L’Innovation en Imagerie Médicale du point de vue des agents de contraste Claire Corot Directeur Recherche Guerbet 14 Avril 2011 40 ans d’évolution de l’Imagerie Médicale - 40 ans de l’Université Claude Bernard Lyon I L’imagerie bénéficie aux différents stades de la prise en charge des patients Récidive Page 2 L’innovation en imagerie médicale Comment optimiser un compromis ? Résolution temporelle Résolution spatiale Imagerie Médicale : Les fondamentaux Contraste Page 3 Sensibilité versus Résolution Molecular Imaging : increasing sensitivity nanoprobes Page 4 L’imagerie moléculaire en IRM : Comment augmenter la sensibilité ? µM Produit de contraste IRM Champ magnétique Bo Traitement d’images Instrumentation : antennes Protocoles acquisition Medecine nucléaire nM Page 5 L’augmentation du champ magnétique 1.5 Tesla Page 6 3 Tesla 7 Tesla => gain résolution spatiale => gain sensibilité détection Produits de contraste en IRM Imagerie anatomique Imagerie fonctionnelle Imagerie moléculaire 1ère génération 2ème génération 3ème génération d’agents de contraste d’agents de contraste d’agents de contraste Page 7 La conception d’agent de contraste pour l’imagerie moléculaire par IRM : sensibilité et accessibilité Sens : µM Pharmacophore linker • Peptide Contrastophore • Anticorps • Monomère • Protéines • Multimère • Petits ligands • Nanosystème Liaison à la cible biologique Sens : nM Page 8 Gd Nanosystèmes pour augmenter la sensibilité A haut champ magnétique: différents types de contraste USPIO Gd emulsion CEST 19F O H N 3+ Tm N N N O + + + + + O O O Fluor O Gd Agent T2* Agent T1 Agent de shift Pour chaque type de contraste : . Le seuil de détection est entre 0.1 to 0.5 nM . Développement de séquences spécifiques Page 9 Agent fluoré Nanosystèmes pour l’IRM à haut champ Subheadline /Sous-rubrique LipoCEST Ciblage angiogénèse J Flament et al, ISMRM 2010 Emulsions fluorés 19F Injection intracérébrale de PFOB chez la souris à 2 doses Giraudeau C et al, ISMRM 2010 Page 10 Optimisation contrastophore T2*USPIO Ultrasmall iron oxide composition ++ + + + Physico-chimie / Efficaccité - Relaxivités @ 1.5T - r1 = 14 mM-1.s-1; r2 = 90 mM-1.s-1 - Coeur métallique 7- 8 nm - Iron oxide: maghémite (g-Fe2O3) - Diamètre hydrodynamique (PCS) = 25 (± 5) nm - Polydispersité faible - Stockage: stabilité @ 20°C Ganglions métaS + - Stabilité en milieu biologique (plasma) preinjection Page 11 TEM Sain 24h postinjection USPIO : Nouvelles séquences pour augmenter la sensibilité de détection, …. - SWI Agar Cells+USPIO SWI Magnitude - In vitro Gain sensibilité X 5-10 In vivo Souris Alzheimer USPIO SWI Page 12 Post without SWI Post with SWI PRE Application : Détection précoce de la maladie d’Alzheimer Ciblage plaque amyloïde In vivo Histologie Ciblage POST Pre aggravation de la maladie PREPOST 3DGME-TE10ms 3DGE POST Ex vivo Nucleus, Ab plaques, microglia Simard et al. Neuron 2006 Page 13 Post-injection PRE 3DGE neuro-inflammation USPIO P0904 PRE 3DGE Microglia / Ab plaque co-localization PRE Perte neuronale MRI Phagocytose par les cellules microgliales Utilisé pour suivre la progression de la maladie Produit de contraste très sensible POST 3DGE POST 3DGME-TE10ms CBF Prise en Charge de la Maladie d’Alzheimer Un objectif ambitieux et atteignable ? Présent Traitement symptomatique Page 14 2015 Traitement ralentissant la progression de la maladie 2020 Traitements plus efficaces Comorbidité Population à risque 2025 Prévention Prise en Charge de la Maladie d’Alzheimer Un objectif ambitieux et atteignable ? Présent Traitement ralentissant la progression de la maladie Traitements plus efficaces Comorbidité Population à risque fMRI Neuroinfllammation PRE 3DGE Prévention Test Screening Traceurs Multi cibles PRE 3DGME-TE10ms PRE 3DGME-TE 24ms POST 3DGME-TE10ms POST 3DGME-TE 24ms POST MRI atrophie FDG, perfusion Charge amyloïde PET 2025 2020 PRE Traitement symptomatique 2015 Page 15 POST 3DGE Médecine Personnalisée Traité le patient et non la pathologie ! LEEM – INCA symposium sept 09 Page 16 Imagerie moléculaire du récepteur EGFR muté Ciblage néo-angiogenesis en Imagerie expérimentale PET Tracer MRI Tracer Shazeeb & al, Cancer Research, 2011 Yel & al, PNAS, 2011 Page 17 Partenariat Public Privé Comment accélérer l’innovation médicale Académiques Industriels Concrétiser l’innovation Incitativité Page 18 Iseult : Un consortium franco-allemand IRM à haut champ pour les pathologies neurologiques WP1 WP2 WP3 Ultra-hight field MRI system operating at 11.7T Translational Research to clinical Magnets (7T) : New Contrast media for neurological diseases 3 magnet components : Superconducting joints Switches HTS current leads CEA, Siemens Page 19 Gradient Coils Parallel excitation Real-time scanner control Siemens, Freiburg, Bruker Alzheimer AVC Tumeurs au cerveau Guerbet, CEA Le projet Iseult - Agents de Contraste Complémentarité des partenaires Champ Magnétique Siemens Méthode d’acquisition du signal Traitement d’images CEA Instrumentations Agents de contraste Page 20 Un travail de recherche en réseau pour accélérer l’innovation Iseult : Neuro IRM haut champ Gallimed Mets 68 Ga Projets européens Oseo Maladie d’Alzheimer Nanosystèmes PCRD Imakinib PET Tyrosine kinase Partenariats Guerbet Détection plaque athérome Inflam Cardiovasculaire Creatis ANR Medicen Pôle de compétitivité Efficacité traitement antiangiogénique Détection précoce cancer du colon Page 21 Portefeuille R&D Guerbet Deux programmes de phase I en préparation P 03246 : Détection du cancer de l’ovaire en médecine nucléaire Radiotraceur pour la détection du cancer de l’ovaire en médecine nucléaire P 904 : Nanoparticules pour l’imagerie de l’inflammation par IRM Applications potentielles : athérome, Alzheimer… PRE injection 22 Page 22 Post injection Processus Recherche et Développement d’un agent de contraste Dévelop pement Recherche Besoin Medical Identification de la cible Etudes Pre-cliniques Preuve de concept (hit) Synthèse Sélection lead Evaluation prototypes Phase 2 Phase 3 (patients) (patients) + Phase I (volontaires) Faisabilité Tolerance Page 23 Valeur Diagnostique Dose Optimisation : structureactivité Autorisation Valeur Clinique Industrialisation Lancement Pluridisciplinarité, Communication, Objectifs communs , standardisation, ….. LEEM – INCA symposium sept 09 Présentation GSK Page 24 ADNI : Un partenariat Public Privé Recherche clinique dans la Maladie d’Alzheimer Standardisation des protocoles d’imagerie Cohorte de patients Financement par National Institute of Aging Page 25 Recherche Guerbet – Une équipe pluridisciplinaire Placeholder, enter your own text here Page 26