Les Marqueurs Cardiaques

Les Marqueurs Cardiaques
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La Biologie
Biologie au
au secours
secours de
de la
la Clinique
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1
D.Léglise : (Biochimie & Biologie Moléculaire Pr. J.L Carré)
D
éfinition Marqueurs
Définition
Marqueurs
Substance spécifique (cellules et /ou organes)
Préexistence
Absence
Perméabilisation cellulaire
Augmentation
Présence
2
Définition : « bons »
Marqueurs Cardiaques
Pas satisfaisant mais à défaut :
chercher 1 ou des substance(s) :
communes à tout le système musculaire ?
3
D.Léglise : (Biochimie & Biologie Moléculaire Pr. J.L Carré)
Définition : « bons »
Marqueurs Cardiaques
Chercher
Existent - ils des substances spécifiques
du muscle cardiaque ?
4
D.Léglise : (Biochimie & Biologie Moléculaire Pr. J.L Carré)
Définition : « bons »
Marqueurs Cardiaques
Si oui :
Ces substances sont elles
¾ - normalement absentes
ou
¾ - indétectables
par les techniques classiques du sang ?
5
D.Léglise : (Biochimie & Biologie Moléculaire Pr. J.L Carré)
Exemple Historique
« Mauvais » Marqueurs Cardiaques
TISSUS
ASAT (SGOT)
Cœur
8000
7000
5000
4500
1400
700
500
50
Foie
Muscle squelettique
Rein
Pancréas
Rate
Poumon
Globule rouge
ALAT (SGPT°
350
2200
250
1000
100
60
35
0
6
D.Léglise : (Biochimie & Biologie Moléculaire Pr. J.L Carré)
Historique : Progrès des
marqueurs anciens
(mesure activité enzymatique)
1. LDH totales (non spécifiques)
2. Ö iso LDH (poumon et cœur)
3. Ö Alpha HBDH (Cœur)
7
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Historique : Progrès des
marqueurs anciens
1. CK totales (pas spécifique)
2. CK-MB (plus spécifique)
3. CK-MB (dosage pondéral)
8
D.Léglise : (Biochimie & Biologie Moléculaire Pr. J.L Carré)
Définition : Marqueurs
Cardiaques
Marqueurs actuels (IM)
¾ - Myoglobine
¾ - CK-MB massique
¾ - Troponines Ic ou T
9
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Définition : Marqueurs
Cardiaques !
Marqueurs actuels
(non IM)
¾ - BNP (pro BNP)
¾ - CRP us
10
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cardiomyocyte
Synthèse du BNP
Pr -pro_ BNP
(134 aminoacids)
Pro BNP ( 108 AA )
Précurseur
peptide
( 26 AA )
sang
ProHormones
Hormones
NT-pro BNP
( 76 AA ) (non actif)
BNP 32 AA
(forme biologiquement active)
11
Laboratoire Central, Hôpitaux Sud, Marseille
D.Lé
D.Léglise : (Biochimie & Biologie Molé
Moléculaire Pr. J.L Carré
Carré)
Définition : Marqueurs
Cardiaques
Etat des lieux
- AMI (Albumine modifiée par l’ischémie)
- Protéine A amyloïde
- Protéine S100 A1
- Myosines (chaînes légères et lourdes)
- H-FABP
(heart fatty acid binding protein)
12
D.Lé
D.Léglise : (Biochimie & Biologie Molé
Moléculaire Pr. J.L Carré
Carré)
Propriétés Marqueurs
Spécificité
La spécificité : utilisée pour caractériser l’effet
des résultats « vrais (-) » obtenus quand un
test est appliqué à des patients dont on sait
qu’ils ne sont pas porteurs de la maladie.
Vrai (-)
Vrai (-) + faux (+)
X 100 =
13
D.Léglise : (Biochimie & Biologie Moléculaire Pr. J.L Carré)
Propriétés Marqueurs
Sensibilité
La sensibilité : utilisée pour caractériser
l’effet des résultats « vrais positifs »
obtenus quand un test est appliqué à des
patients dont on sait qu’ils sont porteurs
de la maladie.
