Produits de contraste pour l`imagerie moléculaire - CREATIS-Lyon

L’Innovation en Imagerie Médicale
du point de vue des agents de contraste
Claire Corot Directeur Recherche Guerbet
14 Avril 2011
40 ans d’évolution de l’Imagerie Médicale - 40 ans de l’Université Claude Bernard Lyon I
L’imagerie bénéficie aux différents stades
de la prise en charge des patients
Récidive
Page  2
L’innovation en imagerie médicale
Comment optimiser un compromis ?
Résolution
temporelle
Résolution
spatiale
Imagerie
Médicale :
Les fondamentaux
Contraste
Page  3
Sensibilité versus Résolution
Molecular Imaging :
increasing sensitivity
 nanoprobes
Page  4
L’imagerie moléculaire en IRM :
Comment augmenter la sensibilité ?
µM
Produit de
contraste
IRM
Champ magnétique Bo
Traitement d’images
Instrumentation :
antennes
Protocoles acquisition
Medecine
nucléaire
nM
Page  5
L’augmentation du champ magnétique
1.5 Tesla
Page  6
3 Tesla
7 Tesla
=> gain résolution spatiale
=> gain sensibilité détection
Produits de contraste en IRM
 Imagerie anatomique
 Imagerie fonctionnelle
 Imagerie moléculaire
1ère génération
2ème génération
3ème génération
d’agents de contraste
d’agents de contraste
d’agents de contraste
Page  7
La conception d’agent de contraste pour l’imagerie
moléculaire par IRM : sensibilité et accessibilité
Sens : µM
Pharmacophore
linker
• Peptide
Contrastophore
• Anticorps
• Monomère
• Protéines
• Multimère
• Petits ligands
• Nanosystème
Liaison à la
cible
biologique
Sens : nM
Page  8
Gd
Nanosystèmes pour augmenter la sensibilité
A haut champ magnétique: différents types de contraste
USPIO
Gd emulsion
CEST
19F
O
H
N
3+
Tm
N
N
N
O
+ +
+
+ +
O
O
O
Fluor
O
Gd
Agent T2*
Agent T1
Agent
de shift
Pour chaque type de contraste :
. Le seuil de détection est entre 0.1 to 0.5 nM
. Développement de séquences spécifiques
Page  9
Agent
fluoré
Nanosystèmes pour l’IRM à haut champ
Subheadline /Sous-rubrique
LipoCEST
Ciblage angiogénèse
J Flament et al, ISMRM 2010
Emulsions fluorés 19F
Injection intracérébrale de PFOB chez
la souris à 2 doses
Giraudeau C et al, ISMRM 2010
Page  10
Optimisation contrastophore
T2*USPIO Ultrasmall iron oxide composition

