Mycotoxines et Cancers
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Mycotoxines et Cancers Isabelle P. OSWALD Institut National de la Recherche Agronomique Unité de Toxicologie Alimentaire - Toulouse, FRANCE Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 ALI M E N TAT I O N AGRICULTURE Parasitoses, Mycoses et Cancer ENVIRONNEMENT Paris, 18 Novembre 2015 Aflatoxine B1 Qu’est ce qu’une mycotoxine? O O O OMe O O • Toxine produite par un champignon • Plus de 1000 mycotoxines décrites, une trentaine avec des effets préoccupants • Structure chimique très diversifiée • Structure chimique et propriétés toxiques conservées au cours du stockage et de la transformation/cuisson des aliments H 3C HOOC OH O O OH O OH HO CH 3 Déoxynivalénol - DON H3C CH3 H O HOOC O O O OH OH HO CH3 CH3 O O HOOC CH3 OH NH2 Zéaralénone O Fumonisine B1 HOOC Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Mycotoxines et Champignon • La même toxine peut être élaborée par diverses espèces fongiques • De même une souche fongique peut produire plusieurs mycotoxines • La présence du champignon ne prouve pas la présence de mycotoxines • Une toxine peut persister alors que le champignon a disparu Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Mycotoxines, vieilles comme le monde Naissance de Jésus Christ Moyen Age 850 – 1129 500 – 400 Av JC 1950 – aujourd’hui Empoisonnement avec des toxines de Fusarium Guerre du Péloponnèse Déclin de la civilisation Etrusque Empoisonnement avec des toxines de Claviceps Ergotisme ou Feu de Saint Antoine → plus de 50000 morts en France Autres empoisonnements aux mycotoxines Néphropathie endemique des Balkan – Ochratoxine A ? Hépatites aigues – Aflatoxines Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Importance et diversité des mycotoxines Champignons Mycotoxines Matières premières Aspergillus Aflatoxines Ochratoxine A Patuline Maïs, arachides, coton, semences, riz, haricots, lait, tissus animaux, ensilage Fusarium Gibberella Trichothécènes, zéaralénone Fumonisines, fusarine C Blé, maïs, orge, riz, seigle, avoine, noix Penicillium Patuline, citrinine, Ochratoxine A, acide cyclopiazonique Fruits, jus de fruits, blé, riz Fromage, noix, tissus animaux, ensilage, fromage Byssochlamys Patuline Fruits et jus de fruits, ensilage Claviceps Alcaloïdes de l’ergot Seigle, blé Alternaria Alternariol Acide ténuazonique Fruits, légumes Pommes et tomates Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Les mycotoxines : un problème mondial Europe du Nord AF 0%; ZEA 3%; DON 57%; FB 0%; OTA 50% Amérique du Nord AF 20%; ZEA 34%; DON 79%; FB 65%; OTA 35% Europe Centrale AF 6%; ZEA 20%; DON 54%; FB 29%; OTA 41% Europe du Sud AF 16%; ZEA 17%; DON 74%; FB 81%; OTA 30% Amérique Centrale AF 20%; ZEA 0%; DON 80%; FB 100%; OTA 0% South America AF 47%; ZEA 51%; DON 9%; FB 87%; OTA 9% Asie du Nord AF 11%; ZEA 59%; DON 68%; FB 40%; OTA 16% Asie du Sud-Est AF 55%; ZEA 44%; DON 30%; FB 64%; OTA 33% Moyen-Orient AF 16%; ZEA 14%; DON 37%; FB 39%; OTA 67% Afrique AF 85%; ZEA 44%; DON 52%; FB 80%; OTA 86% Asie du Sud AF 79%; ZEA 40%; DON 18%; FB 66%; OTA 63% Océanie AF 7%; ZEA 17%; DON 19%; FB 6%; OTA 11% 70 % des denrées sont contaminées Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Les mycotoxines: un problème d’actualité dans tous les pays • Les enquête mondiales indiquent que 70% de la production mondiale est contaminée par les mycotoxines (Schatzmayr et Streit, 2013) • Dans les pays développés, les niveaux de mycotoxines peuvent dépasser les valeurs toxicologiques de référence (deuxième étude alimentation totale, Sirot et al., 2013) • En 2014, les niveaux élevés de mycotoxines ont conduit les autorités françaises à demander pour le maïs une dérogation temporaire à la limite maximale (EFSA J, 2014) • Le climat influence les niveaux de mycotoxines. Quels sont les conséquences du réchauffement climatique Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 La contamination mycotoxique contamination fongique (mycotoxinogenèse) VEGETAL Santé animale HOMME Santé publique ANIMAL (élevage) PRODUIT (origine animale) Mais également une exposition aérienne Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Toxicité et cancérogénicité des mycotoxines Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Multiples effets toxiques des mycotoxines : effets reproduits expérimentalement chez les animaux EFFETS MYCOTOXINES Hépatoxique Aflatoxines Néphrotoxique Ochratoxine, Citrinine Neurotoxique Ergot de seigle Cardiotoxique Acide pénicillique Diabétogène Acide terrique Immunotoxique Aflatoxine, Ochratoxine, Trichothécènes Trémorigène Trichothécènes Œstrogénique Zéaralénone Tératogène Aflatoxine, Ochratoxine Cancérogène Aflatoxine, Fumonisine, Ochratoxine Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Les mycotoxines règlementées en France et en Europe • Aflatoxines : règlementation (homme & animal) • Ochratoxine A : règlementation (homme), recommandation (animal) • Fumonisines : règlementation (homme), recommandation (animal) • Zearalenone : règlementation (homme), recommandation (animal) • Deoxynivalenol : règlementation (homme), recommandation (animal) • Toxines T2 et HT2 : recommandation (homme & animal) • Patuline : règlementation (homme) • Alcaloïdes de l’ergot : législation sur les sclérotes (homme & animal) Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Les mycotoxines règlementées en France et en Europe • Aflatoxines : règlementation (homme & animal) • Ochratoxine A : règlementation (homme), recommandation (animal) • Fumonisines : règlementation (homme), recommandation (animal) • Zearalenone : règlementation (homme), recommandation (animal) • Deoxynivalenol : règlementation (homme), recommandation (animal) • Toxines T2 et HT2 : recommandation (homme & animal) • Patuline : règlementation (homme) • Alcaloïdes de l’ergot : législation sur les sclérotes (homme & animal) Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Carcinogénicité des principales mycotoxines groupe 1 carcinogène pour l’homme aflatoxine B1 groupe 2B carcinogène possible (évidences chez l’animal) aflatoxine M1 fumonisine B1 griséofulvine ochratoxine A stérigmatocystine groupe 3 non classées carcinogènes (évidences insuffisantes) citrinine patuline acide pénicillique Fus. graminearum Fus. sporotrichioides Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 L’aflatoxine B1, l’un des plus puissants cancérogènes naturels La mycotoxine de loin la plus étudiée: plus de 9900 articles scientifiques Exposition à de fortes doses (toxicité aigüe) : Hépatotoxicité léthale: épidemie au Kenya (125 morts en 2004) O O O Exposition chronique à faible doses : Retard de croissance Effets immunosuppresseurs (atteinte du système immunitaire) tératogènes (affecte les fonctions de reproduction) O O OMe mais l’organe cible demeure le foie Hépatomégalie chez les enfants Carcinogène (Classe 1, Centre International de Recherche sur le Cancer) Développement du cancer primitif du foie Effet synergique de l’AFB1 avec le virus de l’hépatite B dans les zones endémiques (X30) Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Voies d'activation métabolique de l'Aflatoxine B1 Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 IMPORTANCE DE LA BIO-ACTIVATION Le danger mycotoxique n’est pas due seulement aux mycotoxines mais peut aussi être due aussi à leur(s) métabolite(s) Ces métabolites peuvent être produits au niveau de champignon mais également chez l’hôte (bio-activation) Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Preuves de la carcinogénicité de l’aflatoxine B1 Preuves expérimentales : carcinomes hépato-cellulaires induits par l’administration orale chez le rat et la truite (la souris est moins sensible) formation in vivo d’adduits à l’ADN de l’époxyde d’AFB1 corrélation entre le nombre d’adduits à l’ADN et le nombre de tumeurs hépatiques (animaux de laboratoire) Preuves moléculaires : activation de l’oncogène ras par mutation sur le codon 12 inactivation du gène suppresseur de tumeur p53 (mutation sur le codon 249) Preuves épidémiologiques : association de la consommation d’aliments contaminés par l’AFB1 et la survenue de cancers primitifs du foie (régions endémiques : Afrique, Asie) effet synergique de l’AFB1 avec le virus de l’hépatite B dans les zones endémiques. Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Passage de l’aflatoxine M1: exemple des ruminants • Cinétique de passage de l’AFM1 dans le lait OO AFM1 dans le lait (mg/l, ppb) O O OO OO OCH OCH 33 aflatoxineB1 B1 aflatoxine 0,25 ppm AFB1 dans l’aliment 0,5 0 4 8 12 jours • Relation AFM1 ( lait) et AFB1 (aliments) ALIMENTATION (tourteaux) LAIT O OH O O O O aflatoxine M1 OCH3 AFM1 dans le lait (mg/l, ppb) OO 1,25 ppm AFB1 dans l’aliment 0,9 0,9 0,5 0 0,5 1 AFB1 dans l’aliment (mg/kg, ppm) Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 La fumonisine B1 : une mycotoxine dont les effets toxiques diffèrent selon l’espèce HOOC - Principale mycotoxine produite par Fusarium verticillioides. - Contamine principalement le maïs et sous produits - Très résistante aux traitements technologiques. • Metabolisme : HOOC O H3C O OH OH CH3 CH3 O O HOOC CH3 OH NH2 HOOC - Métabolisation et distribution limitées, élimination rapide. • Toxicité : - Manifestations pathologiques variées et spécifiques : Equidés : leucoencéphalomalacie Porcs : hépatotoxicité et/ou œdème pulmonaire Rongeurs : atteinte hépatique et rénale Homme : cancer de l’œsophage, défaut de fermeture du tube neural - Mécanisme d’action - altération du métabolisme des lipides - altération du cycle cellulaire Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Mécanisme d’action de la Fumonisine B1 Serine + palmitoyl CoA 3 cetosphinganine Ceramide Synthase dihydroceramide SPHINGANINE FB1 Sphingosine CERAMIDE Glycosphingolipides Sphingosine 1P sphingomyeline Sphingolipides complexes lipides Phosphatidyl ethanolamine Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Fumonisin, and Esophageal Cancers in humans - South Africa. Comparison of Bizana and Centane, two populations in Transkei region with low and high incidence of EC (Marasas 2006; Shephard et al. 2007) - China. Comparison of different counties. Huantai showing low incidence of both EC and HCC versus Huaian & Fusui showing highest incidences of these cancers. (Sun et al. 2007; Sun et al. 2011) - Iran. Mazandaran, with high EC incidence, and Isfahan, with low EC incidence (Shephard et al. 2002). Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Fumonisin, and Cancers in rodents • Chronic dietary exposure to FB1 is carcinogenic to rodents: hepatocarcinogenic and/or nephrocarcinogenic • Genotoxicity does not appear to contribute to FB1 carcinogenicity • FB1 is a tumor promoter, it induces necrosis as well as apoptosis that could determine the outcome of cancer initiation Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 L’ochratoxine, une toxine néphrotoxique - Mycotoxine produite par Penicillium et Aspergillus Contamine de nombreux produits végétaux tels que les céréales, les grains de café, le cacao et les fruits séchés. Peut également être présente dans le vin • Metabolisme : O COOH O O N H H Cl - Metabolisée en ochratoxine alpha dans l’intestin - Très longue durée de demi-vie chez les humains. • Toxicité : - - Connue pour sa néphrotoxicité. Chez l’homme, elle serait l’un des facteurs potentiels à l’origine de troubles rénaux chez l’homme connus sous le nom de Néphropathie Endémique des Balkans (NEB), mais des études récente suggèrent aussi l’implication de l’acide aristolochique S’avère également immunotoxique, tératogène et neurotoxique. Pouvoir cancérogène est établi chez l'animal, mais les preuves sont encore insuffisantes chez l'homme (groupe 2B). Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Sequence of proposed key events in renal tumor formation by OTA Key event 1 Key event 2 Key event 3 Key event 4 Key event 5 • Uptake into the proximal tubule epithelium • Inhibition of histone acetyl transferase • Disruption of mitosis • Cell proliferation • Genetic instability RENAL TUMOR Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Ochratoxin and renal tumor in animals • Potent renal carcinogen in several animal species, it induces renal adenomas or carcinomas and decreases kidney function and enzymatic concentrations • Other adverse effects have also been observed: cardiac and hepatic histological abnormalities, lesions of the gastrointestinal tract, and lymphoid tissues in the hamster. OTA is also immunotoxic • OTA is not a genotoxic carcinogen Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Ochratoxin and renal tumor in humans • No documented cases of adverse effects in humans. • Potential cause of Balkan endemic nephropathy (BEN), a chronic, wasting kidney disease associated with a high incidence of urinary tract tumors in Eastern Europeans living near tributaries of the Danube River. • Increasing evidence that the etiologic agent in BEN is more likely to be aristolochic acid than Ochratoxin A Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Le problème des co-contaminations Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Les co-contaminations, une réalité - Les champignons produisent mycotoxines simultanément plusieurs 48% - Les aliments peuvent être contaminés par plusieurs champignons - Les rations sont composées de plusieurs matières premières 19% 33% inf. LOD 1 mycotoxin >1 mycotoxin La co-contamination par plusieurs mycotoxines est la REGLE, pas l'exception Source: Biomin’s mycotoxin survey, 2011 2727 échantillons La plupart des études ont analysé les effets des mycotoxines présentes individuellement Il est important d’étudier les effets des co-contaminations et de les prendre en compte par la réglementation Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Plans expérimentaux pour analyser la toxicité des mélanges Une approche recommandée en deux étapes est D'abord une analyse dose-effet de chaque toxique afin de prédire des effets des mélanges “non- interactifs”. Ensuite, une comparaison des données expérimentales et des données prédites afin de conclure sur le type d’interaction : effet additif (pas d'interaction), synergique ou antagoniste. De nombreuses études portant sur l'interaction des mycotoxines sont difficiles à interpréter, en raison du manque d'expériences dose-réponse. Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Toxicité combinée des mycotoxines Approche graphique: Isobolograme Approche mathématique: Index de combinaison Diagramme montrant les différentes combinaisons de toxiques ayant une toxicité constante DON - 3-ADON 2.0 2 Combination Index (CI) DON (µM) 1.5 Index de combinaison 1 Type d’interaction Antagonistic Inférieur à 0.9 1.0 Additive Synergique 0.90 –Synergistic 1.10 Additive 0.5 Supérieur à 1.10 Antagonisme 0.0 0 0.0 0 2.5 3-ADON (µM) 5 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 Fraction affected Synergie observées sur lignées cellulaires (cytotoxicité) et sur explants intestinaux (inflammation) Synergie observée à faibles concentrations de toxines Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Toxicité combinée des mycotoxines avec d’autres contaminants Protocole experimental - Rats, traitement ip avec acide aristolochique, ochratoxine A, les deux - Mesure des adduits à l’ADN et des enzymes de detoxification Augmentation des adduits à l’ADN corrélé avec une dimunition des activités de cytochromes P450 (1A1/2 et 2C11) Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 CONCLUSION • Les mycotoxines sont des contaminants très répandus qui contaminent toutes les denrées. • Elles présentent des profils toxicologiques très variés • L’aflatoxine B1 est le plus puissant cancérigène naturel. L’aflatoxine M1, la fumonisine B1 et l’ochratoxine sont des cancerigènes possibles (classée 2B par le CIRC) • Le réchauffement climatique peut augmenter contamination mycotoxique (canicule 2003 et AFB1) • Les co-contaminations conduire à une synergie sont fréquentes et la peuvent Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 Merci pour votre attention Parasitoses, Mycoses et Cancer Paris, 18 Novembre 2015 ALI M E N TAT I O N AGRICULTURE Parasitoses, Mycoses et Cancer ENVIRONNEMENT Paris, 18 Novembre 2015