Vrai Positif
X 100 =
Vrai Positif + Faux Négatif
14
D.Léglise : (Biochimie & Biologie Moléculaire Pr. J.L Carré)
Cinétique : différents marqueurs
TO
Sensibilité
Spécificité
T4
T8
Myoglobine
0,92
0,65
0,92
0,76
0,68
0,74
Troponine Ic
Sensibilité
Spécificité
0,50
0,92
0,78
0,85
0,92
0,80
CK-MB "massique"
Sensibilité
Spécificité
0,51
0,89
0,72
0,69
0,97
0,65
15
D.Léglise : (Biochimie & Biologie Moléculaire Pr. J.L Carré)
le 7-mars-03
h- FABP
Intérêt d’un nouveau
marqueur de la nécrose
myocardique précoce dans la
prise en charge d’un SCA
16
D.Lé
D.Léglise : (Biochimie & Biologie Molé
Moléculaire Pr. J.L Carré
Carré)
La h-FABP
• - H-FABP (Isoforme Cardiaque)
• - Protéine (14,5 kD)- 132 AA
• - Relie 2 AG (Krebs)
• - Très abondante : myocyte cardiaque
(70 fois / muscle squelettique)
1.Glatz
1.Glatz JFC, Van der Vusse GJ. Cellular fatty acidacid-binding protein : current concepts and future directions. Mol Cell Biochem 1990;89 237237-251
2.Veerkamp
2.Veerkamp JH,
JH, Peeters RA, Maatman RG.
RG. Structural and functional features of different types of cytoplasmic fatty acidacid-binding proteins. Biochim
Biophys Acta 1991; 1081: 11-24
17 of
3.Yoshimoto
3.Yoshimoto K, Tanaka T, Somiya K, Tsuji R, Okamoto F, Kawamura K, et al. Human heart type cytoplasmic fatty acidacid-binding protein as an indicator
acute myocardial infarction. Heart Vessels 1995; 10: 304304-305
La h-FABP
• - [plasma] basale quasi nulle
• - Nécrose= libération < 20 mn
(cinétique rapide)
•- Elimination urinaire !
1.Glatz
1.Glatz JFC, Van der Vusse GJ. Cellular fatty acidacid-binding protein : current concepts and future directions. Mol Cell Biochem 1990;89 237237-251
2.Veerkamp
2.Veerkamp JH,
JH, Peeters RA, Maatman RG.
RG. Structural and functional features of different types of cytoplasmic fatty acidacid-binding proteins. Biochim
Biophys Acta 1991; 1081: 11-24
18 of
3.Yoshimoto
3.Yoshimoto K, Tanaka T, Somiya K, Tsuji R, Okamoto F, Kawamura K, et al. Human heart type cytoplasmic fatty acidacid-binding protein as an indicator
acute myocardial infarction. Heart Vessels 1995; 10: 304304-305
La h-FABP: cinétique
Concentration post IDM
&
-
Pic: 5H
Retour: 24 H
Temps (H)
Début de la nécrose
19
D’après Chan (2004)
Etude : Ischii Performance Myo vs h FABP
à l’admission aux urgences
„
„
„
IDM
Non IDM
Nombre
99
66
Age
63.0
63.9
165 patients admis
aux urgences pour
suspicion SCA
M/F
74/25
49/17
Sensibilité
Spécificité
99 IDM
(coronarographie)
avec 70 % ST +
66 non IDM pas
Myo ni variation ST
et coronaro N)
h FABP <6 h
81.8
86.4
h FABP < 3 h
72.3
86.4
3< T < 6 h
90.4
Myoglobine < 6 h
72.6
H FABP < 3 h
57.8
3h<T<6h
81.1
75.5
20
Ishii and all Clinical Chemistry 43:8 1372-1378 (1997 )
Etude : Glatz
„
„
„
„
h FABP et IM :
Etude multicentrique
EUROCARDI
4 hôpitaux
327 patients
Douleur thoracique entre 2-24 H
177 IDM selon les critères OMS (ST +) 150 non IDM
T< 3 h
3 h<T< 6 h
N =IDM
90
47
h-FABP
Sensibilité
48 %
83 %
Myoglobine
Sensibilité
37 %
74 %
CKMB (m)
Sensibilité
31 %
61 %
*(P< 0,01)
21
Glatz JFC, et al. the EUROCARDI Multicenter Trial. Circulation 1997; 96(Suppl. I):215.
