recrutement par catégorie
Via le réseau des GROG et des CIC et 5 centres d'infectiologie ayant accueilli les consultations
dédiées lors de la saison grippale 2009-2010.
Justification du nombre de sujets
Le critère de jugement principal est la moyenne géométrique du titre d'anticorps inhibant
l'hémagglutination. Un effectif de 50 sujets par groupe permet d'avoir 80% de puissance pour
l'hypothèse principale d'équivalence entre les réponses à 3 groupes, avec une limite d'équivalence
d'une dilution, et un risque alpha à 0.02 pour permettre les comparaisons entre groupe 2 à 2. Il n'y a
pas de calcul d'effectif spécifique pour l’étude génétique car le projet est basé sur une étude
fonctionnelle et génétique patient par patient
CRITERES D’INCLUSION

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Dans tous les groupes :
- Affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
- Adultes de 18 ans et plus, et de moins de 65 ans, vaccinés ou grippés pendant la période de saison
grippale 2009-2010
- Ayant donné leur consentement (Annexe Note d’information et consentement)
La prise d’antiviraux par un patient lors de l’épisode grippal 2009-2010 n’influence pas l’inclusion.
- Groupe A : sujets vaccinés inclus dans l’Essai FLU-HOP ayant reçu une dose de vaccin anti-H1N1v
avec adjuvant (GSK pandemrix).
- Groupe B : Grippes bénignes avérées : Grippe virologiquement confirmée par RT-PCR pour le virus
H1N1v, patient pris en charge en ambulatoire, et sans complications
- Groupe C : Grippes graves avec SDRA confirmées par RT-PCR pour le virus H1N1v et avec un
diagnostic final de SDRA "pur" causé par l'infection H1N1v (selon les critères de la SRLF, c’est à dire
détresse respiratoire avec PaO2/FiO2<=200, PEEP>=5cmH2O pendant plus de 24 heures) On
définira comme "pur" les patients n'ayant pas de maladies chroniques ou terrain prédisposant à une
forme grave de grippe (notamment terrain cardio-respiratoire, diabète), à l'exception d'une obésité
modérée (IMC entre 30 et 35).
Pour le volet génétique, âge inférieur à 50 ans.
Lorsque cela sera possible, les apparentés des patients qui participent au volet génétique seront
aussi inclus dans ce volet.
Apparentés :
- Affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
- Sujets de 12 ans et plus, et de moins de 65 ans,
- Ayant donné leur consentement (Annexe Note d’information et consentement)
CRITERES DE NON INCLUSION
- Age inférieur à 18 ans et supérieur à 65 ans
- Grossesse en cours au moment de l’épisode grippal ou de la vaccination, ou en cours lors de
l’inclusion.
- Immunodépression connue
- Prise de traitement immuno-modulateur, au moment ou depuis l’épisode grippal, ou en cours
- Grippe confirmée (uniquement pour les sujets du groupe A)
- Patient hospitalisé pour épisode grippal (uniquement pour les sujets du groupe B)
- Episode aigu, notamment fébrile ou infectieux dans les 15 jours précédant l’inclusion dans l’étude
- Participation à une autre étude (autre que RespiFlu)
- Patient sous tutelle ou curatelle
- Apparentés : patient sous tutelle ou curatelle
Pour la population des apparentés, il n’est pas exclu que les femmes enceintes participent
CRITERES DE JUGEMENT
Critère principal : Analyse sérologique
Rationnel du choix du critère principal : Critère habituellement utilisé pour quantifier la mémoire
de la réponse post vaccination/infection
Critères secondaires : immunité cellulaire
PRODUIT ETUDIE
Forme pharmaceutique :
Posologie :
Voie d’administration :
Durée du traitement :