++
+ +
+
Physico-chimie / Efficaccité
- Relaxivités @ 1.5T
-
r1 = 14 mM-1.s-1; r2 = 90 mM-1.s-1
- Coeur métallique 7- 8 nm
- Iron oxide: maghémite (g-Fe2O3)
- Diamètre hydrodynamique (PCS)
= 25 (± 5) nm
- Polydispersité faible
- Stockage: stabilité @ 20°C
Ganglions
métaS +
- Stabilité en milieu biologique (plasma)
preinjection
Page  11
TEM
Sain
24h postinjection
USPIO : Nouvelles séquences pour augmenter la
sensibilité de détection,
….
-
SWI
Agar
Cells+USPIO
SWI
Magnitude
- In vitro
Gain
sensibilité
X 5-10
In vivo
Souris Alzheimer
USPIO
SWI
Page  12
Post without SWI
Post with SWI
PRE
Application : Détection précoce de la maladie d’Alzheimer
 Ciblage plaque
amyloïde
In vivo
Histologie
Ciblage
POST
Pre
 aggravation de la maladie
PREPOST
3DGME-TE10ms
3DGE
POST
Ex vivo
Nucleus, Ab plaques, microglia
Simard et al. Neuron 2006
Page  13
Post-injection
PRE 3DGE
neuro-inflammation
USPIO
P0904
PRE 3DGE
Microglia / Ab plaque co-localization
PRE
 Perte neuronale
MRI
 Phagocytose par les cellules microgliales
 Utilisé pour suivre la progression de la maladie
 Produit de contraste très sensible
POST 3DGE
POST 3DGME-TE10ms
CBF
Prise en Charge de la Maladie d’Alzheimer
Un objectif ambitieux et atteignable ?
Présent
Traitement
symptomatique
Page  14
2015
Traitement
ralentissant
la progression
de la maladie
2020
Traitements
plus efficaces
Comorbidité
Population
à risque
2025
Prévention
Prise en Charge de la Maladie d’Alzheimer
Un objectif ambitieux et atteignable ?
Présent
Traitement
ralentissant
la progression
de la maladie
Traitements
plus efficaces
Comorbidité
Population
à risque
fMRI
Neuroinfllammation
PRE 3DGE
Prévention
Test Screening
Traceurs
Multi cibles
PRE 3DGME-TE10ms
PRE 3DGME-TE 24ms
POST 3DGME-TE10ms
POST 3DGME-TE 24ms
POST
MRI atrophie
FDG, perfusion
Charge amyloïde
PET
2025
2020
PRE
Traitement
symptomatique
2015
Page  15
POST 3DGE
Médecine Personnalisée
Traité le patient
et non la pathologie !
LEEM – INCA symposium sept 09
Page  16
Imagerie moléculaire du récepteur EGFR muté
Ciblage néo-angiogenesis en Imagerie expérimentale
PET Tracer
MRI Tracer
Shazeeb & al, Cancer Research, 2011
Yel & al, PNAS, 2011
Page  17
Partenariat Public Privé
Comment accélérer l’innovation médicale
Académiques
Industriels
Concrétiser
l’innovation
Incitativité
Page  18
Iseult : Un consortium franco-allemand
IRM à haut champ pour les pathologies neurologiques
WP1
WP2
WP3
Ultra-hight field MRI
system operating
at 11.7T
Translational Research
to clinical Magnets
(7T) :
New Contrast media
for neurological
diseases
 3 magnet components :
 Superconducting joints
 Switches
 HTS current leads
CEA, Siemens
Page  19




Gradient
Coils
Parallel excitation
Real-time scanner control
Siemens, Freiburg, Bruker
 Alzheimer
 AVC
 Tumeurs au cerveau
Guerbet, CEA
Le projet Iseult - Agents de Contraste
Complémentarité des partenaires
Champ Magnétique
Siemens
Méthode d’acquisition du signal
Traitement
d’images
CEA
Instrumentations
Agents de
contraste
Page  20
Un travail de recherche en réseau
pour accélérer l’innovation
Iseult : Neuro
IRM haut champ
Gallimed
Mets 68 Ga
Projets
européens
Oseo
Maladie d’Alzheimer
Nanosystèmes
PCRD
Imakinib
PET Tyrosine kinase
Partenariats
Guerbet
Détection plaque athérome
Inflam
Cardiovasculaire
Creatis
ANR
Medicen
Pôle de
compétitivité
Efficacité traitement
antiangiogénique
Détection précoce
cancer du colon
Page  21
Portefeuille R&D Guerbet
Deux programmes de phase I en préparation
P 03246 : Détection du cancer de l’ovaire en médecine nucléaire
 Radiotraceur pour la détection du cancer de l’ovaire en médecine nucléaire
P 904 : Nanoparticules pour l’imagerie de l’inflammation par IRM
 Applications potentielles : athérome, Alzheimer…
PRE injection
22
Page  22
Post injection
Processus Recherche et Développement
d’un agent de contraste
Dévelop
pement
Recherche
Besoin Medical
Identification de la cible
Etudes Pre-cliniques
Preuve de concept (hit)
Synthèse
Sélection lead
Evaluation
prototypes
Phase 2
Phase 3
(patients)
(patients)
+
Phase I (volontaires)
Faisabilité
Tolerance
Page  23
Valeur
Diagnostique
Dose
Optimisation :
structureactivité
Autorisation
Valeur
Clinique
Industrialisation
Lancement
Pluridisciplinarité, Communication,
Objectifs communs , standardisation, …..
LEEM – INCA symposium sept 09
Présentation GSK
Page  24
ADNI : Un partenariat Public Privé
Recherche clinique dans la Maladie d’Alzheimer
Standardisation des protocoles d’imagerie
Cohorte de patients
Financement par National Institute of Aging
Page  25
Recherche Guerbet – Une équipe pluridisciplinaire
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Page  26