Etude : Chan
Comparatif Troponine Ic & h
FABP dans le diagnostic de
l’infarctus ST + et ST -
Aire sous la courbe (couplage spécificité/sensibilité)
T admission
T1H
T8H
h- FABP
0,871
0,995
0,99
CPK
0,711
0,856
-
Troponine Ic
0,677
0,875
0,995
22
Chan & all -Z Kardiol 93:1-10 (2004)
Le CardioDetect®
Test identification h FABP
23
Le prélèvement
„
Capillaire
Masser le doigt
„
„
„
Piquer le doigt
avec la lancette
Déposer 3 gouttes
minimum
Veineux +++
Tube hépariné exclusivement (bouchon BD bleu
ou vert)
24
Déposer 4 gouttes (compte goutte :modèle PCT)
Le test d’identification h FABP
Bande de
migration
Renseignements patient
( nom, délai douleur, ECG …)
- Dépôt du prélèvement
capillaire ou veineux
25
Le test d’identification h FABP
Contrôle
h-FABP négatif
Fluid flow
Contrôle
h-FABP +
max. 15 min
26
Résultats en fonction du délai
douleur
<3H
Total
Sensibilité
89 %
87 %
Spécificité
90 %
94 %
Sensibilité
50 %
78 %
Spécificité
90 %
67 %
Troponine Ic Sensibilité
39 %
41 %
100 %
100 %
h-FABP
ECG (ST+)
Spécificité
27
Les Troponines
28
Troponine
Troponine II vs
vs CKMB
CKMB
- La [Troponine] (Cœur)
(jusqu ’a 13 fois celle de la CKMB)
Ä - Sensibilité > si lésions (faible ampleur)
- La CKMB peut être È si atteinte des muscles
squelettiques : Pas la troponine.
29
Troponine I vs
CKMB
Sensibilité comparées
(patients dosés 7 à 36 h après douleur)
Troponine
88 % à 100%
CKMB
61% à 81%
30
Protocole
Protocole marqueurs
marqueurs
cardiaques
cardiaques
Recommandations
Recommandations &
&
Contradictions
Contradictions &
& Evolutions
Evolutions
((Sociétés
Sociétés savantes
)
savantes)
National
NationalAcademy
AcademyofofClinical
ClinicalBiochemistry
Biochemistry- -Copyright
Copyright1999
1999
Clinical
Chemistry
1999;
Vol
45,
Nr
7,
1104
1121.
Clinical Chemistry 1999; Vol 45, Nr 7, 1104-1121.
31
Cinétique Marqueurs
cardiaques
Multiple du seuil de
l’IDM
50
Myoglobin
CK-MB
TnI - TnT
LD1
Tn pic après IDM
5
2
Limite de détection de l’IDM
1
Limite haute de l’intervalle de référence
0
1
7
2
3
4
5
6
Jours après le début de l’IDM
10
32
Wu, A. H., ClinChem 1999; 45, 11041104-1121
Recommandations NACB
2 seuils de décision
(marqueurs sensibles et spécifiques)
¾- Un seuil bas (atteintes myocardiques)
¾ - Un seuil plus élevé IM (WHO)
33
Valeurs seuils TROPONINE
IDM
Dommages
Myocardiques
1,5
ng/ml
RxL, Morrow 2000
0,6 ng/ml
0,1 ng/ml
0,0 ng/ml
Intervalle de
Référence
défini par
chaque centre
selon la
population
testée
Intervalle
de
Référence
Limite valeur
de référence
Seuil à établir
selon le
compromis
sensibilité /
spécificité
recherché
97,5 % d ’une population exempte de pathol.cardiaque
La 2ème génération de TnIc permet de considérer
toute valeur > à 0,1 ng/ml comme prédictive de 34
risque
Recommandations
Recommandations NACB
NACB
1 marqueur précoce
(< 6 h, ou 4 h ?) Myoglobine
- (h FABP) arrive !
¾
-
¾
- 1 marqueur de confirmation
(6-9 h) TnI et TnT
(sensibilité et spécificité = +++)
35
Recommandations NACB
Les patients avec des douleurs
thoraciques et des résultats compris
entre la limite supérieure de l’intervalle
de référence et le seuil de décision de
l’infarctus du myocarde doivent être
étiquetés comme ayant des :
¾ “dommages myocardiques”.
Ces patients doivent être hospitalisés et traités
pour réduire le risque lié à ces lésions.
36
Recommandations NACB
¾ - Définition IDM par la WHO : devra inclure
- Les marqueurs biochimiques
- Ne pas se limiter aux variations des enzymes.
¾ - Il faut insister sur le fait que l’exclusion de l’ IDM
ne peut être faite sur la base d’un unique
prélèvement.
37
Recommandations NACB
- Actuellement il n’existe pas de
données recommandant l’usage
systématique des marqueurs
(Troponine) pour le dépistage chez
les patients asymptomatiques
38
Recommandations NACB
Estimation de la re-perfusion après
thrombolyse :
au moins 2 prélèvements et les marqueurs
comparées :
™ T = 0 (T° traitement).
™ T = 1 (+ 90 mn).
¾ Comparer les résultats des marqueurs TO et T1
39
Recommandations NACB
Troponine
Troponine ::
¾
ée pour
étection des
¾ -- doit
doit être
être utilis
utilisée
pour la
la ddétection
des
IDM
éri-opératoires en
IDM ppéri-opératoires
en chirurgie
chirurgie non
non
cardiaque.
cardiaque.
¾
écision de
’IDM
¾ -- Les
Les même
même seuils
seuils de
de ddécision
de ll’IDM
devront
és ?? !!
devront être
être utilis
utilisés
40
Recommandations NACB
¾ - Les marqueurs cardiaques ne
doivent pas être utilisés pour évaluer la
taille de la nécrose car les marqueurs
actuels sont inexacts en cas de reperfusion spontanée, médicamenteuse
ou chirurgicale. ( phénomène de lavage).
41
Recommandations
(ESC – ACC)
Cut off :
¾ - Valeur du 99 percentile (population saine)
¾ - Imprécision technique < 10 %
¾ - X Pand = 0,14 ng/ml
¾ - Seuil efficace pour l’identification des
patients lesquels le devenir cardiaque risque
d’être défavorable
42
Valeurs seuils TROPONINE
Limite valeur
de référence
IDM
0,14 ng/ml
99,0 % d ’une population exempte de pathol.cardiaque
La nouvelle définition de valeurs seuil de TnIc permet de
considérer toute valeur > à 0,14 ng/ml comme prédictive de
43
risque futur à évaluer dans le contexte clinique etc.
Recommandations NACB
Utilisation courbes ROC pour établir
les valeurs décisionnelles de l’IDM
(patients soigneusement sélectionnés et
diagnostiqués)
44
Recommandations NACB
Le laboratoire réalisera les tests des
marqueurs cardiaques en urgence
Î - Objectif de délai de rendu de
résultats 1 < h.
Délai défini à compter du prélèvement
jusqu’au rendu du résultat
45
Recommandations NACB
- Précision (CV) < à 10 % au seuil de décision
de l’IDM (Temps d’analyse < 30 mn)
(les techniques doivent être documentées par
rapport aux substances interférentes potentielles.)
- Plasma ou sang total pour les analyses
d’urgence des marqueurs cardiaques.
46
Recommandations NACB
Si délais > 1 h
¾ - Biologie Délocalisé
¾= POCT (GB; USA)
47
Recommandations
ESC/ACC
Il faut mieux définir le terme lésion
cardiaque
¾ - n cellules lésées ? (taille IM)
¾ - Circonstances apparition IM (spontanée,
post coronarographie etc.)
¾ - Datation nécrose par rapport au moment
de la consultation.
(Evolution – Guérison – Cicatrisation de la
nécrose).
48
Recommandations
ESC/ACC
Définition WHO (World Health Organization)
L’atteinte myocardique est caractérisée par :
¾-
È enzymes
¾ - Symptomes cliniques (ex. douleurs
thoraciques)
¾ - Modification typique ECG incluant des
ondes Q.
49
Recommandations
ESC/ACC
• - Les prélèvements doivent être
réalisés
¾ - à l’admission, (+ 6 et 9 h)
¾ - délai (+ 12 et 24 h)
50
Recommandations
Recommandations
ESC/ACC
ESC/ACC
Les marqueurs biochimiques :
 Plus spécifiques
 Moins coûteux
que les techniques d’imagerie.

Les lésions > 20% du myocarde
doivent
être
détectées
par
échocardiographie.
51
Intérêt de la troponine en
chirurgie cardiaque
Applications aux
cardiopathies congénitales
Ph Mauriat, R Djamouri, B Marie
Hôpital Laennec
52
Quantification précoce de
l’ischémie myocardique
„
Appréciation échographique
– Contractilité ventriculaire (globale et
segmentaire)
– Volumes diastolique et systolique
„
Utilisation de marqueurs biochimiques
du cardiomyocyte
53
Marqueur Biochimique en
pédiatrie : Troponine Ic
„
Valeurs normales pédiatriques
– Hirsch The Journal of Pediatrics 1997
„
TcI n’est pas élevée chez les enfants
porteurs de cardiopathies congénitales
– seulement si sévère défaillance cardiaque
=> mauvais pronostic
54
Interprétation :
Augmentation de la Troponine
„
Proportionnelle à l'ischémie
myocardique
„
Défaut de protection myocardique
„
Reflet de la reperfusion coronaire
„
Section des fibres musculaires
55
Etude Laennec
„
„
- Définir Valeurs normales de Troponine
Ic post-opératoire selon la cardiopathie et
le geste chirurgicale
- Apport de la Troponine Ic (stratégie
thérapeutique)
56
Etude Laennec
Série de patients adultes et enfants
„-
Chirurgie des cardiopathies
congénitales et acquises
„-
Transplantations cardiaques
57
Interventions chirurgicales
„
„
„
„
„
„
„
„
Vaisseaux à distance du cœur : coartaction
aortique, anastomose artère sous-clavière-AP
Vaisseaux proches du cœur : aorte, AP
Valves cardiaques
Oreillettes, veines pulmonaires ou caves
Ventricules
Septum ventriculaire
Coronaires
Transplantation cardiaque
58
Techniques chirurgicales
„
La plus simple : pas de CEC
„
Avec CEC seule
„
„
En CEC : arrêt cardiaque volontaire
après clampage aortique et injection
d'une solution cardioplégique dans
les coronaires
Plus un arrêt de la CEC en hypothermie
profonde
59
Valeurs moyennes de la TcI : 302
patients
35
30
25
20
15
10
5
0
Induction
Fin du
geste
H3
H9
H15
H21
H27
H33
H39
H45
60
Résultats selon l’index de
gravité
30
*
25
20
*
*
15
*
*
10
5
0
Induction
Fin du
geste
H3
H9
„
H15
I : 219 pts.
H21
H27
II : 41 pts.
H33
H39
H45
61
III : 42 pts (26 décés)
Résultats selon la
technique opératoire
30
25
20
*
15
*
10
*
5
*
*
0
Induction
Fin du
geste
H3
H9
H15
CEC + Cl Aorte (263)
H21
H27
H33
H39
CEC sans Cl Ao (26)
H45
62
Pas de CEC (13)
Apport de la TcI en
chirurgie cardiaque
„
„
„
Spécificité du marqueur
Dosage simple et rapide 24/24h
Apport clinique considérable
– Valeur prédictive
– Corrélée à la gravité post-opératoire
– Influence la thérapeutique
„
Evaluation des techniques de protection
myocardique
63
Int
érêts cliniques
Intérêts
cliniques de
de la
la Troponine
Troponine
Chirurgie Cardiaque :
¾ Contrôle post-opératoire
¾ Evaluation état des cellules
myocardiques
Greffe du coeur :
¾ Sélection des donneurs
¾ Prédictions problèmes post greffe
¾ Evaluation risque de rejet
¾ Détection risque ischémie post
opératoire
64
D.Léglise
le 7-mars-03
Int
érêts cliniques
Intérêts
cliniques de
de la
la Troponine
Troponine
Thrombolyse :
¾ Evaluation non invasive
™ Succès
™ Echec
Chimiothérapie :
¾ Evaluation des effets sur le myocarde
¾ Gestion de la chimiothérapie en
fonction de l’état cardiaque
65
D.Léglise
le 7-mars-03
Int
érêts cliniques
Intérêts
cliniques de
de la
la Troponine
Troponine
D
étection atteintes
Détection
atteintes du
du myocarde
myocarde
• Embolie pulmonaire
• Greffe rénale
• Grands brulés
• Sepsis
66
D.Léglise
le 7-mars-03
Suspicion
Suspicion de
de syndrome
syndrome Coronarien
Coronarien
aigu
aigu
Clinique
Clinique
Myoglobine
Myoglobine
Troponine
Troponine
ECG
ECG
Admission
T=0
T=N
Myo = È
T=N
Myo = N
T=N
Myo = È
T=È
Myo = È
T= È
Myo = È
T=È
Myo = N
T=0+2à4h
Pas IDM
IDM authentifié
67
Définition : « bons »
Marqueurs Cardiaques
- Diagnostic ?
- Surveillance ?
- Contrôle
- Confrontation à la clinique obligatoire
- Attention : Délai douleur ?
- Eliminer une hypothèse ?
- Evaluer un risque ?
68
D.Léglise : (Biochimie & Biologie Moléculaire Pr. J.L Carré)